本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种环丙基取代噻吩环烷胺类化合物及其应用。
背景技术：
流行性感冒(以下简称流感)是一种严重危害人类健康的急性呼吸道传染病，由流感病毒引发，具有高患病率、流行广泛、传播迅速的特点。历史上曾发生过多次世界范围的流感大流行，其中以1918年的西班牙流感流行最为严重，有2000多万人被流感夺去了生命。2009年，由墨西哥爆发的“猪流感”严重威胁全球人类的生命，近年来，h7h9、h5n6禽流感也不断爆发，给人类生命及社会经济带来极大的损失。
目前预防和治疗流感的主要手段是m2离子通道蛋白抑制剂、神经氨酸酶抑制剂和流感疫苗(johnbeigel,mikebray.antiviralresearch.2008,78,91–102)，研究中的抗流感病毒手段有反义寡核苷酸、核酶和脱氧核酶抑制流感病毒复制或rna表达等(christopherf.basler.infectiousdisorders-drugtargets.2007,7,282-293)。目前临床上只有两类抗流感病毒药物可供选择(erikdeclercq.natrevdrugdiscov.2006,5(12):1015-25)：m2离子通道蛋白抑制剂，包括金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)；和神经氨酸苷酶抑制剂，包括奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir)及帕拉米韦(peramivir)。
m2抑制剂类药物以流感病毒基质蛋白m2为作用靶点，通过阻断质子通道来抑制流感病毒的复制(lawrenceh.pinto,androberta.lamb.jbiolchem.2006,281(14):8997-9000)，抑制病毒的脱壳和核酸释放，从而起到抑制病毒复制和繁殖的作用，进而达到抗流感病毒的目的。目前市面上仅有的两个药物都是金刚烷胺衍生物，其中，金刚烷胺在1966年被fda批准在美国上市(束梅英,等.中国医药情报,2000,6,6:39-40)，用于治疗a型流感病毒性感染。金刚乙胺由roche公司研发，1987年被批准上市，金刚乙胺口服制剂的药效比金刚烷胺强4～6倍。这两个药物的主要优点是价格低廉、口服生物利用度高，可以明显减轻a型流感的症状，且金刚乙胺在儿童中的耐受性较好。
但是，该类药物存在以下明显缺点(schnelljr,choujj.nature.2008，451(7178):591-5)：(1)对b型流感病毒无效；(2)存在明显副作用,引起明显的胃肠道不良反应；产生中枢神经毒副作用，主要表现为失眠、注意力分散和神经质；(3)治疗过程中易产生耐药株。尽管从这两个单一骨架的药物上市至今已过去了几十年，但并没有任何新型结构的药物出现，研究中的药物绝大部分抑制剂仍以金刚烷作为骨架。此外，由于流感病毒不断爆发，神经氨酸酶抑制剂类药物也逐步产生耐药性。因此急需寻找新型结构的抑制剂。
技术实现要素：
基于此，本发明提供了一种具有抗流感病毒作用的环丙基取代噻吩环烷胺类化合物。
具体技术方案如下：
具有式ⅰ结构的环丙基取代噻吩环烷胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子：
其中，r1、r2分别独立选自：氢、氰基、磺酰基、芳基、卤素取代的芳基、环烷基、烷基、卤素取代的烷基、杂芳基、烷氧基、杂环烷基、杂环烷基酮、脒基、胍基、胍脒基、咪唑基、酰基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳并杂环基、芳硫基、芳硫基烷基，并且r1、r2不同时为氢。
在其中一些实施例中，r1、r2分别独立选自：氢、氰基、甲磺酰基、苯磺酰基、苯基、卤素取代的苯基、c3-c8环烷基、c1-c8烷基、卤素取代的c1-c8烷基、五元杂芳基、六元杂芳基、c1-c6烷氧基、五元杂环烷基、六元杂环烷基、五元杂环烷基酮、六元杂环烷基酮。
在其中一些实施例中，r1、r2分别独立选自：氢、氰基、甲磺酰基、苯磺酰基、苯基、氟苯基、环丙基、甲基、乙基、三氟甲基、2-噻吩基、3-噻吩基、呋喃基、甲氧基、吡咯基、吡咯基酮。
在其中一些实施例中，r1选自：氢、氰基、甲磺酰基、苯磺酰基、氟苯基、环丙基、三氟甲基、3-噻吩基、甲氧基、吡咯基、吡咯基酮；r2选自：氢、氰基、氟苯基、环丙基、甲基、乙基。
在其中一些实施例中，r1为氢，r2选自：氰基、氟苯基、环丙基、甲基、乙基；或者r2为氢，r1选自：氰基、甲磺酰基、苯磺酰基、氟苯基、环丙基、三氟甲基、3-噻吩基、甲氧基、吡咯基、吡咯基酮。
在其中一些实施例中，r1、r2分别独立选自：氢、氰基、卤素取代的苯基、c1-c8烷基、卤素取代的c1-c8烷基。
在其中一些实施例中，r1、r2分别独立选自：氢、氰基、三氟苯基、甲基、乙基、三氟甲基。
在其中一些实施例中，所述环丙基取代噻吩环烷胺类化合物选自：
4-环丙基-5-(((1r,2r,3r,5s)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺基)甲基)噻吩-2-乙腈、
(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-(甲磺酰基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-(苯磺酰基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
