本发明涉及一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法。
背景技术：
二氢吡咯及其衍生物是自然界中一类重要的化合物，它们被广泛的应用于化学﹑生物以及医药领域(phofochernisrryandphofobiology,1988,47,3,377；bioorg.med.chem.lett,.2014,24,3549)。目前合成这类化合物常用的方法包括利用钯铑等贵金属(j.org.chem.,1991,56,5812-5816.；j.am.chem.soc.,2004,126,13244-13246.)和过渡金属铜﹑锆催化(tetrahedronletters,2010,51,4890–4893.；chem.sci.,2017,8,1981.)合成吡咯环，以及光化学方法(tetrahedronletters,2005,46,2373–2376.)和微波辐射的方法(chem.commun.,2007,4041–4043.)。从经济成本和操作难易程度考虑，这些方法都有其弊端。因此，探寻更加高效和简易的合成二氢吡咯类化合物的方法是必要的且意义重大的。
技术实现要素：
本发明目的是提供一种操作简单，条件温和且原料易得，具有很大的实际应用价值的合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法。
本发明的技术方案是：
一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法，该方法包括：在无水无氧条件下，将γ,δ-不饱和肟醚、金属钐以及单质碘一锅化加入至反应容器中，以四氢呋喃为溶剂，高温引发，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋走溶剂，用碱性氧化铝进行柱层提纯得到产品。
进一步的，所述γ,δ-不饱和肟醚选自1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、1-(4-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、1-([1,1'-联苯基]-4-基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、1-(4-(叔丁基)苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、1-(间-甲苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、1-(邻-甲苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、1-(2-氟苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、1-(4-溴苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、1-(4-氯苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、1-苯基庚-6-烯-3-酮o-甲基肟、1-(吡啶-3-基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、1-(噻吩-2-基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、1-(萘-2-基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟、5-甲基-1-苯基己-4-烯-1-酮o-甲基肟或1-苯基戊-4-烯-1-酮o-苄基肟中的任意一种。
进一步的，所述γ,δ-不饱和肟醚、金属钐、单质碘之间的摩尔比为2：3：1。
进一步的，所述金属钐：四氢呋喃为0.75mmol：5ml。
进一步的，所述γ,δ-不饱和肟醚：四氢呋喃为0.5mmol：2ml。。
进一步的，所述高温引发的温度为60℃，反应时间为2h。
进一步的，所述乙酸乙酯萃取次数为3次，每次10ml。
进一步的，所述碱性氧化铝为200-300目。
本发明提供了一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法，优点为：该方法原料廉价易得，操作简单，反应条件温和。可将此方法的使用范围拓展到含有不同取代基的底物之中，能够以中等产率合成目标化合物。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。但是本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明所要求的权利范围内其他任何公知的改变。
此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：25ml带支口的圆底烧瓶中加入现磨的钐粉(0.75mmol)，氮气保护下抽换气三次，加入现蒸的四氢呋喃(5ml)，将1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟(0.5mmol)溶于2ml四氢呋喃中，用长针头打入烧瓶中，后加入碘粒(0.25mmol)，高温引发，60℃下反应，tlc板监测反应进度。原料反应完后，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10×3)，硫代硫酸钠洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋走溶剂，用200-300目碱性氧化铝进行柱层析纯化粗产品，得到2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯。收率63％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93–7.73(m,2h),7.49–7.31(m,3h),4.43–4.11(m,1h),3.15–2.79(m,2h),2.23(ddd,j＝9.8,7.7,4.8hz,1h),1.62–1.49(m,1h),1.37(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.93,134.82,130.39,128.49,127.75,68.52,35.31,30.77,22.25ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc11h14n160.1126,found160.1123.。
实施例2
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-(4-甲氧基苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯。收率71％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78(d,j＝8.8hz,2h),6.90(d,j＝8.8hz,2h),4.25(dd,j＝13.9,6.9hz,1h),3.82(s,3h),3.09–2.72(m,2h),2.29–2.12(m,1h),1.59–1.41(m,1h),1.35(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.16,161.33,129.28,127.59,113.72,68.24,55.35,35.18,30.79,22.29ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc12h16no190.1232,found190.1238。
实施例3
