本发明涉及一种噁唑烷酮药物中间体的制备方法及应用，属于医药领域。
背景技术：
噁唑烷酮类化合物在药物临床上有广泛的应用。目前在全球上市的噁唑烷酮类药物主要分为两种，第一种是抗菌药物，代表性的如美国法玛西亚普强公司开发的利奈唑胺和韩国东亚制药开发的磷酸泰地唑胺；第二种是抗凝血药物，代表性的如德国拜耳公司开发的利伐沙班。
我们和中科院上海药物所杨玉社课题组联合开发了一种新型噁唑烷酮类抗菌药物，研究结果显示，此药物具有较同类药物更强的抗菌活性，尤其是抗多耐药菌活性，详见专利ep2940024a1中描述。同时，我们还联合开发了一种新型噁唑烷酮类抗凝血药物，研究结果显示，此药物抗血栓效果优于利伐沙班，详见专利ep2947085a1中描述。这两个噁唑烷酮类一类新药涉及一个共同的噁唑烷酮中间体，结构式如式(viii)所示：
杨玉社课题组在期刊文献(“design,synthesis,andstructure-activityrelationshipstudiesofhighlypotentnovelbenzoxazinyl-oxazolidinoneantibacterialagents”；qishengxin,houxingfan,binguo,huilihe,suogao,huiwang,yanqinhuang,yusheyang；journalofmedicinalchemistry,2011,54,7493-7502)中公开报道了式(viii)所示噁唑烷酮药物中间体的合成方法，反应路线如下：
上述反应路线存在几个缺点：(1)合成步骤长，由于环化过程用的碱为正丁基锂强碱，在环化合成噁唑烷酮环之前需要先上tbs保护基，在后续合成抗菌药物或抗凝血药物的步骤中仍需要脱tbs保护基，反应增加了两步；(2)最后一步环化反应杂质较多，其中最大的脱溴杂质通常在3～7％，另外还有3个杂质通常在0.2～1.0％之间，后续工艺难以去除；(3)第一步还原反应因为使用金属锌粉-氯化铵还原，属于固液相反应，我们发现，反应放大到50升后，式(iv)化合物液相色谱检测纯度发现，有一个保留时间为2.71分钟的杂质显著升高，从小试时小于3％升高到10～20％，严重影响产品质量及收率。如果采用钯碳氢化还原硝基，起始原料式(ii)化合物结构中存在催化氢化敏感的基团卤素及双键，容易产生氢化脱卤和双键还原杂质，杂质同样比较多。
技术实现要素：
本发明提供了一种噁唑烷酮药物中间体的制备方法及应用，该制备方法在放大生产时，得到的产物纯度高，杂质少，便于工业化生产。
一种噁唑烷酮药物中间体i的制备方法：
按以下步骤进行：
(a)起始原料硝基物ii在催化剂作用下催化氢化得到中间体iii：
(b)中间体iii上cbz保护基得到中间体iv：
(c)中间体iv经sharpless环氧化得到中间体v：
(d)中间体v在碱作用下得到目标产物i：
作为优选，步骤(a)中采用的催化剂为pt-v/c催化剂(该催化剂以c为载体，负载有pt和v)。作为进一步的优选，步骤(a)中采用的催化剂为1％pt+2％v/c催化剂，其中，1％指的是pt在整个负载催化剂中的质量百分比为1％，2％指的是v在整个负载催化剂中的质量百分比为2％。步骤(a)中，采用pt-v/c催化剂进行反应，在反应进行放大操作时，能够大幅度降低杂质的含量。
步骤(a)中，反应所用的溶剂为醚类溶剂，优选为thf、二氧六环、乙醚中至少一种，作为优选，反应溶剂为四氢呋喃。
步骤(a)中，氢化反应的压力为0.4～0.6mpa。
作为优选，步骤(a)中，所述起始原料化合物ii的投料量在1kg以上。
由于采用了本发明的催化剂进行催化氢化反应，步骤(a)中，反应结束后，不需要经过额外的后处理，直接抽滤除去催化剂，即可进行步骤(b)的反应。
步骤(b)和步骤(c)的反应过程可以参照现有技术的方法进行。
作为优选，步骤(d)中采用的碱为叔丁醇锂。
步骤(d)中，反应所用的溶剂为醚类溶剂，优选为thf、二氧六环、乙醚中至少一种，作为优选，反应溶剂为四氢呋喃。
