本申请要求2017年3月16日提交的第201721009182号的印度专利申请的优先权，其公开内容通过引用全文纳入本文，等效于在本文中全部再写。
发明领域
本发明涉及一种制备酮内酯的方法。
背景技术：
pct国际专利申请号pct/ib2010/052325和pct/ib2011/050464公开了多种具有抗菌性质的酮内酯化合物。本发明公开了一种用于制备该酮内酯化合物和其它酮内酯化合物的改进的方法。
发明概述
因此，提供了一种制备酮内酯化合物的方法。
在一个总的方面，提供了制备式(i)的化合物的方法：
在另一个总的方面，提供了制备式(vii)的化合物的方法：
下文的描述详细阐明了本发明的一个或多个实施方式。通过下文的说明书(包括权利要求书)将更容易看出本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何相关领域普通技术人员基于本说明书能够想到的对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进、以及本文所描述的本发明原理的任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。本说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
在一个总的方面，提供了制备式(i)的化合物的方法：
所述方法包括：
(a)在碱和溶剂的存在下，通过式(ii)的化合物与氯化三乙基甲硅烷反应获得式(iii)的化合物；
(b)在碱和溶剂的存在下，通过式(iii)的化合物与三光气反应获得式(iv)的化合物；
(c)在溶剂的存在下，通过式(iv)的化合物与碱反应获得式(v)的化合物；
(d)在偶联剂和溶剂的存在下，通过式(v)的化合物与氯乙酸和4-二甲基氨基吡啶反应获得式(vi)的化合物；
(e)在碱、活化剂和溶剂的存在下，通过式(vi)的化合物与氰化三甲基甲硅烷反应获得式(vii)的化合物；
(f)在溶剂的存在下，通过用盐酸处理式(vii)的化合物；随后在碱和溶剂的存在下通过用氯化三乙基甲硅烷进行处理，获得式(viii)的化合物；
(g)在碱和溶剂的存在下，通过用盐酸羟胺处理式(viii)的化合物获得式(ix)的化合物；
(h)在18-冠-6醚、碱和溶剂的存在下，通过用式(x)的化合物处理式(ix)的化合物获得式(xi)的化合物；
(i)在二甲硫、碱和溶剂的存在下，通过用n-氯代琥珀酰亚胺处理式(xi)的化合物获得式(xii)的化合物；以及
(j)通过对式(xii)的化合物去保护获得式(i)的化合物。
在另一总的方面，提供了用于制备式(vii)的化合物的方法，所述方法包括：在碱、活化剂和溶剂的存在下，使式(vi)的化合物与氰化三甲基甲硅烷反应。
步骤(a)：制备式(iii)的化合物
通常，在碱和溶剂的存在下，通过式(ii)的化合物与氯化三乙基甲硅烷反应获得式(iii)的化合物：
可以在该步骤中使用许多种碱和溶剂。可以在该步骤中使用的碱的典型非限制性实例包括：三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺或它们的混合物。可以在该步骤中使用的溶剂的典型非限制性实例包括：n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、n-甲基吡咯烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜或它们的混合物。可以在宽范围的温度下进行反应。在一些实施方式中，该反应在5℃至30℃的温度下进行。在一些其它实施方式中，该反应在5℃至10℃的温度下进行。
步骤(b)：制备式(iv)的化合物
通常，在碱和溶剂的存在下，通过式(iii)的化合物与三光气反应获得式(iv)的化合物：
可以在该步骤中使用许多种碱和溶剂。可以在该步骤中使用的碱的典型非限制性实例包括：吡啶、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺或它们的混合物。可以在该步骤中使用的溶剂的典型非限制性实例包括：二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、n-甲基吡咯烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜或它们的混合物。可以在宽范围的温度下进行反应。在一些实施方式中，该反应在5℃至30℃的温度下进行。在一些其它实施方式中，该反应在5℃至10℃的温度下进行。
步骤(c):制备式(v)的化合物
