, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 3-氧代-2-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基）-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 2-(1-环己基-哌啶-4-基）-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 2-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基）-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 3-氧代-2-(1-噻吩-3-基甲基-哌啶-4-基）-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 2- (1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基）-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 3- 氧代-2-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基）-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 3-氧代-2-[I- (1H-吡咯-2-基甲基）-哌啶-4-基]-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰 胺； 3-氧代-2-(3-苯基-丙基）-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 3-氧代-2-(2-吡啶-2-基-乙基）-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 2- [3- (3, 4-二氢-IH-异喹啉-2-基）-丙基]-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲 酰胺； 2- [3- (3, 4-二氢-2H-喹啉-1-基）-丙基]-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰 胺； 2- [3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-丙基]-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 3- 氧代-2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基）-丙基]-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 6-氟-2-(3-吗啉-4-基-丙基）-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 2- (1-环丙基甲基-哌啶-4-基）-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 3- 氧代-2-(3-哌啶-1-基-丙基）-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 2-(3-[1，4']联哌啶-Γ-基-丙基）-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 2- [3-(2, 6-二甲基-哌啶-1-基）-丙基]-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰 胺； 3- 氧代-2-[1-(四氢-吡喃-4-基）-哌啶-4-基]-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰 胺； 2-(1-环己基-哌啶-4-基）-6-氟-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 2-(1-苄基-哌啶-4-基）-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 2-[2-(1-苄基-哌啶-4-基）-乙基]-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 2_ [3-(4-苄基-哌啶-1-基）-丙基]-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 2-[1-(4, 4-二甲基-环己基）-哌啶-4-基]-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲 酰胺； 2- [1-(4, 4-二甲基-环己基）-哌啶-4-基]-6-氟-3-氧代-2, 3-二氢-IH-异吲 哚-4-甲酰胺； 6_氟-3-氧代-2- (1-螺[2. 5]辛-6-基-哌啶-4-基）-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲 酰胺和 3- 氧代-2-(1-螺[2. 5]辛-6-基-哌啶-4-基）-2, 3-二氢-IH-异吲哚-4-甲酰胺； 或其药学上可接受的盐。
7.制备权利要求1的式（I)的化合物的方法，该方法包含下列步骤顺序之一： 顺序A : 步骤h)通过与式（XIII)的适合的胺反应来环化得到的式（V)的化合物：
其中T是（C1-C6)-烷基或芳基-(C1-C6)-烷基，所述式（XIII)的适合的胺为： X-Rl-[CH2Jn-NH2 (XIII) 其中Rl和η如权利要求1中所定义，且X是R2-[CH2]m-，其中R2和m如权利要求1中 所定义；或当Rl是含氮杂环基时，X是适合的氮保护基； 步骤c'）水解得到的式（IV)的化合物：
其中RU η和X如上述所定义，以便得到 如权利要求1中所定义的式（I)的化合物，此时X是R2-[CH2]m-，其中R2和m如权利 要求1中所定义；或 式（III)的化合物，此时Rl是含氮杂环基，且X是适合的氮保护基，
其中η如上述所定义，Rl是含氮杂环基，且X是适合的氮保护基； 步骤i)使如上述所定义的式（III)的化合物脱保护，以便得到 如上述所定义的式（I)的化合物；或 式（II)的化合物：
其中Rl和η如上述所定义； 步骤1)用适合的式（XIV)的烷化剂使得到的如上述所定义的式（II)的化合物烷基 化， R2-[CH2L-Y (XIV) 其中Y是甲酰基，或当m=l时，Y是通过双键连接至R2的氧原子（=0)，以便得到式 (I)的化合物；或 顺序B : 步骤m)用式（XIII)的适合的胺对呋喃-2-甲醛（XV)进行还原氨基化：
