本发明涉及有机合成领域，具体地，本发明提供了一种高手性纯度内酰胺中间体的制备方法以及布瓦西坦的制备方法。
背景技术：
布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，其结构式如下：
布瓦西坦是由比利时UCB公司开发的第三代抗癫痫药物，分别于2016年1月和2月获EMEA和FDA批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作，伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。
目前布瓦西坦的制备工艺主要分为三类，一类为原研UCB为代表的工艺需要手性色谱柱分离异构体，对设备要求较高，大大增加生产成本，比如专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，最终所得到的是布瓦西坦及其非对映异构体的混合物，需要通过(CHIRALPAK AD 20um)手性固定相，正己烷/乙醇(45/55,V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦，无法大规模生产。一类为手性源法合成，此类方法以CN106432030A为例，存在反应路线长，中间体活性高，难以纯化，反应过程中易于发生消旋等缺点，不利于质量控制与成本控制，一类为拆分法，通过酶，化学试剂等方法拆分内酰胺中间体，但此类方法一般存在路线较长，步骤繁琐诸多缺点，尤其是化学拆分法，拆分剂的引入对于产品的质量控制尤为不利，因此，存在对简单且成本有效的制备高纯度布瓦西坦的方法的需求，以得到高光学纯度的布瓦西坦。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种高手性纯度内酰胺中间体的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明高手性纯度内酰胺中间体的制备方法采用如下技术方案：
一种内酰胺中间体结构式D化合物的制备方法，结构式C化合物在溶剂中，通过重金属催化剂以及手性诱导剂，加氢还原，得到内酰胺中间体结构式D化合物
进一步地，所述的溶剂选自水，甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，异丁醇，丙酮，四氢呋喃，乙腈，以及以上溶剂的混合物。优选水。
进一步地，所述的重金属催化剂选自钯碳，钯，铂碳，铂，钌碳，铑碳，钯氧化铝，钯二氧化硅，钯碳酸钡，钯碳酸钙，氢氧化钯碳，二氧化钯。优选钯碳。
进一步地，所述的手性诱导剂为甲酸，柠檬酸，丙二酸，丁二酸，1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐(cas 17766-26-6)或以上的混合物。优选柠檬酸。
进一步地，所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过5。优选的所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过3；更优选的所述的手性诱导剂的质量与化合物C的质量比不超过1。
进一步地，所述的氢气压力不超过5bar，所述反应温度为-20～50℃。反应温度优选0～30℃。
本发明的另外一个目的是提供一种布瓦西坦的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明布瓦西坦的制备方法采用如下技术方案：
本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：根据上述制备方法得到内酰胺中间体结构式D化合物，将结构式D化合物与溶剂混合，加入活化剂，通入氨气反应，即得布瓦西坦。
进一步地，所述的活化剂为二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷，甲磺酰氯，优选甲磺酰氯，所述的溶剂为卤代烃，所述反应温度为-20～30℃，优选-10～0℃。如将活化剂换为HATU，HBTU等反应情况良好，但是有残留的HOAT，HOBT残留，不容易除去。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、制备过程中不需要采用手性色谱柱分离异构体，仅进行萃取，洗涤干燥，浓缩步骤即可分离有效成分，分离过程简单，且成本低；
2、反应中间体固态易于采用重结晶法进一步提纯；
3、反应合成中无高温高压反应，操作简单安全；
4、反应过程中通过添加手性诱导剂，可以大幅提高反应非对映异构体选择性，原料转化率较常规还原法提高一倍，并且避免采用昂贵的非常规手性助剂。
5、本法所合成的中间体de值大于99％，仅需要简单重结晶既能够满足API的异构体控制要求。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解这些实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
化合物D的制备
向1L四口反应瓶中加入一水合柠檬酸(50g 0.237mol)，水500ml搅拌溶解，加入5％钯碳5g，搅拌，加入化学式C化合物50g(0.237mol)，控温30℃，氢气置换，氢气压力为2bar，搅拌反应，反应20小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，2M盐酸调节pH＝2，降温至5℃，过滤，50ml水洗涤，得白色固体46g，用甲基叔丁基醚100ml重结晶，得白色固体41g(0.192mol)，收率81％，HPLC 99.52％，de％99.2％。
