02R14、（C=0)NRnR12、S02NRnR12、N(R13) (C=0) NRnR12、N(R13) (C=0)0R14、N(R13) (C=0)R14、NR13S(0)R14、NR13S02R14、0(C=0)NRnR12、0(C=0)0R14、 0(C=0)R14、（C=0)0R14、5?6元的杂芳基、和（CH2)苯基的基团取代， 4至10元的杂环基，其包含碳原子和1?2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0? 3个独立地选自以下的基团取代：卤素；氧代；-(CHI^V-S或6元的杂芳基，其被0?3个 独立地选自卤素、(^-(；烷氧基、CrC4烷基、环丙基、cf3、ocf3、和cf2ch3的基团取代；nr13s(o) R14;NR13S02R14;-(CHR13)>4至10元的杂环基，其被0?3个独立地选自卤素、氧基、 C「C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代；0H;轻基-C「C4-烷基；C「CJ^氧基；齒 代-(^-(]4烧氧基；二_C「C4-烧基氨基-C「C4-烧基；NRnR12;氰基；C「C4烧基；齒代_C「C4^ 基；(：3-(：6环烷基；C「C4-烷氧基-C「C4-烷基；C3-C6环烷基-C「C4-烷基羰基；C6-C1(I芳基羰 基；(：「(；-烷基羰基氧基-CrQ-烷基；C00R14;S02R14;(C=0)NRnR12;S0 2NRnR12;N(R13) (C=0) NRnR12；N(R13) (C=0) 0R14；N(R13) (C=0)R14；0 (C=0)NRnR12；0 (C=0)OR14；0 (C=0)R14； (C=0)OR14； 和C6-C1(l芳基，其被0?3个独立地选自卤素、C「(；烷氧基、C「C4烷基、环丙基、C「C4-烷氧 基羰基、（C=0)NRnR12、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代； C3_C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元 的杂芳基、0H、氧代、羟基-Q-C；-烷基、C6-C1(l芳基、C00H、氧代、C 烷氧基羰基、（C=0) NRnR12jPCrC4烷基的基团取代；和 (^-(^螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1?3个选自0、N或S的杂原子，且被 0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、0H、羟基-Q-C；-烷基、C6-C1(l芳基、 和q-c;烷基的基团取代； R11和R12在每次出现时独立地选自： H, CfC4烧基， 齒代-CfQ-烧基， 。2-。4稀基， C2-C4炔基， -(CR14!?14)^-苯基，其被0?3个独立地选自卤素、（^-(；烷氧基、C「C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、0CHF2、二烷基氨基、和氰基的基团取代， -(CHRW-Q-环烷基，其被0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、 0H、羟基烷基、和CfC；烷基的基团取代， -(CffiOnM至10元的杂环基，其被0?3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂 芳基、0H、氧代、羟基烷基、和烷基的基团取代， -(CHlO^-S至10元的杂芳基，其被0?3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的 杂芳基、OH、羟基-C「C4-烷基、和Q-C；烷基的基团取代， 二-CfQ-烧基氨基-CfQ-烧基， 二-CfQ-烧氧基-CfQ-烧基， 轻基-CfCf烧基， 氰基-Q-Q-烧基， Ci-C4-烧氧基烧基， CfQ-烧氧基撰基烧基， CfQ-烧氧基撰基， Q-C；-烷基羰基， 苯基撰基； CfC4-烧氧基撰基氨基-CfQ-烧基撰基， 二-Ci_C4-烧基氨基-Q-Q-烧基撰基， 氨基-CfC4-烷基羰基， 4至10元的杂环基-羰基，和 替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0?3 个独立地选自卤素、CF3、CHF2、0CF3、0CHF2、0CH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-Q-C；-烷 基、Q-C；烷基和C 氧基的基团所取代的碳原子，和0?2个额外的选自N、NR13、0和 S(0)p的杂原子； R13在每次出现时独立地选自H、CrQ烷基和-(CH2)苯基； R14在每次出现时独立地选自H 烷基；卤代-CrQ-烷基烷氧基羰基氨基； (C6-C1(l芳基羰基氨基）；(5至10元的杂芳基羰基氨基）；和-(CH2)丨苯基，其被0?3个独 立地选自卤素、（^-(：4烷氧基、CfC4烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、0CHF2、 二-q-c;-烷基氨基、和氰基的基团取代， R7选自H;齒素；轻基；氧代；Ci_C4烧基；轻基烧基；烧氧基烧基； 齒代烧基，其含有1?5个齒素；C「C4-烧氧基；和齒代-烧氧基； R1CI选自Cft；烷基；卤素；C^仏烷氧基；和卤代-C烷基，其含有1?5个卤素，其 中卤素为F或C1 ; n1在每次出现时选自0、1、2、3、4或5;和P在每次出现时选自〇、1和2。