步骤(d)中，反应温度为室温。
步骤(d)中，反应结束后，经过如下后处理过程：除去反应溶剂，然后加入二氯甲烷和水进行萃取，然后除去萃取溶剂，采用丙酮-正庚烷重结晶得到产物。
同时，本发明提供了一种如式vi所示噁唑烷酮抗凝药物中间体vi的制备方法，先按照上述方法制备化合物i，然后化合物i在催化剂作用下经胺化反应得到噁唑烷酮抗凝药物中间体vi：
作为优选，所述胺化反应的催化剂为cu(i)催化剂，所述的cu(i)催化剂表示一价铜催化剂，包括各种一价铜盐(例如氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜等)和各种铜盐与配体的络合物(例如卡宾配位的cui或者cucl)。作为优选，所述的cu(i)催化剂为cui。
作为优选，所述的cu(i)催化剂为n-杂环卡宾(nhc)配位的cui；作为进一步的优选，所述的n-杂环卡宾(nhc)配位的cui为iprcui,结构式如下式(vii)所示：
当选用n-杂环卡宾(nhc)配位的cui作为催化剂时，胺化反应的收率最高，副反应最少。
胺化反应所用的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，反应温度为90～110℃。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本方法避免了步骤a中硝基还原采用大量金属锌粉及氯化铵固体，减少了固废的排放。同时避免了反应放大后固体太多难以搅拌，导致固液相反应不均匀，杂质升高相关问题。在50升反应釜中反应，式(iv)化合物液相色谱检测纯度发现，保留时间为2.71分钟的杂质由原工艺的10～20％降低到了1％以下。通过采用特殊的pt-v/c氢化催化剂，也大幅降低了常用氢化催化剂钯碳催化带来的脱溴及双键氢化杂质。
(2)步骤d中本方法通过用叔丁醇锂替代正丁基锂，一方面免除了羟基需要tbs保护基的保护，另一方面，叔丁醇锂的脱溴能力远小于正丁基锂，原工艺环化产物ix脱溴杂质为3～7％，本方法的环化产物i纯度大于99％，脱溴杂质低于0.1％，杂质大幅降低。
(3)本发明提供的中间体i可以直接应用于噁唑烷酮抗菌药物及抗凝血药物的合成,整个合成工艺可以减少上tbs保护及脱保护两步反应。在合成抗凝血药物中间体vi的芳胺化反应(goldbergcoupling)中，如果采用cui为催化剂，可以避免使用原工艺昂贵的钯催化剂及有毒的有机膦配体，反应对含活泼氢的底物耐受，无需加tbs等保护基，但通常铜催化的反应温度高达140℃以上，有时甚至超过200℃，反应杂质随之升高，本发明首次采用了n-杂环卡宾(nhc)配位的cui(iprcui)作为催化剂，反应可以在90～110℃反应，温度接近原工艺钯催化的二氧六环回流(沸点：100～102℃)，而且产品纯度超过99％，使用的配体无毒性，提高了原料药终产品的安全性。
具体实施方式
参照下列实施例说明本发明的特定实施方案。这些实施例是用以阐明本发明，而非以任何方式限制本发明。
起始原料化合物ii参照文献journalofmedicinalchemistry,2011,54,7493-7502合成。
芳胺化反应催化剂n-杂环卡宾(nhc)配位的cui(iprcui)参照文献cn105585584a合成。
实施例1化合物iii的合成：
氮气保护下，向50l玻璃反应釜中加入thf(28l),1l冰醋酸，起始原料化合物ii(3kg,10.4mol)，搅拌均匀，再加入1％pt+2％v/c催化剂0.15kg,反应釜内置换成氢气，使釜内压力达到0.5mpa，于室温下进行反应。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)监测反应，待反应完成后，将反应液快速抽滤，直接投入下步反应。
实施例2化合物iv的合成：
