作为蛋白酶活化受体4(par4)抑制剂用于治疗血小板聚集的咪唑并噻二唑和咪唑并吡嗪...的制作方法_4

文档序号:8268647阅读:来源:国知局
fC4烧基; X1 选自CH或CR1(I; 浐、父3和父4独立地选自〇?3; R3选自H ;C烷基;C烷氧基;C烷基硫基;卤素;0H ;卤代-C i-C3-烷基,其含 有1?5个卤素;和-(og^-苯基,其被0?3个独立地选自卤素、Ci-C;烷氧基、C 基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、0CHF2、二-Ci-C;-烷基氨基、和氰基的基团取 代; R4和R5独立地选自H和CrQ烷基;
是包含至少一个0、N或S原子的5元杂芳基环; R6选自H;齒素;OH;NRnR12;C「C4烷氧基羰基;(C=0)NRnR12jPC「C5烧基,其被0?7 个独立地选自齒素、CF3、OCF3、OH、轻基-CfCf烧基、(^-(]4烧氧基、CfC4烧氧基-CfC4烧氧 基>- _C「C4_烧基氣基苯基_C「C4_烧基> (_ _C「C4_烧氧基_C「C4_烧基)_C「C4_烧基、 二-Ci-C;-烷基氨基、c3-c6-环烷基、和Ci-C;烷基硫基的基团取代,或 R6是B-D-,其中D是连接体,其选自: 单键, -〇-,
Ci-C;亚烷基,其被0?4个独立地选自卤素或0H的基团取代, C2_C63E稀基,和B选自: C6-C1(l芳基,其被0?3个独立地选自卤素、C「C4烷氧基、卤代-C「(;烷氧基、C「(;烷 基、卤代-Q-Q烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NRnR12、OH、Q-Q-烷基羰基氧基-Q-C;-烷 基、羟基-CrQ-烷基、COOR14、S02R14、(C=0)NRnR12、S02NRnR12、N(R13) (C=0)NRnR12、N(R13) (C=0)0R14、N(R13) (C=0)R14、NR13S(0)R14、NR13S02R14、0(C=0)NRnR12、0(C=0)0R14、0(C=0)R14、 (C=0)OR14、和5?6元的杂芳基的基团取代, 5至10元的杂芳基,其被0?3个独立地选自卤素、Q-C;烷氧基、卤代-C「C4烷氧 基、Q-C;烷基、卤代-C「C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NRnR12、OH、Q-C;-烷基羰基氧 基-CrC4-烷基、羟基-CrC4-烷基、COOR14、S02R14、(C=0)NRnR12、S02NRnR12、N(R13) (C=0) NRnR12、N(R13) (C=0)0R14、N(R13) (C=0)R14、NR13S(0)R14、NR13S02R14、0(C=0)NRnR12、0(C=0)0R14、 0(C=0)R14、(C=0)0R14、5?6元的杂芳基、和(CH2)苯基的基团取代, 4至10元的杂环基,其包含碳原子和1?2个额外的选自N、0、和S的杂原子,且被0? 3个独立地选自以下的基团取代:卤素;氧代;-(CHI^V-S或6元的杂芳基,其被0?3个 独立地选自卤素、(^-(;烷氧基、CrC4烷基、环丙基、cf3、ocf3、和cf2ch3的基团取代;nr13s(o) R14;NR13S02R14;-(CHR13)>4至10元的杂环基,其被0?3个独立地选自卤素、氧基、 C「C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;0H;轻基-C「C4-烷基;C「CJ^氧基;齒 代-(^-(]4烧氧基;二_C「C4-烧基氨基-C「C4-烧基;NRnR12;氰基;C「C4烧基;齒代_C「C4^ 基;(:3-(:6环烷基;C「C4-烷氧基-C「C4-烷基;C3-C6环烷基-C「C4-烷基羰基;C6-C1(I芳基羰 基;(:「(;-烷基羰基氧基-CrQ-烷基;C00R14;S02R14;(C=0)NRnR12;S0 2NRnR12;N(R13) (C=0) NRnR12;N(R13) (C=0) 0R14;N(R13) (C=0)R14;0 (C=0)NRnR12;0 (C=0)OR14;0 (C=0)R14; (C=0)OR14; 和C6-C1(l芳基,其被0?3个独立地选自卤素、C「(;烷氧基、C「C4烷基、环丙基、C「C4-烷氧 基羰基、(C=0)NRnR12、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;和 C3_C6环烷基,其可含有不饱和度,且被0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元 的杂芳基、0H、氧代、羟基-Q-C;-烷基、C6-C1(l芳基、C00H、氧代、C 烷氧基羰基、(C=0) NRnR12#CrC4烷基的基团取代; R11和R12在每次出现时独立地选自: H, CfC4烧基, 齒代-CfQ-烧基, 。2-。4稀基, -(CR14!?14)^-苯基,其被0?3个独立地选自卤素、(^-(;烷氧基、C「C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-Q-C;-烷基氨基、和氰基的基团取代, -(CHRW-Q-环烷基,其被0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、 0H、羟基-Q-C;-烷基、和CfC;烷基的基团取代, -(CffiOnM至10元的杂环基,其被0?3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂 芳基、0H、氧代、羟基-Q-C;-烷基、和Q-C;烷基的基团取代, -(CHlO^-S至10元的杂芳基,其被0?3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的 杂芳基、0H、羟基-C「C4-烷基、和Q-C;烷基的基团取代, 二-CfQ-烧基氨基-CfQ-烧基, 二-CfQ-烧氧基-CfQ-烧基, 轻基-CfCf烧基, 氰基-Q-Q-烧基, Ci-C4-烧氧基烧基, Ci-C4-烧氧基撰基-烧基,和CfQ-烧氧基撰基; 替代选择地,R11和R12,当连接至同一氮时,结合以形成4至8元的杂环,其含有被0?3 个独立地选自卤素、CF3、CHF2、0CF3、0CHF2、0CH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-Q-C;-烷 基、Q-C;烷基和C 氧基的基团所取代的碳原子,和0?2个额外的选自N、NR13、0和 S(0)p的杂原子; R13在每次出现时独立地选自H、CrQ烷基和-(CH2)苯基; R14在每次出现时独立地选自H;CrQ烷基;和-(CHJ^苯基,其被0?3个独立地选自 卤素、(^-(;烷氧基、CfC4烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、0H、0CHF2、二-CrC4-烷 基氣基、和氛基的基团取代, R7选自H;卤素;Cft;烷基;羟基-Cft;-烷基;&-(;-烷氧基-Q-C;-烷基;和卤 代-Q-C;-烷基,其含有1?5个卤素; R1CI选自烷基;卤素;和卤代-Ci-Q-烷基,其含有1?5个卤素,其中卤素为F或C1; n1在每次出现时选自0、1、2或3;和P在每次出现时选自〇、1和2。
7.权利要求1中定义的化合物,其中: W是0 ; R°是R1或Rla; Y是S或-CR8=CR9-; R1独立地选自: 卤素, CfC4烧基, 氧基, (^-(;烷基硫基,和 卤代-Ci-Cf烷基,其含有1?5个齒素,其中齒素为F或C1 ; Rla独立地选自: H, 卤素, CfC4烧基, 氧基, (^-(;烷基硫基,和 卤代-Ci-Cf烷基,其含有1?5个齒素,其中齒素为F或C1 ; R8和R9独立地选自: H, Q-C;烷基,和 卤代-crc2烧基; 条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H; R2选自: H,和 卤素; X1 选自CH或CR1(I; 浐、父3和父4独立地选自〇?3; R3选自H;C 烷基;C烷氧基;C 烷基硫基;卤素;卤代-Ci-Q-烷基,其含有 1?5个卤素;和-(Cig^-苯基,其被0?3个独立地选自卤素、(^-(;烷氧基、C「C4烷基、 环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、0CHF2、二-C「C4-烷基氨基、和氰基的基团取代; R4和R5独立地选自H和CrQ烷基;
