-甲基苯基、4-甲基-2-苯并噁唑基、 2, 4, 6-三甲基苯基、2-苯并噁唑基、4-氯-3-甲基苯基或4, 4-二甲基环己烯基。
5. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R44为H或CH 3。
6. 权利要求5的化合物，其中R44为H。
7. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R45连接至3位（间位）或4位（对位）。
8. 权利要求7的化合物，其中R45连接至4位（对位）。
9. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R45为烯基、C 3_6-环烷基、C4_8-环烯基、C4_ 8-二 环烯基或苯基，其任何之一可任选用选自Cm烷基或CF3的一个或多个取代基取代。
10. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R45用独立选自〇13和（CH3) 3C-的一个或多 个取代基取代。
11. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R45选自（CH3)3CCH=CH-、叔丁基-环烷基-、 二甲基-环烷基-、叔丁基-环烯基-、二甲基-环烯基-、二环烯基-或叔丁基-苯基-。
12. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R 45为反式-叔丁基乙烯基、顺式-4-叔 丁基环己基、反式-4-叔丁基环己基、4, 4-二甲基环己基、环己-1-烯基、（S)-4-叔丁 基环己-1-烯基、（R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4, 4-二甲基环己-1-烯基、4, 4-二乙 基环己-1-烯基、4, 4-二乙基环己基、4, 4-二丙基环己-1-烯基、4, 4-二丙基环己基、 4, 4_ 二甲基环己 _1，5_ 二條基、（1R, 4S)_1, 7, 7_ 二甲基二环[2. 2. 1]3_ 庚基 _2_ 條、 (1R，4R) _1，7, 7-三甲基二环[2.2. 1] 2-庚基-2-烯、2-甲基-4-氯-苯基、2, 4, 6-三甲基 苯基或4-叔丁基苯基。
13. 权利要求12的化合物，其中R45为反式-叔丁基乙烯基、顺式-4-叔丁基环己基、反 式-4-叔丁基环己基、4, 4-二甲基环己基、（S)-4-叔丁基环己-1-烯基、（R)-4-叔丁基环 己-1-烯基、4,4-二甲基环己-1-烯基、（11?，41〇-1，7,7-三甲基二环[2.2.1]2-庚基-2-烯 或4-叔丁基苯基。
14. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R46为H或CH 3。
15. 权利要求14的化合物，其中R46为H。
16. 权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
17. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
18. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
19. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
20. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
21. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
22. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
23. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
24. -种下式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
II， 其中： R44为 H ; R45为顺式-4-叔丁基环己基、反式-4-叔丁基环己基、4, 4-二甲基环己基、4, 4-二 乙基环己基、4, 4-二丙基环己基、4, 4-二乙基环己-1-烯基、4, 4-二甲基环己-1-烯基、 (S) -4-叔丁基环己-1-烯基、（R) -4-叔丁基环己-1-烯基、4, 4-二丙基环己-1-烯基、4-叔 丁基苯基、（11?，45)-1，7,7-三甲基二环[2.2.1]-3-庚-2-烯基或（11?，41〇-1，7,7-三甲基 二环[2. 2. 1] _2_ 庚 _2_ 烯基； L为苯基、苯并噁挫_2_基、4_烷基-环己-1-條基、4, 4_二烷基环己-1-條基、4_烧 基-环己基、4, 4-二烷基环己基或4, 4-二甲基环己烯基，其任何之一可任选用选自F、C1、 CH3、CF3、00&或CN的一个或多个取代基取代；和 R46为 H。
25. 权利要求24的化合物，其中L用独立选自C1或CH3的一个或多个取代基取代。
26. 权利要求24或25的化合物，其中L为苯基、苯并噁唑-2-基或4, 4-二甲基环己烯 基，其任何之一可任选用选自C1或CH3的一个或多个取代基取代。
27. 权利要求24-26中任一项的化合物，其中R45连接至3位（间位）或4位（对位）。
28. 权利要求24-26中任一项的化合物，其中R45为顺式-4-叔丁基环己基、反 式-4-叔丁基环己基、4, 4-二甲基环己基、（S)-4-叔丁基环己-1-烯基、（R)-4-叔丁基 环己-1-烯基、4, 4-二丙基环己-1-烯基、4-叔丁基苯基、（1R，4S)-1，7, 7-三甲基二环 [2.2. 1]-3-庚-2-烯基或（1R，4R) _1，7, 7-三甲基二环[2.2. 1]-2-庚-2-烯基。
29. 权利要求28的化合物，其中R45为顺式-4-叔丁基环己基、4, 4-二甲基环 己基、（S)-4-叔丁基环己-1-烯基、（R)-4-叔丁基环己-1-烯基、4-叔丁基苯基或 (1民45)-1，7,7-三甲基二环[2.2.1]-3-庚-2-烯基。
30. 权利要求24-29中任一项的化合物，其中所述化合物为（R)异构体。
31. -种药物组合物，其包含任何权利要求1-30的化合物和一种或多种药学上可接受 的赋形剂或载体。
32. 权利要求31的药物组合物，其还包含第二种治疗药。
33. 权利要求32的药物组合物，其中所述第二种治疗药为抗糖尿病药。
34. -种治疗、预防或减轻对胰高血糖素受体的调节起反应的病状、病症或疾病的一种 或多种症状的方法，其包括给予任何权利要求1-30的化合物。
35. -种治疗、预防或减轻对受试者的肝葡萄糖生成或血糖水平降低起反应的病状、病 症或疾病的一种或多种症状的方法，其包括给予任何权利要求1-30的化合物。
36. 权利要求34或35的方法，其中所述疾病为糖尿病。
【专利摘要】本文提供具有胰高血糖素受体拮抗剂活性或相反的激动剂活性的化合物，包括其对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物和前药。此外，本文提供包含所述化合物的药物组合物以及治疗、预防需要一种或多种胰高血糖素受体拮抗剂的疾病或病状、延迟所述疾病或病状的发作时间或者降低所述疾病或病状的发展或进展的风险的方法，所述疾病或病状包括I型和II型糖尿病、胰岛素耐受和高血糖症。另外，本文提供制备或产生包括其对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物和前药在内的本文所公开化合物的方法。
【IPC分类】A61K31-167, C07C309-15, C07D263-57, A61K31-423, A61P3-10
【公开号】CN104803891
【申请号】CN201510257808
【发明人】J.E.戈麦斯-加列诺, S.J.赫克, Q.党, M.V.雷迪, Z.孙, M.P.格罗特, T.H.阮, R.H.勒穆斯, H.李
【申请人】症变治疗公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2009年8月13日
【公告号】CA2770298A1, CN102292316A, CN102292316B, EP2326618A1, EP2326618B1, EP2799428A2, EP2799428A3, US8907103, US20130030029, US20150087680, WO2010019830A1...