(1r,2r,3r,5s)-n-((3，5-二环丙基噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-三氟甲基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
(1r,2r,3r,5s)-n-((4-[2,3’-联噻吩]-5-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-(1-吡咯烷基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
1-(4-环丙基-5-((((1r,2r,3r,5s)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺基)甲基)噻吩-2-基)-吡咯烷-2-酮、
(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-4-甲基噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-4-乙基噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-4-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
1r,2r,3r,5s)-n-((3，4-二环丙基噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺、
4-环丙基-5-(((1r,2r,3r,5s)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺基)甲基)噻吩-3-乙腈。
本发明还提供了上述化合物的应用。
具体技术方案如下：
上述的环丙基取代噻吩环烷胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子在制备预防和治疗流感病毒感染的药物中的应用。
本发明还提供了一种预防和治疗流感病毒感染的药物。
具体技术方案如下：
一种预防和治疗流感病毒感染的药物，其活性成分包括有上述的环丙基取代噻吩环烷胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。
本发明的发明人经过大量实验研究获得了一类环丙基取代噻吩环烷胺类化合物，此类新的化合物具有较强的抗流感病毒的作用，对金刚烷胺耐药的流感病毒也具有较强的抑制作用。
以本发明的化合物作为药物活性成分，与药学上可接受的辅料或载体混合，可制备成各种剂型的药物，能用于预防和治疗流感病毒的感染，合适的剂形包括：口服剂、注射剂、直肠剂等，每日的剂量依赖于疾病的严重性、用药方式和化合物本身。
具体实施方式
本发明所述的式i化合物，术语中“烷基”包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；“环烷基”是指饱和的环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等；“杂环烷基”是指含有一个或者多个选自n、o、s等杂原子作为环原子的饱和环烃基，如四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啡啉基等；“芳基”是指碳环芳烃，如苯基、萘基、蒽基或菲基等；“杂芳基”是指含有一个或者多个选自n、o、s等杂原子作为环原子的芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等；“芳并杂环基”是指碳环芳烃(主要指苯环芳烃)并上含有一个或者多个选自n、o、s等杂原子作为环原子的饱和或不饱和杂环基，如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑、苯并吡咯啉等。
所述药学上可接受的盐包括从适当的酸得到的盐和从适当的碱的得到的盐。合适的酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯酸磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、苯磺酸或萘磺酸等。从适当的碱得到的盐包括碱金属如钠或钾、碱土金属如镁或钙、铵等得到的盐。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明，在本发明的构思前提下对本发明的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量分数。
以下所用中间体1(化合物1)的合成方法如下：
250ml圆底烧瓶中加入原料(1r,2r,3r,5s)-n-(2-(3-环丙基噻吩基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺(4.5g，15.54mmol)，(boc)2o(4.07g，18.65mmol)，三乙胺(7.78ml，55.92mmol)和二氯甲烷100ml，加毕，室温反应12h。加水100ml淬灭反应，萃取，水相在用二氯甲烷洗涤两次，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50:1)得到淡黄色液体(5.09g，84％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.01(d,j＝5.2hz,1h),6.53(d,j＝5.2hz,1h),4.67-4.52(m,2h),2.37-2.09(m,3h),1.94-1.92(m,1h),1.82-1.77(m,3h),1.53(s,9h),1.21(s,3h),1.08-0.87(m,7h),0.86-0.84(m,3h),0.64-0.62(m,2h)。