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-([1,1'-联苯基]-4-基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到5-([1,1'-联苯]-4-基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯。收率65％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝8.3hz,2h),7.66–7.56(m,4h),7.39(dt,j＝34.5,7.3hz,3h),4.30(dd,j＝14.0,6.9hz,1h),3.13–2.83(m,2h),2.30–2.19(m,1h),1.64–1.49(m,1h),1.38(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.53,143.02,140.50,133.70,128.92,128.22,127.77,127.19,127.13,68.57,35.31,30.78,22.27ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc17h18n236.1441,found236.1440。
实施例4
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-(4-(叔丁基)苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到5-(4-(叔丁基)苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯。收率61％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.5hz,2h),7.42(d,j＝8.5hz,2h),4.27(d,j＝7.2hz,1h),3.10–2.77(m,2h),2.22(ddd,j＝7.7,4.9,2.8hz,1h),1.58–1.49(m,1h),1.37–1.30(m,12h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.61,153.65,132.02,127.53,125.37,68.37,35.19,34.87,31.29,30.70,22.25ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc15h22n216.1759,found216.1753。
实施例5
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-(间-甲苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到2-甲基-5-(间甲苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯。收率61％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(s,1h),7.58(d,j＝7.5hz,1h),7.31–7.19(m,2h),4.27(d,j＝7.2hz,1h),3.12–2.74(m,2h),2.38(s,3h),2.29–2.17(m,1h),1.60–1.49(m,1h),1.36(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.04,138.11,134.69,131.13,128.32,128.15,124.98,68.41,35.29,30.72,22.22,21.38ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc12h16n174.1283,found174.1286ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc12h16n174.1283,found174.1286。
实施例6
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-(邻-甲苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到2-甲基-5-(邻甲苯基)-3,4-二氢-2h-吡咯。收率60％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41–7.37(m,1h),7.27–7.16(m,3h),4.41–4.21(m,1h),3.01–2.80(m,2h),2.49(s,3h),2.25–2.15(m,1h),1.57–1.47(m,1h),1.37(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ173.82,136.90,135.55,131.17,128.93,128.64,125.62,68.93,38.85,30.87,22.33,21.30ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc12h16n174.1283,found174.1284。
实施例7
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-(2-氟苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到5-(2-氟苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯。收率42％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97–7.86(m,1h),7.41–7.34(m,1h),7.19–7.05(m,2h),4.23(d,j＝7.1hz,1h),3.17–2.88(m,2h),2.31–2.14(m,1h),1.60–1.49(m,1h),1.36(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ169.46,161.58(1j(c,f)＝253.5hz),131.86(5j(c,f)＝8.7hz),130.28(3j(c,f)＝3.7hz),124.27(2j(c,f)＝3.2hz),123.14,116.32(6j(c,f)＝22.8hz),67.56,38.26,31.03,22.05ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc11h13fn178.1032,found178.1029。
实施例8
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-(4-溴苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到5-(4-溴苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯。收率49％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(d,j＝8.5hz,2h),7.52(d,j＝8.5hz,2h),4.27(dd,j＝14.0,6.9hz,1h),3.07–2.94(m,1h),2.92–2.78(m,1h),2.31–2.20(m,1h),1.56(ddt,j＝12.8,9.8,7.6hz,1h),1.36(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.91,133.71,131.67,129.30,124.84,68.69,35.25,30.81,22.17ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc11h13brn238.0235,found238.0231。
实施例9
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-(4-氯苯基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到5-(4-氯苯基)-2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯。收率43％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.5hz,2h),7.37(d,j＝8.6hz,2h),4.28(d,j＝7.1hz,1h),3.07–2.78(m,2h),2.31–2.17(m,1h),1.63–1.49(m,1h),1.36(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.84,136.43,133.33,129.09,128.74,68.68,35.30,30.84,22.21ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc11h13cln194.0733,found194.0737。