11.权利要求1中定义的化合物，其中： W是0或S; R°是R1或Rla; Y是S或-CR8=CR9-; R1独立地选自： 卤素， CfC4烧基， 。2_〇3稀基，c2-c3炔基， c3-c4环烷基， 氧基， Ci-C；烷基硫基， 卤代-Ci-Cf烷基，其含有1?5个齒素，其中齒素为F或C1， 齒代-(^-(^环烧基， 齒代烧氧基，和 卤代-Ci-Q烷基硫基； Rla独立地选自： H, 卤素， CfC4烧基， 。2_〇3稀基，c2-c3炔基， c3-c4环烷基， 氧基， Ci-C；烷基硫基， 卤代-Ci-Cf烷基，其含有1?5个齒素，其中齒素为F或C1， 齒代-(^-(^环烧基， 齒代烧氧基，和 卤代-Ci-Q烷基硫基； R8和R9独立地选自： H, 卤素， CfC4烧基， 氧基， 卤代-c「c2烷基，和 齒代_(^-〇2烧氧基； 条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H; R2选自： H, 氟， 氯，和CH3； X1选自CH、N或CR1(I; X2、X3和X4独立地选自CR3或N; R3选自H;Ci-C3烷基；C2-C3烯基；C2-C3炔基；CrC3烷氧基；C「C3烷基硫基；卤素；0H;CN;OCF3;和卤代-Ci-Q-烷基，其含有1?5个卤素； R4和R5独立地选自H和Ci-C3烷基，或R4和R5可以与它们所连接的碳一起形成环丙基 环；
是包含至少一个0、N或S原子的5元杂芳基环； R6选自H;卤素；0CF3;0CHF2;0H;CN;N02;NRnR12;C00H;C 烷氧基羰基；（C=0)NRnR12; 和烷基，其被0?7个独立地选自卤素、CF3、0CF3、OH、羟基-Q-C；-烷基、（^-(：4烷氧 基、Ci_C4烧氧基_CfC4烧氧基、二_CfC4-烧基氛基苯基-烧基、（二-烧氧 基-q-q-烷基烷基、二-Q-Q-烷基氨基、c3-c6-环烷基、和Ci-C；烷基硫基的基 团取代，或 R6是B-D-，其中D是连接体，其选自： 单键， -〇-， -s-,
Ci-C；亚烷基，其被0?4个独立地选自卤素或0H的基团取代， Q-C；亚烷基氧基， Q-C；亚烷基硫基， C2_C63E稀基，和B选自： C6-C1(l芳基，其被0?3个独立地选自卤素、C「C 4烷氧基、卤代-C「(；烷氧基、C「(；烷 基、卤代-Q-Q烷基、C 3-C6环烷基、氰基、硝基、NR nR12、OH、Q-Q-烷基羰基氧基-Q-C；-烷 基、羟基-CrQ-烷基、C00R 14、S02R14、（C=0)NRnR12、S0 2NRnR12、N(R13) (C=0)NRnR12、N(R13) (C=0)0R 14、N(R13) (C=0)R14、NR13S(0)R14、NR13S0 2R14、0(C=0)NRnR12、0(C=0)0R 14、0(C=0)R14、 (C=0) OR14、和5?6元的杂芳基的基团取代， 5至10元的杂芳基，其被0?3个独立地选自卤素、Q-C；烷氧基、卤代-C「C4烷氧 基、Q-C；烷基、卤代-C「C4烷基、C 3-C6环烷基、氰基、硝基、NR nR12、OH、Q-C；-烷基羰基氧 基-CrC4-烷基、羟基-C rC4-烷基、C00R14、S02R14、（C=0)NR nR12、S02NRnR12、N(R 13) (C=0) NRnR12、N(R13) (C=0)0R14、N(R13) (C=0)R14、NR13S(0)R14、NR13S0 2R14、0(C=0)NRnR12、0(C=0)0R 14、 0(C=0)R14、（C=0)0R14、5?6元的杂芳基、和（CH 2)苯基的基团取代， 4至10元的杂环基，其包含碳原子和1?2个额外的选自N、0、和S的杂原子，且被0? 3个独立地选自以下的基团取代：卤素；氧代；-(CHI^V-S或6元的杂芳基，其被0?3个 独立地选自卤素、(^-(；烷氧基、CrC 4烷基、环丙基、cf3、ocf3、和cf2ch3的基团取代；nr13s(o) R14;NR 13S02R14;-(CHR 13)>4至10元的杂环基，其被0?3个独立地选自卤素、氧基、 C「C4烷基、环丙基、CF 3、0CF3、和CF2CH3的基团取代；0H ;轻基-C「C4-烷基；C「CJ^氧基；齒 代-(^-(]4烧氧基；二_C「C 4-烧基氨基-C「C4-烧基；NRnR12;氰基；C「C 4烧基；齒代_C「C4^ 基；(：3-(：6环烷基；C「C 4-烷氧基-C「C4-烷基；C3-C6环烷基-C「C 4-烷基羰基；C6-C1(I芳基羰 基；(：「(；-烷基羰基氧基-CrQ-烷基；C00R 14;S02R14;(C=0) NRnR12;S0 2NRnR12;N(R13) (C=0) NRnR12；N(R13) (C=0)OR14；N(R13) (C=0)R14；0 (C=0)NRnR12；0 (C=0)OR14；0 (C=0)R14； (C=0)OR14； 和C6-C1(l芳基，其被0?3个独立地选自卤素、C「(；烷氧基、C「C4烷基、环丙基、C「C4-烷氧 基羰基、（C=0)NRnR12、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代； C3_C6环烷基，其可含有不饱和度，且被0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元 的杂芳基、0H、氧代、羟基-Q-C；-烷基、C6-C1(l芳基、C00H、氧代、C 烷氧基羰基、（C=0) NRnR12jPCrC4烷基的基团取代；和 (^-(^螺环烷基，其可含有不饱和度和任选含有1?3个选自0、N或S的杂原子，且被 0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、0H、羟基-Q-C；-烷基、C6-C1(l芳基、 和q-c;烷基的基团取代； R11和R12在每次出现时独立地选自： H, CfC4烧基， 齒代-CfQ-烧基， 。