是包含至少一个0、N或S原子的5元杂芳基环; R6选自H;齒素;NRnR12;C「C4烷氧基羰基;(C=0)NRnR12jPC「C5烧基,其被0?7个 独立地选自齒素、CF3、0CF3、0H、轻基-CfCf烧基、(^-(]4烧氧基、CfC4烧氧基-CfC4烧氧 基>- _C「C4_烧基氣基苯基_C「C4_烧基> (_ _C「C4_烧氧基_C「C4_烧基)_C「C4_烧基、 二-Ci-C;-烷基氨基、c3-c6-环烷基、和Ci-C;烷基硫基的基团取代,或 R6是B-D-,其中D是连接体,其选自: 单键, -〇-,
Ci-C;亚烷基,其被0?4个独立地选自卤素或0H的基团取代, C2_C63E稀基,和B选自: C6-C1(l芳基,其被0?3个独立地选自卤素、C「C4烷氧基、卤代-c「(;烷氧基、C「(;烷 基、卤代-Q-Q烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NRnR12、OH、Q-Q-烷基羰基氧基-Q-C;-烷 基、羟基-CrQ-烷基、COOR14、S02R14、(C=0)NRnR12、S02NRnR12、N(R13) (C=0)NRnR12、N(R13) (C=0)0R14、N(R13) (C=0)R14、NR13S(0)R14、NR13S02R14、0(C=0)NRnR12、0(C=0)0R14、0(C=0)R14、 (C=0)OR14、和5?6元的杂芳基的基团取代, 5至10元的杂芳基,其被0?3个独立地选自卤素、烷氧基、卤代-C「C4烷氧 基、Q-C;烷基、卤代-C「C4烷基、C3-C6环烷基、氰基、硝基、NRnR12、OH、Q-C;-烷基羰基氧 基-CrC4-烷基、羟基-CrC4-烷基、COOR14、S02R14、(C=0)NRnR12、S02NRnR12、N(R13) (C=0) NRnR12、N(R13) (C=0)0R14、N(R13) (C=0)R14、NR13S(0)R14、NR13S02R14、0(C=0)NRnR12、0(C=0)0R14、 0(C=0)R14、(C=0)0R14、5?6元的杂芳基、和(CH2)苯基的基团取代, 4至10元的杂环基,其包含碳原子和1?2个额外的选自N、0、和S的杂原子,且被0? 3个独立地选自以下的基团取代:卤素;氧代;-(CHI^V-S或6元的杂芳基,其被0?3个 独立地选自卤素、(^-(;烷氧基、CrC4烷基、环丙基、cf3、ocf3、和cf2ch3的基团取代;nr13s(o) R14;NR13S02R14;-(CHR13)>4至10元的杂环基,其被0?3个独立地选自卤素、氧基、 C「C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;0H;轻基-C「C4-烷基;C「CJ^氧基;齒 代-(^-(]4烧氧基;二_C「C4-烧基氨基-C「C4-烧基;NRnR12;氰基;C「C4烧基;齒代_C「C4^ 基;(:3-(:6环烷基;C「C4-烷氧基-C「C4-烷基;C3-C6环烷基-C「C4-烷基羰基;C6-C1(I芳基羰 基;(:「(;-烷基羰基氧基-CrQ-烷基;C00R14;S02R14;(C=0)NRnR12;S0 2NRnR12;N(R13) (C=0) NRnR12;N(R13) (C=0) 0R14;N(R13) (C=0)R14;0 (C=0)NRnR12;0 (C=0)OR14;0 (C=0)R14; (C=0)OR14; 和C6-C1(l芳基,其被0?3个独立地选自卤素、C「(;烷氧基、C「C4烷基、环丙基、C「C4-烷氧 基羰基、(C=0)NRnR12、CF3、0CF3、和CF2CH3的基团取代;和 C3_C6环烷基,其可含有不饱和度,且被0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元 的杂芳基、0H、氧代、羟基-Q-C;-烷基、C6-C1(l芳基、C00H、氧代、C烷氧基羰基、(C=0) NRnR12#CrC4烷基的基团取代; R11和R12在每次出现时独立地选自: H, CfC4烧基, 齒代-CfQ-烧基, 。