本发明涉及药物中间体技术领域，具体为一种恩替卡韦中间体的合成与提纯方法。
背景技术：
恩替卡韦(Entecavir) 是一种能有效抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟核苷类化合物，由美国Bristol-Myers Squibb 公司研发，2005 年4 月在美国上市，是目前市场需求较大的一种抗乙肝药物。在合成方面，手性五元环中间体的构建决定了整个合成工艺的工业化前景，为此，人们对中间体的合成展开了研究恩替卡韦的合成方法很多，大多都存在着合成路线较长，部分试剂昂贵，多步提纯都需要采用层析提纯等限制生产规模放大等缺点。
恩替卡韦中间体1目前一般步骤氧化-亚甲基化-层析提纯方式，如在专利CN200710122978.5、CN200710009940.7中主要是对中间体2进行胺基保护、DESS-Martin氧化、Nysted亚甲基化等，这两者都需要消耗价格相对较贵的戴斯-马丁试剂与Nysted试剂，且后处理均是采用柱层析方式进行提纯，限制了规模化生产，不利于促进恩替卡韦产业化发展。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种恩替卡韦中间体的合成与提纯方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种恩替卡韦中间体，其化学结构：
是通过对化合物2进行胺基保护、羟基氧化、亚甲基化得到
一种恩替卡韦中间体的合成与提纯方法：
第一步，以有机碱作缚酸剂，将化合物2与三苯基氯甲烷在溶剂中搅拌反应，经淬灭、洗涤、层析分离得到保护产物3；结构为：
第二步，采用催化量的TEMPO.与二溴海因对上步产物进行氧化,得到氧化产物4，结构为：
第三步用镁试剂对于氧化产物进行反应，得到化合物1（恩替卡韦中间体粗品）；第四步将化合物1的粗品用混合溶剂结晶，得到符合要求的恩替卡韦产品。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明主要是采用TEMP.催化氧化代替DESS-martin氧化，可以节省昂贵的马丁试剂费用，且简化后处理；对亚甲基化后产品采用镁试剂代替Nysted试剂进行Wittig反应，后处理纯化采用混合溶剂结晶方式替代以往的层析提纯方式，利于生产操作和节省溶剂消耗和周期，大大节省生产成本和周期，利于生产工业化进行。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实例1：
准备500mL投入7.5g碳酸钠（71.5mmol，4.76eq），60ml水，搅拌使固体溶解，加入50ml叔丁醇，0.1gTEMPO.，4.5g二溴海因固体，搅拌，保温在30~35℃，滴加12.0g化合物3（15mmol，1.00eq）的二氯甲烷溶液，保温搅拌4小时左右，TLC监控原料反应完全，滴加亚硫酸氢钠溶液淬灭，分层、干燥、浓缩得到化合物4粗品13g；
在氮气保护下，向500ml烧瓶中加入100ml四氢呋喃，35ml二溴甲烷，微量碘，加入3.7g镁粉，在10℃条件下搅拌1小时后，滴加5.0ml的四氯化钛与10ml二氯甲烷的溶液，滴加完毕之后保持12小时，降温到-20℃以下，滴加化合物2的四氢呋喃溶液，保持1小时，升温到室温，滴加到碳酸钠的水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥脱溶后，加入甲叔醚搅拌溶解，硅胶和活性碳脱色，然后向其中滴加石油醚，搅拌过夜，析出类白色固体，烘干得6.9g。
实例2：
准备500mL投入6.0g碳酸钠（57.2mmol，3.81eq），60ml水，搅拌使固体溶解，加入50ml叔丁醇，0.1gTEMPO.，4.2g二溴海因固体，搅拌，保温在30~35℃，滴加12.0g化合物3（15mmol，1.00eq）的二氯甲烷溶液，保温搅拌4小时左右，TLC监控原料反应完全，滴加亚硫酸氢钠溶液淬灭，分层、干燥、浓缩得到化合物4粗品13.2g；
在氮气保护下，向500ml烧瓶中加入100ml四氢呋喃，35ml二溴甲烷，微量碘，加入3.7g镁粉，在10℃条件下搅拌1小时后，滴加5.0ml的四氯化钛与10ml二氯甲烷的溶液，滴加完毕之后保持12小时，降温到-20℃以下，滴加化合物4的四氢呋喃溶液，保持1小时，升温到室温，滴加到碳酸钠的水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥脱溶后，加入甲叔醚搅拌溶解，硅胶和活性碳脱色，然后向其中滴加石油醚，搅拌过夜，析出类白色固体，烘干得7.0g。
实例3：
准备500mL投入0.1gTEMPO.，60g次氯酸钠溶液（10%），搅拌，保温在20~25℃，滴加12.0g化合物3（15mmol，1.00eq）的二氯甲烷溶液，保温搅拌8小时左右，TLC监控原料反应完全，滴加亚硫酸氢钠溶液淬灭，分层、干燥、浓缩得到化合物4粗品11.8g；
在氮气保护下，向500ml烧瓶中加入100ml四氢呋喃，35ml二溴甲烷，微量碘，加入3.7g镁粉，在10℃条件下搅拌1小时后，滴加5.0ml的四氯化钛与10ml二氯甲烷的溶液，滴加完毕之后保持12小时，降温到-20℃以下，滴加化合物4的四氢呋喃溶液，保持1小时，升温到室温，滴加到碳酸钠的水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥脱溶后，加入无水乙醇搅拌溶解，硅胶和活性碳脱色，然后向其中滴加石油醚，搅拌过夜，析出类白色固体，烘干得5.9g。
实例4：
准备500mL投入0.1gTEMPO.，100ml二氯甲烷，7.0g碘，80g的10%碳酸钠溶液，在20~25℃条件下滴加12.0g化合物3（15mmol，1.00eq）的二氯甲烷溶液，保温搅拌8小时左右，TLC监控原料反应完全，滴加亚硫酸氢钠溶液淬灭，分层、干燥、浓缩得到化合物4粗品10.4g；
在氮气保护下，向500ml烧瓶中加入100ml四氢呋喃，35ml二溴甲烷，微量碘，加入3.7g镁粉，在10℃条件下搅拌1小时后，滴加5.0ml的四氯化钛与10ml二氯甲烷的溶液，滴加完毕之后保持12小时，降温到-20℃以下，滴加化合物4的四氢呋喃溶液，保持1小时，升温到室温，滴加到碳酸钠的水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥脱溶后，加入无水乙醇搅拌溶解，硅胶和活性碳脱色，然后向其中滴加石油醚，搅拌过夜，析出类白色固体，烘干得4.7g。
通过对于上述四组实施例进行对比比较发现，以上四组实施例都能制作出经过提纯之后的恩替卡韦中间体，本发明主要是采用TEMP.催化氧化代替DESS-martin氧化，可以节省昂贵的马丁试剂费用，且简化后处理；对亚甲基化后产品采用镁试剂代替Nysted试剂进行Wittig反应，后处理纯化采用混合溶剂结晶方式替代以往的层析提纯方式，利于生产操作和节省溶剂消耗和周期，大大节省生产成本和周期，利于生产工业化进行。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。