实施例2
化合物D的制备
向1L四口反应瓶中加入丙二酸12g(0.115mol)，水250ml异丙醇250ml搅拌溶解，加入10％钯碳5g，搅拌，加入化学式C化合物50g(0.237mol)，控温30℃，氢气置换，氢气压力为4bar，搅拌反应，反应20小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，2M盐酸调节pH＝2，降温至5℃，过滤，50ml水洗涤，粗品用甲基叔丁基醚100ml重结晶，得白色固体44g(0.206mol)，收率87％，HPLC99.23％，de％99.1％。
实施例3
化合物D的制备
向500ml反应瓶中加入一水合柠檬酸20g(0.095mol)，水100ml搅拌溶解，加入10％钯碳0.5g，加入1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐0.0001g，加入后搅拌，再加入化学式C化合物10g(0.047mol)，控温5℃，氢气置换，氢气压力为5bar，搅拌反应，反应20小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，用2M盐酸调节pH＝2，降温至5℃，过滤，20ml水洗涤，粗品用甲基叔丁基醚20ml重结晶，得白色固体8.1g(0.038mol)，收率82％，HPLC95.6％，de％99.1％。
实施例4
化合物D的制备
向500ml反应瓶中加入丙二酸9.8g(0.094mol)，水100ml甲醇100ml搅拌溶解，加入10％钯碳10g，搅拌，加入化学式C化合物20g(0.094mol)，控温-10℃，氢气置换，氢气压力为1bar，搅拌反应，反应25小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，40℃旋除有机溶剂，过滤，2M盐酸调节pH＝2，降温至5℃，过滤，20ml水洗涤，粗品用甲基叔丁基醚40ml重结晶，得白色固体17g(0.079mol)，收率86％，HPLC86.2％，de％99.3％。
实施例5
化合物D的制备
向500ml四口反应瓶中加入甲酸1.1g(0.024mol)，水100ml乙醇100ml搅拌溶解，加入5％铂碳0.25g，加入1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐0.0001g，搅拌，加入化学式C化合物10g(0.047mol)，控温-20℃，氢气置换，氢气压力为5bar，搅拌反应，反应32小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，40℃旋除反应液，2M盐酸调节pH＝2，降温至5℃，过滤，10ml水洗涤，粗品用甲基叔丁基醚20ml重结晶，得白色固体8.5g(0.040mol)，收率85％，HPLC93.1％,de％99.5％。
实施例6
化合物D的制备
向500ml反应瓶中加入丁二酸21g(0.176mol)，水200ml异丙醇100ml搅拌溶解，加入10％钯碳0.5g，加入1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐0.01g，搅拌，加入化学式C化合物7g(0.033mol)，控温-20℃，氢气置换，氢气压力为5bar，搅拌反应，反应40小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，40℃旋除有机溶剂，2M盐酸调节pH＝2，降温至5℃，过滤，20ml水洗涤，粗品用甲基叔丁基醚40ml重结晶，得白色固体15.7g(0.074mol)，收率79％，HPLC93.3％,de％99.1％。
实施例7
化合物D的制备
向500ml反应瓶中加入一水合柠檬酸5g(0.0238mol)，甲醇300ml搅拌溶解，加入10％钯碳2.5g，搅拌，加入1,3,5-三嗪-2,4,6-三硫酮三钠盐0.0005g，搅拌，加入化学式C化合物50g(0.237mol)，控温-10℃，氢气置换，氢气压力为5bar，搅拌反应，反应30小时后，TLC中控至原料消失完全，停止反应，过滤，40℃旋除溶剂，蒸余物中加入水200ml，乙酸乙酯200ml萃取，乙酸乙酯相，用200ml 1M氢氧化钠水溶液萃取，水相在10～20℃条件下用6M盐酸调节pH＝2，降温5℃，析出白色固体，过滤，粗品用甲基叔丁基醚100ml重结晶，得白色固体39g(0.183mol)，收率77％，HPLC97.65％,de％99.2％。
实施例8
布瓦西坦的制备
向500ml反应瓶中加入化合物D 40g(0.188mol)，二氯甲烷240ml，加入后搅拌溶解，反应控温至0℃，滴加甲磺酰氯22g(0.192ml)，加毕搅拌反应30min，通入氨气(1～1.5bar)，TLC监控反应，6小时后，反应完全，停止通入氨气，反应液减压抽滤，加入水100ml*2洗涤，分出二氯甲烷相，旋除二氯甲烷，向蒸余物中加入乙酸异丙酯60ml加热溶解，降温至0～5℃析晶，抽滤，干燥，得布瓦西坦纯品(32g)0.151mol化学纯度99.8％，光学纯度99.6％。
实施例9
布瓦西坦的制备
向500ml反应瓶中加入化合物D 44g(0.206mol)，二氯甲烷264ml，加入后搅拌溶解，反应控温至0℃，滴加氯化亚砜24.5g(0.206ml)，加毕搅拌反应30min，通入氨气(1～3bar)，TLC监控反应，6小时后，反应完全，停止通入氨气，反应液减压抽滤，加入水100ml*2洗涤，分出二氯甲烷相，旋除二氯甲烷，向蒸余物中加入乙酸异丙酯60ml加热溶解，降温至0～5℃，析晶，抽滤，干燥，得布瓦西坦纯品(33g)0.155mol化学纯度99.6％，光学纯度99.5％。