通常，在溶剂的存在下，通过式(iv)的化合物与碱反应获得式(v)的化合物：
可以在该步骤中使用许多种碱和溶剂。可以在该步骤中使用的碱的典型非限制性实例包括：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、或它们的混合物。可以在该步骤中使用的溶剂的典型非限制性实例包括：丙酮、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、n-甲基吡咯烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲亚砜或它们的混合物。可以在宽范围的温度下进行反应。在一些实施方式中，该反应在5℃至30℃的温度下进行。在一些其它实施方式中，该反应在20℃至30℃的温度下进行。
步骤(d)：制备式(vi)的化合物
通常，在偶联剂和溶剂的存在下，通过式(v)的化合物与氯乙酸和4-二甲基氨基吡啶反应获得式(vi)的化合物：
可以在该步骤中使用许多种偶联剂和溶剂。可以在该步骤中使用的偶联剂的典型非限制性实例包括：n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)、1-羟基苯并三唑(hobt)、n-[(二甲基氨基)-1h-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-甲基甜菜素(methanaminium)六氟磷酸盐n-氧化物(hatu)、n,n,n′,n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(hbtu)、或它们的混合物。可以在该步骤中使用的溶剂的典型非限制性实例包括：二氯甲烷、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、n-甲基吡咯烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲亚砜或它们的混合物。可以在宽范围的温度下进行反应。在一些实施方式中，该反应在0℃至30℃的温度下进行。在一些其它实施方式中，该反应在0℃至10℃的温度下进行。
步骤(e):制备式(vii)的化合物
通常，在碱、活化剂和溶剂的存在下，通过式(vi)的化合物与与氰化三甲基甲硅烷反应获得式(vii)的化合物：
可以在该步骤中使用许多种碱、活化剂和溶剂。可以在该步骤中使用的碱的典型非限制性实例包括：碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠或它们的混合物。可以在该步骤中使用的活化剂的典型非限制性实例包括：c1-c6醇、水或它们的混合物。在一些实施方式中，所用活化剂是甲醇。可以在该步骤中使用的溶剂的典型非限制性实例包括：n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亚砜或它们的混合物。在一些实施方式中，所用溶剂是n,n-二甲基甲酰胺。可以在宽范围的温度下进行反应。在一些实施方式中，该反应在0℃至50℃的温度下进行。在一些其它实施方式中，该反应在40℃至50℃的温度下进行。
步骤(f)：制备式(viii)的化合物
通常，在溶剂的存在下，通过用盐酸处理式(vii)的化合物；随后在碱和溶剂的存在下通过用氯化三乙基甲硅烷进行处理，获得式(viii)的化合物；
可以在该步骤中使用许多种碱和溶剂。可以在该反应中使用的溶剂的典型非限制性实例包括：甲醇、乙醇、异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、n-甲基吡咯烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜或它们的混合物。可以在该步骤中使用的碱的典型非限制性实例包括：三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺或它们的混合物。可以在宽范围的温度下进行反应。在一些实施方式中，该反应在0℃至50℃的温度下进行。在一些其它实施方式中，该反应在30℃至40℃的温度下进行。
步骤(g)：制备式(ix)的化合物
通常，在碱和溶剂的存在下，通过用盐酸羟胺处理式(viii)的化合物获得式(ix)的化合物：