X-Rl-[CH2Jn-NH2 (XIII) 其中Rl和η如上述所定义，且X是R2-[CH2] m-，其中R2和m如上述所定义；或当Rl是 含氮杂环基时，X是适合的氮保护基； 步骤η)对得到的式（XVI)的化合物进行狄尔斯-阿德耳反应：
其中Rl、n和X如上述所定义； 步骤〇)使得到的式（XVII)的化合物芳化：
其中Rl、n和X如上述所定义； 步骤P)使得到的式（XVIII)的化合物酰胺化：
其中RU η和X如上述所定义，以便得到 如上述所定义的式（I)的化合物，此时X是R2-[CH2]m-，其中R2和m如上述所定义；或 式（XX)的化合物，此时Rl是含氮杂环基，且X是适合的氮保护基，
其中η如上述所定义，Rl是含氮杂环基，且X是适合的氮保护基； 步骤i'）使如上述所定义的式（XX)的化合物脱保护； 步骤Γ )用适合的式（XIV)的烷化剂使得到的式（XXI)的化合物烷基化：
其中Rl和η如上述所定义，所述适合的式（XIV)的烷化剂为： R2-[CH2L-Y (XIV) 其中Y是甲酰基，或当m = 1时，Y是通过双键连接至R2的氧原子（=0)，以便得到如 上述所定义的式（I)的化合物； 此外，在步骤〇过程的情况中，从式（XVII)的化合物芳化得到的化合物是式（XIX)的 化合物，即当X是不稳定的氮保护基时，进行如下步骤q : 步骤q)在得到的式（XIX)的化合物上安装适合的氮保护基：
其中Rl和η如上述所定义，以便得到式（XVIII)的化合物，其中Rl和η如上述所定义， 且X是适合的氮保护基，然后进行上述反应Ρ)、i'）和Γ )顺序，以便得到如上述所定义的 式⑴的化合物。
8. 治疗PARP-I蛋白介导的疾病的方法，包括对有此需要的哺乳动物施用有效量的如 权利要求1中所定义的式（I)的化合物。
9. 权利要求8的方法，其中有此需要的哺乳动物是人。
10. 权利要求8的方法，其中PARP-I蛋白介导的疾病选自癌症、心血管疾病、神经系统 损伤和炎症。
11. 权利要求10的方法，其中所述癌症选自：癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝 癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列 腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴系的造血系统癌（hematopoietic tumor)，包括白血 病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金 淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血系统癌，包括急性和 慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质起源的肿瘤，包括纤维肉 瘤、尤因肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、神经细胞瘤、神经 胶质瘤和许旺细胞瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮 病、角化黄瘤（keratoxanthoma)、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
12. 选择性抑制PARP-I蛋白活性的体外方法，包括使所述蛋白接触有效量的如权利要 求1中所定义的式（I)的化合物。
13. 权利要求11的方法，包括如权利要求1中所定义的式（I)的化合物与放疗或化疗 方案的组合，用于同时、单独或依次用于抗癌疗法中。
14. 药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1中所定义的式（I)的化合物或其药学 上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
15. 权利要求14的药物组合物，还包含一种或多种化疗剂。
16. 权利要求15的药物组合物，其中所述化疗剂是烷化剂。
17. 权利要求16的药物组合物，其中所述烷化剂是替莫唑胺。
18. 产品，包含如权利要求1中所定义的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种 或多种化疗剂，作为组合制剂用于同时、单独或依次用于抗癌疗法。
19. 权利要求18的产品，其中所述化疗剂是烷化剂。
20. 权利要求19的产品，其中所述烷化剂是替莫唑胺。
21. 如权利要求1中所定义的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，用作药剂。
22. 如权利要求1中所定义的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症的 方法中。
23. 如权利要求1中所定义的式（I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌 活性的药剂中的用途。
【专利摘要】本发明提供了取代的4-甲酰氨基-异二氢吲哚酮衍生物，其相对于聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-2选择性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1的活性。本发明的化合物因此用于治疗疾病，例如癌症、心血管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本发明还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
【IPC分类】C07D403-02, A61K31-4035, C07D407-14, C07D405-04, C07D209-46, A61K31-454, C07D403-14, A61P35-00, C07D403-04, C07D405-14, C07D409-14, C07D413-14, C07D413-06
【公开号】CN104768948
【申请号】CN201380055668
【发明人】G·M·E·帕佩奥, M·Y·卡萨维恩, P·奥希尼, A·斯科拉罗
【申请人】内尔维阿诺医学科学有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2013年10月23日
【公告号】CA2889581A1, EP2912032A1, US20150274662, WO2014064149A1