250ml圆底烧瓶中加入上步得到的化合物(5.09g，13mmol)，和干燥的dmf30ml，冰水浴冷却。滴加nbs(2.43g，13.65mmol)的dmf溶液30ml。加毕，升至室温反应12h。加入100ml饱和的碳酸氢钠溶液，搅拌30min。乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤数次，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝60:1)得到淡黄色液体，即为化合物1(4.37g，72％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.64s,1h),4.61-4.45(m,2h),2.45(s,1h),2.30-2.10(m,2h),1.98-1.90(m,2h),1.80-1.74(m,2h),1.40(s,9h),1.20(s,3h),1.02(s,3h),0.91(d,j＝7.2hz,3h),0.87-0.81(m,4h),0.64-0.60(m,2h).lc/ms(esi)m/z:[m–boc+h]+calcdforc23h34brno2s,368.10；found,368.1。
所用中间体2(化合物2)的合成方法如下：
(1)100ml圆底烧瓶中加入3,4-二溴噻吩-2-甲醛(5.00g，19mmol)，环丙基硼酸钾(2.88g，19mmol)，碳酸钾(7.88g，57mmol)，pd(dppf)cl2·ch2cl2(310mg，0.38mmol)，甲苯30ml和蒸馏水10ml，氩气保护，超声除去溶剂中的空气。密封，加热到100℃反应20h。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(80ml×3)，合并有机相，饱和食盐水(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80:1)得到淡黄色液体1.70g，产率40％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:10.29(s,1h),7.57(s,1h),1.93-1.86(m,1h),1.20-1.15(m,2h),0.87-0.82(m,2h)。
(2)500ml圆底烧瓶中加入蒎胺(10.00g，64.5mmol)，步骤1所得淡黄色液体产物(14.9g，64.5mmol)，1,2-二氯乙烷200ml和催化量的冰乙酸，室温搅拌均匀。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(27.3g，128.9mmol)。加毕，室温反应5h。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝60:1)得到黄色液体即为目标化合物2。(16.3g，68％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.07(s,1h),4.03(s,2h),2.96-2.91(m,1h),2.46–2.29(m,2h),1.98-1.43(m,1h),1.80(t,j＝5.6hz,2h),1.67-1.57(m,2h),1.44(s,1h),1.21(s,3h),1.11(d,j＝7.2hz,3h),1.00–0.91(m,6h),0.69-0.65(m,2h).lc/ms(esi)m/z:[m+1]+calcdforc18h26brns,367.10；found,367.1。
实施例1：4-环丙基-5-(((1r,2r,3r,5s)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺基)甲基)噻吩-2-乙腈盐酸盐的制备
50ml反应封管中加入化合物1(1.4g，3mmol)，cucn(550mg，6mmol)和dmf25ml，氮气保护。加热至150℃，电磁搅拌反应过夜。冷却至室温，加水100ml淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40:1-15:1)纯化得到4-环丙基-5-(((1r,2r,3r,5s)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺基)甲基)噻吩-2-乙腈无色油状物462mg，产率37.2％。
50ml圆底烧瓶中加入上述步骤得到的4-环丙基-5-(((1r,2r,3r,5s)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺基)甲基)噻吩-2-乙腈游离碱，加入乙酸乙酯溶解，然后滴加入饱和的氯化氢乙酸乙酯溶液成盐，减压蒸除溶剂，加入适量乙醚，过滤，滤饼经真空干燥，得到4-环丙基-5-(((1r,2r,3r,5s)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺基)甲基)噻吩-2-乙腈的盐酸盐化合物。