可以在该步骤中使用许多种碱和溶剂。可以在该步骤中使用的碱的典型非限制性实例包括：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、吡啶、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺或它们的混合物。可以在该步骤中使用的溶剂的典型非限制性实例包括：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、n-甲基吡咯烷、四氢呋喃、二甲亚砜或它们的混合物。可以在宽范围的温度下进行反应。在一些实施方式中，该反应在0℃至50℃的温度下进行。在一些其它实施方式中，该反应在30℃至40℃的温度下进行。
步骤(h):制备式(xi)的化合物
通常，在18-冠-6醚、碱和溶剂的存在下，通过用式(x)的化合物处理式(ix)的化合物获得式(xi)的化合物：
可以在该步骤中使用许多种碱和溶剂。可以在该步骤中使用的碱的典型非限制性实例包括：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、吡啶、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺或它们的混合物。可以在该步骤中使用的溶剂的典型非限制性实例包括：异丙醇、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、n-甲基吡咯烷、四氢呋喃、二甲亚砜或它们的混合物。可以在宽范围的温度下进行反应。在一些实施方式中，该反应在0℃至50℃的温度下进行。在一些其它实施方式中，该反应在30℃至40℃的温度下进行。
步骤(i)：制备式(xii)的化合物
通常，在二甲亚砜、碱和溶剂的存在下，通过式(xi)的化合物与n-氯代琥珀酰亚胺反应获得式(xii)的化合物：
可以在该步骤中使用许多种碱和溶剂。可以在该步骤中使用的碱的典型非限制性实例包括：n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、或它们的混合物。可以在该步骤中使用的溶剂的典型非限制性实例包括：二氯甲烷、甲苯、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷、四氢呋喃、二甲亚砜或它们的混合物。可以在宽范围的温度下进行反应。在一些实施方式中，该反应在-20℃至30℃的温度下进行。在一些其它实施方式中，在0℃至-10℃的温度下进行反应。
步骤(i)：制备式(i)的化合物
通常，在盐酸和溶剂的存在下，通过对式(xii)的化合物去保护获得式(i)的化合物。该步骤中可以使用许多种溶剂。可以在该步骤中使用的溶剂的典型非限制性实例包括：甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物。可以在宽范围的温度下进行反应。在一些实施方式中，该反应在0℃至50℃的温度下进行。在一些其它实施方式中，在30℃至40℃的温度下进行反应。
在另一个总的方面，提供了制备式(i)的化合物的方法：
所述方法包括：
(a)在三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和n,n-二甲基甲酰胺的存在下，通过式(ii)的化合物与氯化三乙基甲硅烷反应获得式(iii)的化合物；
(b)在吡啶和二氯甲烷的存在下，通过式(iii)的化合物与三光气反应获得式(iv)的化合物；
(c)在丙酮的存在下，通过式(iv)的化合物与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯反应获得式(v)的化合物；
(d)在n,n'-二环己基碳二亚胺和二氯甲烷的存在下，通过式(v)的化合物与氯乙酸和4-二甲基氨基吡啶反应获得式(vi)的化合物；
(e)在碳酸铯、甲醇和n,n-二甲基甲酰胺的存在下，通过式(vi)的化合物与氰化三甲基甲硅烷反应获得式(vii)的化合物；
(f)在甲醇的存在下，通过用盐酸处理式(vii)的化合物；随后在三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和n,n-二甲基甲酰胺的存在下通过用氯化三乙基甲硅烷进行处理，获得式(viii)的化合物；
(g)在碳酸钠和甲醇的存在下，通过用盐酸羟胺处理式(viii)的化合物获得式(ix)的化合物；
(h)在18-冠-6醚、氢氧化钾和异丙醇的存在下，通过用式(x)的化合物处理式(ix)的化合物获得式(xi)的化合物；
(i)在二甲硫、n,n-二异丙基乙胺和二氯甲烷和甲苯的存在下，通过使式(xi)的化合物与n-氯代琥珀酰亚胺反应获得式(xii)的化合物；以及
(j)在甲醇和盐酸的存在下，通过对式(xii)的化合物去保护获得式(i)的化合物。
