含稀有糖基的肟酯类化合物及其制备方法与应用与流程

本发明属于农业化学技术领域，具体涉及一种含稀有糖基的肟酯类化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

稀有糖是常见糖(如葡萄糖、半乳糖等)分子中至少有一个羟基被氢原子或其他基团取代所形成的化合物。世界上70％的药物先导化合物是直接从天然产物中衍生出来的，并且大部分是含糖化合物的二级代谢物。许多抗生素药物中都含有一个或多个稀有糖结构，稀有糖在抗生素药物中对其生物活性具有十分重要的影响，具有多种功能，从影响药物动力学到直接与细胞靶标如蛋白质，dna和rna等相互作用。已确定的稀有糖起着重要作用的方面包括：细胞的粘合与细胞-细胞识别作用、受精、蛋白质折叠、神经生物学、外源移植和免疫应答中的靶识别作用。

由于稀有糖的特殊生物作用，利用稀有糖修饰现有药物和天然产物已成为新药开发研究的前沿和热点研究领域之一，也是最有希望获得具有更高临床应用价值的新药的方法之一。肟类化合物具有优良的杀虫、杀菌、除草、抗植物病毒活性，不少品种还具有低毒、低残留等优点。肟类化合物在农药的研发过程中已被广泛的研究，因其广谱的生物活性和独特的作用机制成为目前新农药研制中的热点。目前肟类化合物的分子设计、合成与生物活性研究仍然是农药创制的热点之一。发明人在前期新农药研制过程中，设计合成了结构新颖的齐墩果酸肟酯系列化合物及大环内酰胺肟醚系列化合物，初步杀菌活性测试表明所合成的肟酯、肟醚化合物对供试菌种均表现出一定的杀菌活性，其中部分化合物表现出较高的抑制活性，其ec50值低于对照药剂，具有进一步的研究价值。鉴于糖类化合物具有的高效、低毒、环境友好及肟类化合物的高活性等特点，发明人将糖结构引入到肟类化合物结构中，设计合成了不同系列的糖基肟酯化合物，然后对该系列化合物进行杀菌活性测试，并对其进行构效关系研究，以期获得理化性质更优、更加高效的先导化合物。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种稀有糖基修饰的肟酯类化合物。

本发明的目的还在于提供一种稀有糖基修饰的肟酯类化合物的制备方法。

本发明的目的还在于提供稀有糖基修饰的肟酯类化合物在制备抗菌剂方面的应用。

本发明的化合物将其命名为化合物cau-2016-jr。

本发明所提供的含稀有糖基的肟酯化合物，该化合物具有式i所述的结构：

其中，r1为甲基、烯丙基或对甲氧基苯基；

r2为乙酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、丙酰基等取代基团。

r3为带有1～3个取代基的苯基、吡啶基、萘基等，所述带有1～3个取代基的苯基中的取代基选自下述基团中的任意一种：卤素、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基和七氟异丙基；

所述带有1～3个取代基的苯基，当为单取代时，取代基为2位取代、3位取代或4位取代；当为双取代时，取代基为2,4位双取代、3,4位双取代、2,5位双取代、2,6位双取代、3,5位双取代；当为三取代时，取代基为2,4,5位三取代。

化合物cau-2016-jr药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围。

化合物cau-2016-jr的制备方法如下：

式ⅱ所示化合物与式ⅲ所示化合物进行酯缩合反应即可得到式ⅰ所示化合物。

本发明的另一个目的是提供式i所示化合物或其药学上可接受的盐的应用。本发明所提供的应用是式i所示化合物或其药学上可接受的盐在制备杀菌剂中的应用。

所述杀菌剂具体可用于杀灭下述至少一种病菌：番茄灰霉病菌、芦笋茎枯病菌、西瓜炭疽病菌、苹果轮纹病菌、立枯丝核病菌、玉米大斑病菌、小麦赤霉病菌、烟曲霉病菌。

本发明的再一个目的是提供一种杀菌剂及其制剂。

本发明所提供的杀菌剂，其活性成分为式i所示化合物或其药学上可接受的盐。

本发明所提供的杀菌剂乳油，由下述质量百分含量的物质组成：1～10％式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，5～15％乳化剂，0.1～1％渗透剂和余量的溶剂组成。

所述乳化剂为表面活性剂，如农乳0203b、0208、gfc、op-10或吐温-60，所述渗透剂为氮酮、噻酮、渗透剂jfc或快速渗透剂t，所述溶剂为甲苯或二甲苯。

本发明所提供的杀菌剂可湿性粉剂，由下述质量百分含量的物质组成：15～50％式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，10～20％表面活性剂(如表面活性剂为表面活性剂nno)和30～75％白碳黑。

本发明还保护一种杀菌剂组合物，其活性成分由a)和b)组成，所述a)为式ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐；所述b)为下述至少一种杀菌剂：百菌清、异菌脲、多菌灵，所述a)和b)的质量比为(1-90)：(10-99)。该杀菌剂组合也可配制成乳油或可湿性粉剂。

本发明制备化合物cau-2016-jr所需原料便宜，反应路线简单，产物具有良好的杀菌活性。杀菌活性测定结果表明，cau-2016-jr对西瓜炭疽菌、番茄灰酶菌、芦笋茎枯菌、立枯丝核菌、玉米大斑菌、小麦赤霉菌、苹果轮纹菌、烟曲霉菌均具有良好的抑制生长作用。