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.79(s,1h),9.33(s,1h),7.60(s,1h),4.58-4.49(m,2h),3.47(s,1h),3.17(s,1h),2.45–2.35(m,1h),2.32–2.23(m,1h),2.18-2.12(m,2h),2.05–1.93(m,2h),1.80(t,j＝5.6hz,1h),1.38(d,j＝10.0hz,1h),1.21(s,3h),1.14(d,j＝7.2hz,3h),1.01(dd,j＝8.3,2.2hz,2h),0.91(s,3h),0.81-0.72(m,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ:147.4,136.9,135.6,114.6,109.1,56.2,47.5,40.9,40.8,38.9,32.3,31.1,27.7,23.7,21.1,9.9,9.4,9.2.hrms(m/z):[m+h]+calculatedforc19h27n2scl,315.1889；found,315.1888。
实施例2：(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-(甲磺酰基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
50ml玻璃封管中加入化合物1(407mg,0.87mmol)，甲烷亚磺酸钠，碘化亚酮(184mg，0.96mmol)，l-脯氨酸(111mg，0.96mmol)，碳酸钾(133mg，0.96mmol)和dmso20ml。氮气保护下，80℃反应12h。冷却至室温，加入100ml乙酸乙酯稀释，用水洗涤，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1-6:1)得到白色泡沫状固体(380mg，93％)。将该白色泡沫状固体用饱和盐酸乙酸乙酯溶液脱boc保护并成盐，过滤并真空干燥得到白色固体：(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-(甲磺酰基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺的盐酸盐。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.91(s,1h),9.41(s,1h),7.40(s,1h),4.56-4.46(m,2h),3.48(s,1h),2.41(t,j＝11.2hz,1h),2.30–2.25(m,1h),2.19-2.12(m,2h),2.05–1.97(m,2h),1.80(t,j＝5.6hz,1h),1.43(d,j＝10.0hz,1h),1.21(s,3h),1.15(d,j＝7.2hz,3h),1.02-0.99(m,2h),0.91(s,3h),0.82–0.73(m,2h).13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ:147.50,142.58,135.09,130.88,56.33,47.47,41.10,40.86,38.90,32.28,31.20,27.74,23.67,21.09,10.05,9.34,9.16.hrms(m/z):[m+h]+calculatedforc19h30clno2s2,368.1712；found,368.1710。
实施例3：(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-(苯磺酰基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
制备方法同实施例2，不同在于将用实施例2中的甲烷亚磺酸钠替换为苯基亚磺酸钠。收率36％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.74(s,1h),9.27(s,1h),7.98(d,j＝7.6hz2h),7.77–7.62(m,3h),7.48(s,1h),4.58–4.38(m,2h),3.45(s,1h),2.36(t,j＝11.2hz,1h),2.30–2.20(m,1h),2.16–2.04(m,2h),1.98-1.90(m,2h),1.77(t,j＝5.2hz,1h),1.36(d,j＝10.0hz,1h),1.19(s,3h),1.09(d,j＝7.2hz,3h),0.97(d,j＝8.4hz,2h),0.88(s,3h),0.82–0.74(m,2h).13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ147.7,142.6,141.7,136.8,134.4,131.7,130.3,127.4,56.4,47.4,41.2,40.8,38.8,32.3,31.2,27.7,23.6,21.0,10.0,9.3,9.2.hrms(m/z):[m+h]+calculatedforc24h33clno2s2,430.1869；found,430.1867。
实施例4：(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