实施例10
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-苯基庚-6-烯-3-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到2-甲基-5-苯乙基-3,4-二氢-2h-吡咯。收率48％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.31–7.25(m,2h),7.23–7.16(m,3h),4.12–3.92(m,1h),2.93(td,j＝7.5,2.5hz,2h),2.63(dd,j＝12.2,4.4hz,2h),2.52–2.36(m,2h),2.11–2.01(m,1h),1.41–1.33(m,1h),1.24(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.31,141.57,128.49,128.37,126.08,67.78,37.87,35.50,32.83,30.73,22.15ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc13h18n188.1439,found188.1437。
实施例11
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-(吡啶-3-基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到3-(2-甲基-3,4-二氢-2h-吡咯-5-基)吡啶。收率51％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.98(d,j＝1.7hz,1h),8.65(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.20(dt,j＝7.9,1.9hz,1h),7.39–7.32(m,1h),4.31(dd,j＝14.1,6.9hz,1h),3.12–3.05(m,1h),2.96–2.85(m,1h),2.35–2.30(m,2h),1.64–1.53(m,1h),1.38(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ169.74,151.27,149.18,134.91,130.42,123.55,68.73,35.20,30.61,22.11ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc11h13n2161.1083,found161.1079。
实施例12
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-(噻吩-2-基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到2-甲基-5-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-2h-吡咯。收率45％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68–7.53(m,2h),7.38–7.27(m,1h),4.25(dd,j＝13.9,6.9hz,1h),3.05–2.96(m,1h),2.90–2.79(m,1h),2.27–2.15(m,1h),1.58–1.46(m,1h),1.35(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ167.44,138.16,127.07,126.80,126.11,68.30,36.15,30.65,22.18ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc9h12ns166.0690,found166.0686。
实施例13
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-(萘-2-基)戊-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到2-甲基-5-(萘-2-基)-3,4-二氢-2h-吡咯。收率57％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20–7.99(m,2h),7.92–7.76(m,3h),7.56–7.41(m,2h),4.33(dd,j＝14.0,6.9hz,1h),3.24–2.84(m,2h),2.37–2.18(m,1h),1.67–1.48(m,1h),1.40(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.88,134.42,133.10,132.32,128.77,128.17,128.14,127.82,127.05,126.41,124.73,68.65,35.30,30.84,22.29ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc15h16n210.1283,found210.1283。
实施例14
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以5-甲基-1-苯基己-4-烯-1-酮o-甲基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到2-异丙基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯。收率62％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.93–7.75(m,2h),7.39(dd,j＝5.2,1.9hz,3h),4.02(td,j＝6.7,2.1hz,1h),3.02–2.81(m,2h),2.13–1.89(m,2h),1.67(ddt,j＝12.9,10.0,7.5hz,1h),1.08(d,j＝6.8hz,3h),0.91(d,j＝6.8hz,3h)ppm；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.93,134.95,130.25,128.42,127.72,79.18,35.37,33.57,30.99,25.19,20.07,18.41ppm；hrms(ci)m/z[m+h]+calcdforc13h17n188.1432,found188.1439。
实施例15
本实施案例按如下步骤展示一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法：采用类似实施例1中的方法，以1-苯基戊-4-烯-1-酮o-苄基肟代替实施例1中的1-苯基戊-4-烯-1-酮o-甲基肟，得到2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯。收率48％。
注释：(1)本发明报道方法；(2)金属催化法；(3)光化学法；(4)微波辐射法
综上所述，本发明所述的一种合成2-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2h-吡咯类化合物的方法，相比较利用钯铑等贵金属催化的方法以及光化学和微波辐射法合成吡咯类化合物，原料廉价易得，操作简单，反应条件温和。可将此方法的使用范围拓展到含有不同取代基的底物之中，能够以中等产率合成目标化合物。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。