本发明属于药物化学领域，具体涉及一种赛乐西帕中间体及赛乐西帕的制备方法。
背景技术：
赛乐西帕是瑞士actelion生物制药公司研发的肺动脉高压(pah)治疗新药，作为首款合成的新型口服ip前列腺环素受体激动剂，已于2015年底获fda批准，正作为肺动脉高压患者开始基础治疗后的添加疗法推广，预期2020年销售额预测达6亿美元以上。
肺动脉高压是一种慢性的、逐步恶化的肺部疾病，其特征是肺动脉出现异常高血压，会导致患者日常活动疲惫。由于心脏会更努力地将血液输送到肺部，该疾病常常会导致致命性的心力衰竭，患者可能过早死亡或需要肺移植。
普通的ip类似物选择性低，对肺大动脉舒张效果差，而赛乐西帕对ip受体具有高选择性、对对肺大动脉和肺小动脉的舒张效果相似、不受血管内皮细胞更替再生的影响。赛乐西帕作为一种选择性口服的ip前列腺环素受体激动剂药物，与其它以环前列腺素通路为靶点、必须吸入或静脉注射给药的药物相比，在使用时更加方便，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。
赛乐西帕的化学名为2-[4-[n-(5,6-二苯基哌嗪-2-基)-n-异丙基氨基]丁氧基}-n-(甲磺酰基)乙酰胺，结构式如下：
专利wo2017042828公开了一种赛乐西帕的如下制备方法，
在该方法中，以化合物sp-3为起始原料，首先与4-氯-1-丁醇经缩合反应得到化合物sp-5，然后化合物sp-5与2-溴乙酸叔丁酯反应得到化合物sp-6，化合物sp-6再经过水解反应得到化合物sp-7，然后化合物sp-7经过与甲烷磺酰胺的酰化反应得到赛乐西帕。该方法的缺点是，化合物sp-3经过四步反应才得到目标产物，步骤多，化合物sp-3的总摩尔转化率低，只有29.6％，并且化合物sp-3是所有试剂中价格最贵的，所以该路线生产成本高，不合理。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的缺点，本发明的目的是提供一种工艺设计合理的赛乐西帕的制备方法，该方法能有效降低生产成本。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
第一方面，本发明公开了一种赛乐西帕中间体1的结构式，如下所示：
第二方面，本发明公开了另一种赛乐西帕中间体2的结构式，如下所示：
第三方面，本发明公开了一种赛乐西帕的合成路线，如下所示：
本发明提供的一种赛乐西帕的制备方法，包含中间体1和中间体2的制备，具体步骤如下：
步骤1，制备化合物sp-4：将化合物sp-5在氢氧化钠存在下发生水解反应，得到化合物sp-4；
步骤2，制备化合物sp-2：将化合物sp-4与甲烷磺酰胺在缩合剂存在下发生酰化反应，得到化合物sp-2；
步骤3，制备赛乐西帕：将化合物sp-3溶于有机溶剂，加入碱与中间体sp-2，在一定温度下反应得到sp，即赛乐西帕。
所述的步骤1中，制备化合物sp-4所用的溶剂为甲醇与水的混合物、乙醇与水的混合物中的一种，所用的sp-5与氢氧化钠的摩尔量之比为sp-5：氢氧化钠＝1:(1.2～2.0)，所用的反应温度为室温～80℃，所用的反应时间为1～12小时。
所述的步骤2中，制备化合物sp-2所用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的一种，所用的化合物sp-4与甲烷磺酰胺与缩合剂的摩尔量之比为sp-4：甲烷磺酰胺：缩合剂＝1:(1.1～1.8):(1.05～1.5)，所用的缩合剂选自n,n’-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑中的一种，所用反应温度为室温～溶剂的回流温度，所用的反应时间为1～12小时。
所述的步骤3中，制备赛乐西帕所用的溶剂选自n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯中的一种，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四甲基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵五水合物中的一种，所用的sp-3与碱与sp-2的摩尔量之比为sp-3：碱：sp-2＝1：(1.1～2)：(1～1.6)，所用的反应温度为室温～溶剂的回流温度，所用的反应时间为2～24小时。
本发明的有益效果：本发明以廉价的sp-5为起始原料经过水解反应和酰化反应制备得到sp-2，然后再用价格昂贵的sp-3与sp-2经一步反应得到赛乐西帕，从而大大提高了sp-2的转化率，降低了生产成本，从而体现了本发明方法比现有技术更优的合理性。
实施例方式
实施例1
步骤1：制备化合物sp-4：
将化合物sp-5(23.8g,100mmol)加入到乙醇(80ml)中，再加入水(80ml),然后加入氢氧化钠(4.8g,120mmol),开启搅拌，加热至50℃，反应3小时，tlc点板监控反应完全，浓缩除去大部分乙醇，加入稀盐酸，调节ph＝1,加入二氯甲烷萃取，静置分液，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅黄色油状物sp-4(19.32g，收率92％)。
esi/ms：m/z＝211(m+h)+。
1hnmr(400mhz,cdcl3)：δppm10.5(s,1h),4.32(s,2h),3.39(t,2h),3.32(t,2h),1.77(m,2h),1.46(m,2h)。
步骤2：制备化合物sp-2：
将化合物sp-4(19g,90mmol)加入到二氯甲烷(200ml)中，再加入n，n’-羰基二咪唑(16g,99mol),开启搅拌，室温反应1小时，把甲烷磺酰胺(9.4g,99mol)溶于二氯甲烷(50ml)中滴加入反应体系，滴完后室温继续搅拌5小时，tlc点板监控反应完全，加入稀盐酸，萃取，静置分层，弃去水层，有机层加入无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用甲基叔丁基醚打浆，得到类白色固体sp-2(23.37,收率90％)。
esi/ms：m/z＝288(m+h)+。
1hnmr(400mhz,cdcl3)：δppm8.4(s,1h),4.33(s,2h),3.40(t,2h),3.34(t,2h),2.65(s,3h),1.78(m,2h),1.47(m,2h)。
步骤3：制备化合物赛乐西帕：
将化合物sp-3(20.4g,70.6mmol)加入到n，n-二甲基甲酰胺(150ml)中，再加入碳酸钾(9.74g，70.6mmol)和sp-2(23.3g,81.2mmol),开启搅拌，加热至90℃反应6小时，tlc点板监控反应完全，反应液冷却至室温，倒入水中，析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，再用无水乙醇重结晶，得到白色固体赛乐西帕(31.1g，收率88.9％)
esi/ms：m/z＝497(m+h)+。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)：δppm8.00(s,1h),7.42(d,2h),7.33(d,2h),7.29-7.17(m,6h),4.72(hept,1h),3.91(s,2h),3.55(t,2h),3.44-3.39(m,2h),3.25(s,3h),1.77-1.64(m,4h),1.26(d,6h)。
由此可见，本发明提供的一种赛乐西帕的制备方法中，sp-3的摩尔转化率为88.9％，远高于现有技术的专利wo2017042828中报道的29.6％的sp-3的摩尔转化率，能大大降低生产成本。因此，本发明的赛乐西帕的制备方法工艺更加合理，适合工业放大生产。