50ml封管中加入化合物1(500mg，1.07mmol)，对氟苯硼酸(449.1mg，3.21mmol)，碳酸钠(567.1mg，5.35mmol)，pd(dppf)cl2·ch2cl2(43mg，0.053mmol)，乙二醇二甲醚8ml和蒸馏水4ml，氩气保护，超声除去溶剂中的空气。密封，加热到120℃反应20h。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，饱和食盐水(100ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1)得到无色液体400mg，产率77％。将所得无色液体产物用饱和盐酸乙酸乙酯溶液脱boc保护并成盐，过滤并真空干燥得到目标化合物(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺的盐酸盐。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.77(s,1h),9.20(s,1h),7.68(dd,j＝8.4,5.6hz,2h),7.26(t,j＝8.8hz,2h),7.08(s,1h),4.45-4.38(m,2h),3.42(s,1h),2.45–2.21(m,2h),2.17-2.09(m,1h),2.05-1.97(m,1h),1.92-1.89(m,1h),1.81–1.69(m,2h),1.41(d,j＝10.0hz,1h),1.20(s,3h),1.19(s,3h),1.12(t,j＝7.2,3h),0.99-0.97(m,2h),0.86-0.74(m,2h)。13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ:163.3(d,j＝244.1hz),147.7,143.0,130.4,127.8(d,j＝8.1hz),126.1,122.0,116.5(d,j＝21.7hz),55.5,49.2,47.3,41.8,40.9,38.9,38.6,33.4,33.0,32.4,31.2,27.9,27.7,23.6,21.0,20.6,10.2,9.3,9.1.hrms(m/z):[m+h]+calculatedforc24h31fnscl,384.2156；found,384.2152。
实施例5：(1r,2r,3r,5s)-n-((3，5-二环丙基噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
制备方法同实施例4，不同在于将实施例4中的对氟苯硼酸替换成环丙基硼酸。收率20％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.33(s,1h),4.20(m,2h),3.70-3.81(m,2h),2.89(m,1h),2.34-2.26(m,3h),2.20(m,2h),2.04-2.01(m,4h),1.90(s,1h),1.77-1.72(m,4h),1.28(d,j＝8.0hz,1h),1.45(m,2h),1.19(s,3h),1.13-1.11(m,3h),0.91(s,3h).esi-ms：calculatedforc21h31ns，329.55；found，329.22。
实施例6：(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-三氟甲基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
制备方法同实施例4，不同在于将实施例4中的对氟苯硼酸替换成三氟硼酸钾。收率21％
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.68(s,1h),9.19(br,1h),4.58-4.26(m,3h),3.17(s,1h),2.41-2.28(m,2h),2.36-2.27(m,2h),2.15-2.00(m,2h),1.97(s,3h),1.79(s,1h),1.12(s,6h),1.10-0.96(m,2h),0.94-0.74(m,3h).esi-ms：calculatedforc19h26f3ns,357.48；found，357.15。
实施例7：(1r,2r,3r,5s)-n-((4-[2,3’-联噻吩]-5-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
制备方法同实施例4，不同在于将实施例4中的对氟苯硼酸替换成3-噻吩苯硼酸。收率45％
esi-ms：calculatedforc22h29ns2，371.17；found，371.6。
实施例8：(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-甲氧基噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
制备方法同实施例1，不同在于将实施例1中的cucn替换为甲醇。收率15％
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.60(s,1h),4.57(s,2h),3.79(s,3h),2.36-2.31(m,1h),2.21-2.18(m,2h),1.94-1.93(m,2h),1.85-1.77(m,4h),1.21(s,3h),1.07(s,3h),1.02-1.00(m,3h),0.87-0.56(m,3h),0.60-0.56(m,2h).esi-ms:calculatedforc19h29nos，319.51；found，319.20。
实施例9：(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-5-(1-吡咯烷基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