2-。4稀基, -(CR14!?14)^-苯基,其被0?3个独立地选自卤素、(^-(;烷氧基、C「C4烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、0CHF2、二烷基氨基、和氰基的基团取代, -(CHRW-Q-环烷基,其被0?3个独立地选自卤素、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、 0H、羟基烷基、和CfC;烷基的基团取代, -(CffiOnM至10元的杂环基,其被0?3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的杂 芳基、0H、氧代、羟基烷基、和烷基的基团取代, -(CHlO^-S至10元的杂芳基,其被0?3个独立地选自齒素、CF3、0CF3、5或6元的 杂芳基、0H、羟基-C「C4-烷基、和烷基的基团取代, 二-CfQ-烧基氨基-CfQ-烧基, 二-CfQ-烧氧基-CfQ-烧基, 轻基-CfCf烧基, 氰基-Q-Q-烧基,和Ci-C4-烧氧基烧基; 替代选择地,R11和R12,当连接至同一氮时,结合以形成4至8元的杂环,其含有被0?3 个独立地选自卤素、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2、OCH2F、5或6元的杂芳基、0H、氧代、羟基-Q-C;-烷 基、Q-C;烷基和C 氧基的基团所取代的碳原子,和0?2个额外的选自N、NR13、0和 S(0)p的杂原子; R13在每次出现时独立地选自H和C 烷基; R14在每次出现时独立地选自H;CrQ烷基;和-(CHJ^苯基,其被0?3个独立地选自 卤素、(^-(;烷氧基、CfC4烷基、环丙基、CF3、0CF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-CrC4-烷 基氣基、和氛基的基团取代, R7选自H;卤素;Cft;烷基;羟基-Cft;-烷基;和卤代-q-C;-烷基,其含有1?5个 卤素; R1CI选自烷基;卤素;和卤代-Ci-Q-烷基,其含有1?5个卤素,其中卤素为F或C1 ; n1在每次出现时选自0、1、2或3;和P在每次出现时选自〇、1和2。
8.权利要求1中定义的化合物,其中: W是0 ; R°是R1或Rla; Y是S或-CR8=CR9-; R1独立地选自: CfC4烧基, 氧基, (^-(;烷基硫基,和 卤代-Ci-Cf烷基,其含有1?5个齒素,其中齒素为F或C1 ; Rla独立地选自: H, CfC4烧基, 氧基, (^-(;烷基硫基,和 卤代-Ci-Cf烷基,其含有1?5个齒素,其中齒素为F或C1 ; R8和R9独立地选自: H, Q-C;烷基,和 卤代-crc2烧基; 条件是Rla、R8和R9中至少一个不是H; R2 是H; X1选自CH; 浐、父3和父4独立地选自〇?3; R3选自H;C「C4烷基;C「(;烷氧基;卤素;齒代-C「C3-烷基,其含有1?5个卤素; 和-(CH2)nL苯基,其被0?3个独立地选自卤素、Q-C;烷氧基、C烷基、环丙基、CF3、 0CF3、5或6元的杂芳基、OH、OCHF2、二-C「C4-烷基氨基、和氰基的基团取代; R4和R5独立地选自H和CrQ烷基;
是包含至少一个0、N或S原子的5元杂芳基环; R6选自H;齒素;NRnR12;C「C4烷氧基羰基;(C=0)NRnR12jPC「C5烧基,其被0?7个 独立地选自齒素、CF3、0CF3、0H、轻基-CfCf烧基、(^-(]4烧氧基、CfC4烧氧基-CfC4烧氧 基>- _C「C4_烧基氣基苯基_C「C4_烧基> (_ _C「C4_烧氧基_C「C4_烧基)_C「C4_烧基、 二-Ci-C;-烷基氨基、c3-c6-环烷基、和Ci-C;烷基硫基的基团取代,或 R6是B-D-,其中D是连接体,其选自: 单键,
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