在100l玻璃反应釜中先后加入实施例1的反应液和水(20l)，冰盐浴冷却到0℃以下，加入碳酸氢钠调节ph＝8～10，搅拌，缓慢滴入cbzcl(1.34l,9.4mol),滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌6h。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)监测反应，待反应完成后，蒸除thf，用二氯甲烷(30l)萃取，有机层先后用水、3％稀盐酸和饱和氯化钠溶液(30l)洗涤,有机层减压蒸干，所得固体用异丙醇：正庚烷1:2重结晶，抽滤，得到白色固体3.36kg化合物iv，收率82％，液相色谱检测纯度为97.29％,保留时间2.71分钟杂质0.56％,其余杂质小于1％。
按journalofmedicinalchemistry,2011,54,7493-7502中锌粉还原工艺相同批量反应，化合物iv收率73％，液相色谱检测纯度为86.77％,保留时间2.71分钟杂质10.07％，其余杂质小于1％。
实施例3化合物iii的合成：
氮气保护下，向50l玻璃反应釜中加入thf(28l),1l冰醋酸，起始原料化合物ii(3kg,10.4mol)，搅拌均匀，再加入5％pd/c催化剂0.15kg，反应釜内置换成氢气，使釜内压力达到0.5mpa。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)监测反应，待反应完成后，将反应液快速抽滤，直接投入下步反应。
实施例4化合物iv的合成：
在100l玻璃反应釜中先后加入实施例3的反应液和水(20l)，冰盐浴冷却到0℃以下，加入碳酸氢钠调节ph＝8～10，搅拌，缓慢滴入cbzcl(1.34l,9.4mol),滴加完毕，缓慢升至室温，搅拌6h。tlc(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)监测反应，待反应完成后，蒸除thf，用二氯甲烷(30l)萃取，有机层先后用水、3％稀盐酸和饱和氯化钠溶液(30l)洗涤,有机层减压蒸干，所得固体用异丙醇：正庚烷1:2重结晶，抽滤，得到白色固体3.11kg化合物iv，收率76％，液相色谱检测纯度为91.45％,保留时间2.71分钟杂质1.81％，保留时间5.62分钟杂质1.83％，保留时间12.12分钟杂质1.75％，其余杂质小于1％。
实施例5化合物v的合成
取活化的粉末状
实施例6化合物i的合成
将化合物v(2.27kg)溶于thf(16l)中，再加入粉末状叔丁醇锂(0.89kg)。室温搅拌反应，tlc(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)监测反应，待反应完全后，加入1.20kg水淬灭，旋蒸thf至干，加入12l二氯甲烷及12l水，溶清，分出有机层，再用12l二氯甲烷萃取水相2次，合并有机层，蒸除溶剂，加入6l丙酮回流溶清，再加入12l正庚烷析出固体，降温到0℃，搅抽滤，洗涤，得到白色固体1.06kg化合物i，收率64％，hplc纯度99.67％，保留时间与标准品一致。
按journalofmedicinalchemistry,2011,54,7493-7502中正丁基锂作用下环合得到的化合物ix，收率67％，液相色谱检测纯度为95.45％,保留时间11.81分钟脱溴杂质3.26％。
实施例7抗凝药物中间体vi的合成
将化合物i(1kg)溶于n,n-二甲基甲酰胺(15l)中，加入吗啡啉酮(0.51kg)、碳酸铯(2.72kg)，氩气保护，加入催化剂iprcui(96.61g)，升温至90℃反应，tlc(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)监测反应，待原料反应完全后，停止反应，抽滤，滤液搅拌加入30l水，得到白色固体0.61kg化合物vi，收率57％，hplc纯度99.23％，保留时间与标准品对照一致。