制备方法同实施例1，不同在于将实施例1中的cucn替换为吡咯烷。收率15％
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.30(s,1h),4.47-4,44(m,2h),3.18-3.15(m,4h),2.32-2.28(m,3h),1.98-1.88(m,6h),1.79-1.76(m,2h),1.58(s,2h),1.21(s,4h),1.06(s,3h),1.01-1.00(m,3h),0.84-0.81(m,2h),0.63-0.61(m,2h).esi-ms:calculatedforc22h34n2s，358.59；found，358.20。
实施例10：1-(4-环丙基-5-((((1r,2r,3r,5s)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺基)甲基)噻吩-2-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐的制备
制备方法同实施例1，不同在于将实施例1中的cucn替换为2-吡咯烷酮。收率10％
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.12(s,1h),4.45-3.96(m,5h),3.70-3.65(m,2h),2.50-2.30(m,1h),1.98-1.91(m,1h),1.77-1.70(m,1h),1.37(s,1h),1.19-1.11(m,3h),0.92-0.85(m,4h),0.53(s,2h).esi-ms:calculatedforc22h32n2os，372.57；found，372.22。
实施例11：(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-4-甲基噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
20ml封管中加入化合物2(500mg，1.36mmol)，甲基硼酸(244mg，4.07mmol)，碳酸钠(722mg，6.8mmol)，pd(dppf)cl2·ch2cl2(116mg，0.14mmol)，10mldme/h2o(2:1)溶液，氩气保护。油浴120℃反应20h。冷却至室温，加入饱和nahco3溶液，二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)得到游离碱，收率为约15％。用饱和盐酸乙酸乙酯溶液成盐，减压除去溶剂并真空干燥，得到目标产物(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-4-甲基噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺的盐酸盐。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.72(s,1h),4.12–3.94(m,2h),2.98(dt,j＝10.0,5.5hz,1h),2.45–2.31(m,2h),2.25(s,3h),2.00-1.96(m,1h),1.85-1.80(m,2h),1.71-1.66(m,1h),1.61-1.44(m,1h),1.23(s,3h),1.13(d,j＝7.2hz,3h),0.98(s,3h),0.93–0.86(m,3h),0.62-0.58(m,2h).13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ:142.9,139.1,130.5,122.5,56.0,47.5,41.9,40.9,38.9,32.2,31.2,27.7,23.7,21.2,15.6,8.6,5.8,5.7.hrms(m/z):[m+h]+calculatedforc19h30clns,304.2093；found,304.22091。
实施例12：(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-4-乙基噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
制备方法同实施例11，不同在于将实施例11中的甲基硼酸替换为乙基硼酸。收率10％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.75(s,1h),4.08–4.00(m,2h),3.01-2.96(m,1h),2.71–2.65(m,2h),2.46–2.33(m,2h),2.01-1.97(m,1h),1.88–1.81(m,2h),1.73-1.68(m,1h),1.62-1.55(m,1h),1.28(t,j＝7.2hz,3h),1.24(s,3h),1.14(d,j＝7.2hz,3h),1.00(s,3h),0.92-0.88(m,3h),0.63-0.59(m,2h).13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ:145.7,142.4,130.6,121.3,56.1,47.5,42.1,40.9,38.9,32.2,31.3,27.7,23.7,22.5,21.2,14.3,8.5,5.8,5.8.hrms(m/z):[m+h]+calculatedforc20h32nscl,318.2250；found,318.2251。