附图说明

图1化合物cau-2016-jr-b-1的核磁共振氢谱图。

图2化合物cau-2016-jr-b-1的核磁共振碳谱图。

具体实施实例

下面通过具体实例对本发明进行说明。应当注意到这里给出的描述和实施例仅仅是为了描述本发明的具体实施方式，使技术人员更容易理解本发明，它们并非意欲限定本发明的范围。

下述实例中所述实验方法，如无特殊说明均为常规方法；所述试剂和材料如无特殊说明均可从商业途径获得。

实施例1化合物cau-2016-jr-b-1(式ⅰ中r1为对甲氧基苯基，r2为苯甲酰基，r3为对硝基苯基)的制备及结构鉴定。

在100ml的圆底烧瓶中将化合物1(1.8g，5mmol)用40ml二氯甲烷溶解，剧烈搅拌下依次向体系中加入对硝基苯甲酸(0.92g，5.5mmol)、dcc(1.1g，5.5mmol)、dmap(30mg)，室温下反应8h，tlc(3:1石油醚-乙酸乙酯)检测反应完全。抽滤除去不溶物后浓缩柱层析纯化，产物用石油醚-乙酸乙酯结晶，得到白色固体2.2g，收率86％。

结构确证数据：¹hnmr(300mhz,cdcl3)8.20-8.18(m,2h,ar-h),8.10-8.07(m,2h,ar-h),7.83(d,j＝8.7hz,2h,ar-h),7.72-7.48(m,3h,ar-h),7.15-7.09(m,2h,ar-h),6.90-6.84(m,2h,ar-h),6.54(s,1h,h-4),6.44(d,j1,2＝1.6hz,1h,h-1),5.08-5.01(m,1h,h-5),3.81(s,3h,och3),1.50(d,j＝6.9hz,3h,h-6)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)163.80,160.34,155.41,151.53,150.85,150.29,137.04,134.55,133.23,130.92,130.32,130.07,129.28,128.30,128.11,117.77,114.52,92.24,65.01,55.35,20.18.

其他通式为cau-2016-jr的系列化合物均按上诉方法制备得到。它们的化合物编号，对应的取代基团、理化数据见表1，结构鉴定的核磁共振氢谱数据见表2，核磁共振碳谱数据见表3。

实施例2化合物cau-2016-jr-b-1乳油的配制

在100ml容量瓶中加入化合物cau-2016-jr-b-1～10g，乳化剂5～15g，渗透剂0.1～1g，然后用溶剂如甲苯、二甲苯等定容得含量为1～10％的乳油。

其他通式为cau-2016-jr化合物的乳油均可按照上述方法配制得到。

实施例3化合物cau-2016-jr-b-1可湿性粉剂的配制

取化合物cau-2016-jr-b-115～50g，表面活性剂10～20g，白炭黑30～75g，经混合粉碎后得含量为15～50％的可湿性粉剂。

其他通式为cau-2016-jr化合物的可湿性粉剂均可按照上述方法制备得到。

实施例4化合物cau-2016-jr的杀菌活性测定

测定方法：采用生长速率测定法，即将不同浓度的药液与融化的培养基混合，制成带毒培养基平面，在平面接种病原菌，以病菌生长速率的快慢来判定药剂毒力的大小。通式为cau-2016-jr的化合物的杀菌活性数据见表4。

实施例中所用的供试靶标

1.番茄灰霉病菌，病原[botrytiscinereapers.]属真菌半知菌亚门，丝孢目，葡萄孢属，灰葡萄孢。

2.芦笋茎枯病菌，病原[phomopsisasparagi(sacc.)bubak]，真菌半知菌亚门，球壳孢目，拟茎点霉属，天门冬拟茎点霉。

3.西瓜炭疽病菌，病原[colletotrichumorbiculare(berk，&mont.)arx]真菌半知菌亚门，碳疽菌属。

4.苹果轮纹病菌，病原[botryospuaeriaberengerianadenot.t.sp.piricola(nose)kogonezawaetsukuma]，该菌与干腐病菌同属1个种，但它是专化型。

5.立枯丝核病菌，rhizoctoniasolani，为无孢科、丝核菌属半知菌真菌。

6.玉米大斑病菌，helminthospriumturcicum，同属半知菌类，丛梗孢目，暗色孢科，长蠕孢属。

7.小麦赤霉病菌，fusariumroseumlink，属半知菌亚门真菌。

8.烟曲霉病菌，aspergillusfunigatus，属壳霉目，杯霉科，烟曲霉属。

上述病菌可从中国农业大学获得。

表1式cau-2016-jr的化合物的编号、取代基团、理化数据

表2cau-2016-jr的化合物的核磁共振氢谱

表3cau-2016-jr的化合物的核磁共振碳谱

表4(1)cau-2016-jr的化合物在50mg/l浓度下对8中病原菌的生长抑制率

表4(2)cau-2016-jr的化合物在50mg/l浓度下对8中病原菌的生长抑制率

上述实施例对本发明的技术方案进行了详细说明。显然，本发明并不局限于所描述的实施例。基于本发明中的实施例，熟悉本技术领域的人员还可据此做出多种变化，但任何与本发明等同或相类似的变化都属于本发明保护的范围。