可以使用能够实现这些功能转化的各种其他试剂。对本领域的普通技术人员而言显而易见的是，可以对本文公开的本发明进行各种取代和修改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解可以用一般性描述内描述的各种不同的化合物实施本发明。
实施例
以下的实施例说明了目前最为熟知的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下内容仅仅是对应用本发明原理的举例或说明。只要不脱离本发明的精神和范围，本领域的技术人员可以对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求旨在覆盖这些修改和排列。因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，但是以下的实施例提供了有关目前认为是最可行和优选的本发明的实施方式的另外的细节。
实施例1
制备式(i)的化合物
步骤1：制备式(iii)的化合物
将二甲基甲酰胺(300ml)中的式(ii)的化合物(100克(gm))的混合物冷却至5-10℃，并且向该冷却的悬浮液加入三乙胺(47.5gm)和4-二甲基氨基吡啶(dmap，49gm)。在搅拌下，在约60至90分钟内向所获得的反应物质加入氯化三乙基甲硅烷(60gm)，并且使用hplc对反应进行监控。完成后，反应内容物用水(100ml)淬灭，并且添加甲醇(900ml)，并搅拌反应内容物1小时。用水-甲醇混合物(1:1，200ml)洗涤作为固体获得的式(iii)的化合物，随后在约60℃干燥8小时。(产率：92.3％；hplc纯度：98％)
步骤2：制备式(iv)的化合物
将在二氯甲烷(550ml)中的式(iii)的化合物(110gm)溶液冷却至约5℃。向冷却的溶液添加吡啶(26gm)，随后在搅拌下在约60至120分钟内添加在二氯甲烷(110ml)中的三光气(16.7gm)溶液。搅拌持续3小时，并且在hplc的帮助下监控反应。在反应完成后，向反应混合物中缓慢加入水(660毫升)，以获得分离的有机层和水性层。用水(660ml)洗涤有机层，随后，通过蒸馏去除有机溶剂，然后使用丙酮(110ml)汽提。将反应物质脱气，得到式(iv)的化合物，其原样用于进一步反应。
步骤3：制备式(v)的化合物
上述步骤2中获得的在丙酮中的式(iv)的化合物的溶液在搅拌下在约25至30℃添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu，34gm)，并且反应物质回流约6至8小时。在hplc的帮助下监控反应。反应完成后，反应内容物冷却至约25-30℃，并且将水(680ml)添加到内容物中，并搅拌60分钟。用丙酮:水混合物(220ml，1:1)洗涤所获得的式(v)的化合物，并在约60℃干燥8-10小时(产率：98％，hplc纯度＝97％)。
步骤4：制备式(vi)的化合物
将4-二甲基氨基吡啶(6gm)添加到二氯甲烷(500ml)中的式(v)的化合物(100gm)溶液中，并使溶液冷却至约0-10℃。向冷却的溶液添加n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc，43gm)，并且在约30至60分钟内添加在二氯甲烷(100ml)中的氯乙酸(16.7gm)溶液，并且整个反应内容物搅拌约60分钟。在hplc的帮助下监控反应。反应完成后，过滤内容物，并用二氯甲烷(200)洗涤固体。用水洗涤滤液(2×500ml)。在约40℃，在真空下蒸馏有机物，剩余物使用甲醇(100ml)进行汽提(stripout)。在脱气约30分钟后，通过添加甲醇(400ml)并且过滤所获得的浆料得到式(vi)的化合物。分离的产物用甲醇(200ml)洗涤，并且在真空下在约60℃干燥约8小时(产率85％；hplc纯度：97％)。
步骤5：制备式(vii)的化合物
向二甲基甲酰胺(250ml)中的式(vi)的化合物(50gm)的混合物添加碳酸铯(18.9gm)、氰化三甲基甲硅烷(14.38gm)和甲醇(4.64gm)，并且反应物质在40至45℃搅拌约3至4小时。在hplc的帮助下监控反应进程。在反应完成后，用水(250ml)猝灭反应物质，并且所获得的浆料进行过滤以获得式(vii)的化合物，其用温水(250ml)进一步洗涤，然后在真空下在约60℃干燥约8小时(产率：97％；hplc纯度：97％)。
步骤6：制备式(viii)的化合物