实施例13：(1r,2r,3r,5s)-n-((3-环丙基-4-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
制备方法同实施例11，不同在于将实施例11中的甲基硼酸替换为对氟苯硼酸。收率55％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.42(dd,j＝8.4,5.6hz,2h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),7.01(s,1h),4.16–4.07(m,2h),3.07-3.02(m,1h),2.50–2.34(m,2h),2.02-1.98(m,1h),1.89-1.83(m,1h),1.76-1.71(m,2h),1.25(s,3h),1.17(d,j＝7.2hz,3h),1.00(s,3h),0.76-0.72(m,2h),0.30–0.26(m,2h).13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ:161.8(d,j＝242.4hz),142.9,142.1,133.2(d,j＝2.9hz),132.5,130.8(d,j＝8.0hz),124.4(d,j＝21.1hz),115.4,56.4,47.5,42.2,40.9,38.9,32.2,31.4,27.8,23.8,21.3,9.0,7.7,7.6.hrms(m/z):[m+h]+calculatedforc24h31fnscl,384.2156；found,384.2152。
实施例14：(1r,2r,3r,5s)-n-((3，4-二环丙基噻吩-2-基)甲基)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺盐酸盐的制备
制备方法同实施例11，不同在于将实施例11中的甲基硼酸替换为环丙基硼酸。收率36％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.50(s,1h),4.01-4.00(m,2h),2.97-2.95(m,1h),2.41-2.31(m,2h),1.99-1.95(m,2h),1.85-1.78(m,2h),1.69-1.65(m,2h),1.55(s,2h),1.22(s,3h),1.11-1.10(m,3h),0.92-0.85(m,8h),0.70-0.67(m,2h),0.59-0.55(m,2h).esi-ms:calculatedforc21h31ns，329.95；found，329.22
实施例15：4-环丙基-5-(((1r,2r,3r,5s)-2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷-3-胺基)甲基)噻吩-3-乙腈盐酸盐的制备
制备方法同实施例11，不同在于将实施例11中的甲基硼酸替换为氰基硼酸。收率23％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.70(s,1h),4.03(s,2h),2.95-2.90(m,1h),2.45–2.32(m,2h),2.00-1.95(m,1h),1.82–1.73(m,3h),1.67-1.61(m,1h),1.22(s,3h),1.11(d,j＝7.2hz,3h),1.03–0.98(m,2h),0.95(s,3h),0.82–0.79(m,2h)；13cnmr(126mhz,dmso-d6)δ:144.4,139.1,132.9,115.4,111.3,56.5,47.5,41.1,40.9,38.9,32.2,31.3,27.7,23.7,21.2,8.7,6.4,6.3.hrms(m/z):[m+h]+calculatedforc19h27n2scl,315.1889；found,315.1888。
实施例16：抗流感病毒活性实验
材料：dmem培养基、pbs、胰酶、hanks液、10cm培养皿、移液器、96孔板、移液管、狗肾上皮细胞(mdck)细胞和甲型h1n1流感病毒a/wsn/33，h1n1)。
实验步骤：
1)稀释流感病毒1:10000，用事先准备好的病毒感染液稀释流感病毒，每块板以6ml为宜。
2)送试药物溶解用10000转/min离心1分钟，把药物离心至管底部，然后加入100μldmso，再用含1.5μg/mltpck的dmem培养液溶解至待测浓度，dmso终浓度为0.5％。
3)稀释化合物，用病毒感染液稀释化合物，以每孔100μl计算，每种浓度化合物须做2个复孔，用ose作阳性对照，设为加化合物的对照孔，不加流感病毒的对照孔，从50μm开始3倍梯度稀释。
4)洗板，把实验用的铺有mdck细胞的96孔板培养上清吸掉，每孔加100ulhanks液，轻轻拍打，然后吸掉上清，再加入100μlhanks液。
5)吸掉hanks液，把稀释的流感病毒以每孔50μl加到96孔板中，37℃孵箱培养120min。
6)每孔加入50μl稀释好的化合物，在振荡器上混匀5min,然后放到37℃孵箱培养48h。
7)在显微镜下观察细胞病变，如果对照组细胞已全部死亡，表示流感病毒完全感染细胞，引起细胞病变。拍打细胞培养板，然后小心用吸液器吸掉培养基，加入1:10的cck8检测试剂，每孔50μl。然后放到37℃孵箱培养1h和2h，分别测其a450吸收值。
用reed-muench法计算药物对病毒的半数抑制浓度(ic50)。结果见表1。
表1化合物体外抗流感病毒的活性
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。