2-。4稀基， -(CR14!?14)^-苯基，其被0?3个独立地选自卤素、（^-(；烷氧基、C「C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、0CHF2、二烷基氨基、和氰基的基团取代， -(CHRW-Q-环烷基，其被0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、 0H、羟基烷基、和CfC；烷基的基团取代， -(CffiOnM至10元的杂环基，其被0?3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂 芳基、0H、氧代、羟基烷基、和烷基的基团取代， -(CHlO^-S至10元的杂芳基，其被0?3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的 杂芳基、0H、羟基-C「C4-烷基、和烷基的基团取代， 二-CfQ-烧基氨基-CfQ-烧基， 二-CfQ-烧氧基-CfQ-烧基， 轻基-CfCf烧基， 氰基-Q-Q-烧基， Ci-C4-烧氧基烧基， CfQ-烧氧基撰基烧基， CfQ-烧氧基撰基， Q-C；-烷基羰基， 苯基撰基； CfC4-烧氧基撰基氨基-CfQ-烧基撰基， 二-Ci_C4-烧基氨基-Q-Q-烧基撰基， 氨基-CfC4-烷基羰基， 4至10元的杂环基-羰基，和 替代选择地，R11和R12,当连接至同一氮时，结合以形成4至8元的杂环，其含有被0?3 个独立地选自卤素、CF3、CHF2、0CF3、0CHF2、0CH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-Q-C；-烷 基、Q-C；烷基和C 氧基的基团所取代的碳原子，和0?2个额外的选自N、NR13、0和 S(0)p的杂原子； R13在每次出现时独立地选自H、CrQ烷基和-(CH2)苯基； R14在每次出现时独立地选自H 烷基；卤代-CrQ-烷基烷氧基羰基氨基； (C6-C1(l芳基羰基氨基）；和-(CH^n1苯基，其被0?3个独立地选自卤素、c氧基、CrC4 烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-Ci-C；-烷基氨基、和氰基的基团取 代， R7选自H;齒素；轻基；氧代；Ci_C4烧基；轻基烧基；烧氧基烧基； 齒代烧基，其含有1?5个齒素；和C「C4-烧氧基； R1CI选自烷基；卤素；和卤代-Ci-Q-烷基，其含有1?5个卤素，其中卤素为F或C1 ； n1在每次出现时选自0、1、2、3或4;和 P在每次出现时选自〇、1和2。
12. 权利要求1中定义的化合物，其中所述化合物选自实施例之一的化合物。
13. 药物组合物，其包括药学上可接受的载体和单独的或与另一种治疗剂组合的如权 利要求1中定义的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂合物。
14. 治疗血栓栓塞性病症或一级或二级预防血栓栓塞性病症的方法，其包括给需要其 的患者施用治疗有效量的如权利要求1中定义的化合物、或其立体异构体、互变异构体、药 学上可接受的盐、或溶剂合物的步骤，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞 性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、脑血管血栓栓塞性病症、和心脏腔室或外周循环中的 血栓栓塞性病症。
15. 抑制或预防血小板聚集的方法，其包括给需要其的受试者施用治疗有效量的如权 利要求1定义的PAR4拮抗剂的步骤。
【专利摘要】本发明提供其中W、Y、R0、R2、R4、R5、R6、R7、X1、X2、X3和X4如说明书所定义的式I的噻唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药物前体酯或溶剂合物形式，其中所有这些变量均如文所定义。这些化合物是血小板聚集抑制剂，因此可用作治疗或预防血栓栓塞性病症的药物。
【IPC分类】C07D513-04, C07D519-00, C07D487-04, A61K31-4355, A61K31-433, A61P7-02, A61K31-5025
【公开号】CN104583218
【申请号】CN201380032304
【发明人】班维勒 J., 雷米拉 R., H. 吕迪格 E., H. 德昂 D., 加农 M., 迪贝 L., 盖 J., S. 普里斯特利 E., L. 波西 S., D. 麦克斯韦尔 B., 黄楚滨, R. 劳伦斯 M., M. 米勒 M.
【申请人】百时美施贵宝公司, 蒙特利尔大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年4月24日
【公告号】CA2871650A1, EP2841437A1, US20150094297, WO2013163279A1