向盐酸水溶液(2n，45ml)添加在甲醇(180ml)中的式(vii)的化合物(45gm)的溶液，并且内容物在约35至40℃搅拌约3小时。在hplc的帮助下监控反应进程。反应完成后，向反应物质中添加水(450ml)和环己烷(180ml)。使层分离，并且用10％氢氧化钠溶液使水性层的ph为8-9。用二氯甲烷(765ml)提取水性层。在真空下蒸发二氯甲烷，脱气以获得半固体产物，其随后溶解于二甲基甲酰胺(75ml)中，并且将溶液冷却至约5-10℃。向该冷却的溶液中添加三乙胺(8gm)和4-二甲基氨基吡啶(dmap，9.6gm)，随后在约60分钟内添加氯化三乙基甲硅烷(14gm)。在hplc的帮助下监控反应。反应完成后，用甲醇(84ml)猝灭反应，然后将全部反应物质加入水(530ml)中，并且在约25-30℃搅拌约1小时，随后冷却至10-15℃。所获得的浆料进行过滤以获得粗制形式的式(viii)化合物，粗制形式的式(viii)化合物用水和丙酮的混合物(1:1，34ml)洗涤，然后在约60℃干燥约8小时(产率：95％，hplc纯度：85％)。
将粗制的式(viii)的化合物悬浮于环己烷(135ml)中，在约25-30℃的温度下搅拌约1小时，然后冷却至约10-15℃并在该温度下另外搅拌1小时，然后过滤浆液以获得固体，所述固体用环己烷(34ml)洗涤，得到纯的式(viii)的化合物。该产物在约60℃干燥4小时(产率：85％；hplc纯度：95％)。
步骤7：制备式(ix)的化合物
向甲醇(160ml)中的式(viii)的化合物(20gm)的经搅拌的溶液添加碳酸氢钠(6.76gm)和盐酸羟胺(5.6gm)，并且内容物在约35℃至40℃搅拌约8小时。在hplc的帮助下监控反应进程。在完成后，将活性炭添加到内容物中，并且搅拌30分钟，然后在硅藻土床上过滤以去除活性炭，用甲醇(40ml)洗涤硅藻土床，受收集滤液。在约30-60分钟内在约25-30℃的温度，向该滤液中添加水(200ml)，并且过滤浆液以获得固体。用水-甲醇混合物(1:1，40ml)洗涤固体。所获得式(ix)的化合物在约60℃在真空下干燥约8小时(产率：95％；hplc纯度：98％)。
步骤-8：制备式(xi)的化合物
向在异丙醇(100ml)中的式(ix)的化合物(20gm)的混合物中添加18-冠-6醚(1.34gm)、氢氧化钾粉末(1.85gm)和式(x)的化合物(10gm)。反应物质在约35-40℃搅拌30分钟，并且借助hplc监控反应进程。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(200ml)和水(200ml)进行稀释。将该反应混合物搅拌15分钟，并分离各层。通过蒸馏去除有机层，然后使用甲醇(120ml)进行汽提。使反应混合物脱气以得到半固体产物，然后添加甲醇(100ml)。将内容物加热至45-50℃。向该溶液中缓慢加入水(20ml)，以得到沉淀物，并搅拌15分钟。将反应混合物冷却至约10-15℃，搅拌1小时并过滤。用甲醇:水混合物(40ml，1:1)洗涤所获得的式(xi)的化合物，并在约60℃另外干燥8小时(产率：98％，hplc程度＝97％)。
步骤-9：制备式(xii)的化合物
使得二氯甲烷(57ml)和甲苯(76ml)中的n-氯代琥珀酰亚胺(6.5gm)的混合物冷却至约0至-10℃。向该冷却的悬浮液中添加在甲苯(10ml)中的二甲硫(3.3gm)溶液，使温度保持在约-5℃至-10℃。将悬浮液搅拌30分钟，然后加入在甲苯(122ml)中的式(xi)的化合物(19gm)的溶液。所获得的反应物质搅拌约90分钟，然后加入n,n-二异丙基乙胺(6.5gm)，并且另外持续搅拌30分钟。在hplc的帮助下监控反应进程。反应完成后，向反应物质中添加水(190ml)，并分离各层。含有产物的有机层用4％的碳酸氢钠水性溶液(190ml)洗涤，然后用水(190ml)洗涤。通过蒸馏去除有机层，并且使用甲醇(120ml)进行汽提，随后脱气。所获得的式(xii)的化合物原样用于进一步反应。
步骤-10：制备式(i)的化合物
向甲醇(57ml)中的式(xii)的化合物的溶液中加入2n盐酸(38ml)。反应物质在约35-40℃搅拌3小时，并且通过hplc监控反应。反应完成后，向反应物质中添加水(38ml)，并使用甲苯(114ml)对内容物进行萃取。向水性层中加入甲醇(38ml)以及活性炭(1克)，搅拌内容物15分钟，通过硅藻土床进行过滤，将滤液收集在烧瓶中。使用10％氢氧化钠溶液将该滤液的ph调节至8.5至9.0，并且内容物在约25-30℃搅拌1小时。所获得的粗制的式(i)的化合物进行过滤，在搅拌下在约50℃悬浮于甲醇(95ml)约15分钟，然后冷却至约25-30℃，并另外搅拌1小时，用甲醇(40ml)进行洗涤，并在真空下在约60℃干燥约10小时，以获得纯的式(i)的化合物(产率：65％；旋光率[α]25d(c0.5，乙腈)：–60.14°)。