作为trpa1拮抗剂用于治疗呼吸系统疾病的[3-杂芳基-2-三氟甲基-丙基]-哌啶-1-基或 ...的制作方法
【专利说明】作为TRPA1拮抗剂用于治疗呼吸系统疾病的[3-杂芳 基-2-三氟甲基-丙基]-脈啶-1 -基或-吗啉-4-基化合 物 发明领域
[0001] 本发明涉及用于治疗和/或预防哺乳动物中炎性疾病或病症的有机化合物，并且 尤其是涉及取代的氨基甲酸酯化合物、它们的制造、含有它们的药物组合物和它们作为瞬 时受体电位（TRP)通道拮抗剂的用途。
[0002] 下文引用或依赖的所有文件明确通过参考并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] TRP通道是一类在多种人（或其它动物）细胞类型的质膜上发现的离子通道。存 在至少28种已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或组。TRPA1是非 选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节 神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被很多反应性化合物比如丙烯醛，异硫 氰酸烯丙酯，臭氧以及非反应性化合物比如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当'化学 传感器'。许多已知TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛，刺激和神经原性感染的刺 激物。因此，将预期TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活剂的生物学效应的试剂在疾病比 如哮喘及其恶化，久咳和相关疾病的治疗中会是有用的，以及在急性和慢性疼痛的治疗中 是有用的。近来，也已经表明，组织损伤和氧化应激的产物，例如4-羟基壬烯醛和相关化合 物激活TRPA1通道。该发现提供了小分子TRPA1拮抗剂在与组织损伤、氧化应激和支气管 平滑肌收缩相关的疾病比如哮喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)、职业性哮喘和病毒引起的肺部 炎症的治疗中的功效的另外的理论基础。
[0005] 发明概沐
[0006] 本发明提供式（I)的化合物：
【主权项】
1. 式⑴的化合物：
其中： X是-CH2-或氧；并且 Rl是苯并咪唑基，被卤素取代的苯并咪唑环，苯并哩?:唑基，被卤素取代的苯并卩恶唑环， 未取代的5-元杂芳环或被卤代-苯基、甲基-P比啶基或卤代-P比啶基取代的5-元杂芳环， 或其药用盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中X是-CH 2_。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述5-元杂芳环是咪唑基、_唑基或_二唑 基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述卤代部分是氟或氯。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： 5- 氯-2-{3,3,3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基）-哌啶-1-基甲基]-丙基}-1Η-苯 并咪唑盐酸盐； 1- {2-[5- (4-氯苯基）-IH-咪唑-2-基甲基]-3, 3, 3-三氟丙基} -3- (3-三氟甲基-苯 基）哌啶盐酸盐； 1-{2-[5-(4-氯苯基）-[1，3,4]噁二唑-2-基甲基]-3,3,3-三氟-丙基}-3-(3-三 氟甲基苯基）-哌啶盐酸盐； 6- 氯-2-{3,3,3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基）-哌啶-1-基甲基]-丙基}-苯并 口恶唑盐酸盐； 3- (3-三氟甲基苯基）-1- [3，3，3-三氟-2- (5-苯基-IH-咪唑-2-基甲基）-丙基]-哌 啶盐酸盐； 1-{2-[5-(3_氯苯基）-1Η-咪唑-2-基甲基]-3,3,3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯 基）哌啶盐酸盐； 1- {3, 3, 3-三氟-2-[5- (4-氟苯基）-IH-咪唑-2-基甲基]-丙基} -3- (3-三氟甲基苯 基）_哌啶盐酸盐； 1- {3，3，3-三氟-2- [5- (4-氟苯基）-[1，3，4]囉二唑-2-基甲基]-丙基} -3- (3-三 氟甲基苯基）-哌啶盐酸盐； 1- {2- [5- (3-氯苯基）-[1，3，4]丨丨恶二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基} -3- (3-三 氟甲基苯基）-哌啶盐酸盐； 2- 甲基-5-(5-{3,3,3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基）-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1， 3,4]噁二唑-2-基）-吡啶； 5-氯-2-(5-{3, 3, 3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基）-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1， 3,4]卩恶二唑-2-基）-吡啶盐酸盐； 4_ {3, 3, 3_ 二氣 _2_[5_ (4_ 氣苯基）-[1，3,4] P恶二挫 _2_ 基甲基]-丙基} _2_ (3_ 二 氟甲基苯基）-吗啉盐酸盐； 1- {2-[5- (4-氯苯基）-噁唑-2-基甲基]-3, 3, 3-三氟丙基} -3- (3-三氟甲基-苯 基）_哌啶盐酸盐； I- {2_[3_ (4_ 氣苯基）-[1，2,4] |f惩二挫 _5_ 基甲基]_3, 3, 3_ 二氣丙基} _3_ (3_ 二氣 甲基苯基）-哌啶盐酸盐； I- {3, 3, 3_ 二氣 _2_[5_ (4_ 氣苯基）-[1，2,4] P恶二挫 _3_ 基甲基]-丙基} _3_ (3_ 二 氟甲基苯基）-哌啶盐酸盐； 4_ {2_[5_ (4_ 氣苯基）-[1，3,4]嗯二挫 _2_ 基甲基]_3, 3, 3_ 二氣丙基} _2_ (3_ 二氣 甲基苯基）-吗啉盐酸盐； 4- {3，3，3-三氟-2- [5- (4-氟苯基）-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-丙基} -2- (4-三 氟甲基苯基）-吗啉盐酸盐；或 4- {2- [5- (4-氯苯基）-[1，3，4]卩恶二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基} -2- (4-三氟 甲基苯基）-吗啉盐酸盐。
6. -种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至5任一项所 述的化合物和药用载体。
7. 根据权利要求1至5任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
8. 根据权利要求1至5任一项所述的化合物用于治疗或预防呼吸系统疾病的用途。
9. 根据权利要求1至5任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗 或预防呼吸系统疾病。
10. 根据权利要求1至5任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防呼吸系统疾 病。
11. 一种治疗选自慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘、变应性鼻炎和支气管痉挛的呼吸系 统疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至6任 一项所述的化合物的步骤。
12. 如上文所述的本发明。
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物和其药用盐。此外，本发明涉及制备和使用式(I)的化合物的方法以及含有这种化合物的药物组合物。式(I)的化合物是TRPA1通道的拮抗剂并且可以用于治疗与该通道相关的炎性疾病和病症。
【IPC分类】A61P11-00, A61K31-422, A61K31-4184, A61K31-4245, C07D413-06, C07D403-06, A61K31-5377
【公开号】CN104768947
【申请号】CN201380058111
【发明人】克里斯蒂娜·E·布拉泽顿-普里斯, 肖恩·戴维·埃里克森, 李宏举, 苏松塞
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2013年11月6日
【公告号】CA2884433A1, EP2917208A1, US20150239873, WO2014072325A1