1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基） 异噁唑盐酸盐
[0073] *4-(4-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶盐酸盐
[0074] *4-(4-甲基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶 盐酸盐
[0075] .4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0076] *4-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶
[0077] *4-(2-甲氧基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶（L)-酒石酸盐
[0078] ? 4- (1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）异喹啉
[0079] *4-(2-乙氧基苯基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶盐酸 盐
[0080] ? 4- (4-氟苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0081] ? 4-(4_甲氧基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶
[0082] ，4-(1-甲基_3_(三氟甲基）-lH_吡唑-5-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡 唑并[3, 4-d]嘧啶
[0083] ? 4-(1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶-4-基）苯甲腈
[0084] *4-(5-甲基吡啶-3-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶
[0085] ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-2-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0086] ? 4- (5-氯噻吩-2-基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0087] ? 4- (4-氯苯基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0088] *4-(6-甲基吡啶-2-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧啶
[0089] ? 4-(4_(甲磺酰基）苯基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_吡唑并[3,4_d]嘧 啶
[0090] ? 1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-4- (1H-吡唑-4-基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0091] ?4-(2-氯-5-甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0092] ?4-(2,5-二甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0093] .4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0094] ?4-(4-氟-2-甲氧基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_111-吡唑并[3,4-(1]嘧 啶
[0095] ?4-(4-氟-2-甲基苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）_111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0096] .4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4-d] 嘧啶
[0097] .4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0098] ? 2- (1- (2-哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噁唑
[0099] ? 2- (1- (2-哌啶-1-基）乙基）-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）噻唑
[0100] ?4-(4-氟-2-(三氟甲基）苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1] 嘧啶
[0101] ?4-(2-氯苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0102] ? 4-(1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）异噻唑
[0103] *4-(1-异丙基-1H-吡唑-4基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶
[0104] ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(2-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧 啶
[0105] ?4-(2,4-二氟苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0106] ? 1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-4-(吡啶-4-基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶
[0107] ，4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基）-1-(2_(哌啶-1-基）乙基）-lH_ 吡唑并[3,4_d] 嘧啶
[0108] ?4-(2-氯-4-氟苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0109] *4-(2-氯苯基）-1_ (2-(4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3, 4-d]嘧啶
[0110] *4-(2-氯-4-氟苯基）-1_ (2-(4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶
[0111] *4-(4-氯-2-氟苯基）-1_ (2-(4, 4-二氟哌啶-1-基）乙基）-lH-吡唑并[3, 4-d] 嘧啶
[0112] ?4-(4-氯-2-氟苯基）-1-(2-(哌啶-1-基）乙基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶
[0113] ?2-(4-(2-氯苯基）-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基）4-(4-氟苄基）4-甲基 乙胺
[0114] .N-(4-氟苄基）-N-甲基-2-(4-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）-lH-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基）乙胺
[0115] 氯-4-氟苯基）-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）-N-(4-氟苄基）-N-甲 基乙胺
[0116] 或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前体药物。
[0117] 本文提到的任何化合物被意图代表此类特定的化合物以及某些变型或形式。特别 地，本文提到的化合物可以具有不对称中心并且因此以不同的对映体或非对映异构体形式 存在。因此，本文提到的任何给定的化合物被意图代表外消旋体、一个或更多个对映体形 式、一个或更多个非对映异构体形式、以及其混合物中的任一种。同样地，关于双键的立体 异构现象或几何异构现象也是可能的，因此，在某些情况下，分子可以作为（E)-异构体或 (Z)-异构体（反式或顺式异构体）存在。如果分子包含若干个双键，每个双键将具有其自 身的立体异构现象，这可以与分子中的其他双键的立体异构现象相同或不同。此外，本文提 到的化合物可以作为阻转异构体存在。本文提到的化合物的所有的立体异构体（包括对 映体、非对映异构体、几何异构体和阻转异构体、以及其混合物），被认为在本发明的范围之 内。
[0118] 此外，本文提到的任何化合物可以作为互变异构体存在。特别地，术语互变异构体 指的是平衡地存在并且容易从一个异构体形式转化为另外的形式的化合物的两个或更多 个结构异构体中的那种。常见的互变异构体对是胺-亚胺、酰胺_亚胺酸、酮-烯醇、内酰 胺 -内酰亚胺等。
[0119] 除非另有说明，否则本发明的化合物还意指包括同位素标记的形式即仅在一个或 更多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如，除了至少一个氢原子被氘或氚替代、 或至少一个碳被13c-或14c-富集的碳替代、或至少一个氮被15n-富集的氮替代的具有本结 构的化合物在本发明的范围之内。
[0120] 式（I)的化合物或其盐或溶剂化物优选地呈药学上可接受的形式或大体上纯的 形式。通过药学上可接受的形式特别地意指具有药学上可接受的纯度水平（排除正常的药 物添加剂例如稀释剂和载体），并且在正常的剂量水平下不包含被认为有毒的材料。药物物 质的纯度水平优选地超过50 %，更优选地超过70 %，最优选地超过90 %。在优选的实施方 案中，纯度水平是超过95%的式（I)的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物。
[0121] 本发明的特定的实施方案是其中本发明的被取代的吡唑并[3, 4-d]嘧啶化合物 代表具有通式（la)的化合物的那种：
[0122]
[0123]本发明的又另一特定的实施方案通过通式（lb)的化合物代表：
[0124]
[0125] 在另一方面中，本发明涉及用于获得通式（I)的化合物的方法：
[0126]
[0127] 所述方法包括通式（III)的化合物：
[0128]
[0129] 与式（V)的硼酸：
[0130] (OH) 2 (V)
[0131] 其相应的酯或相应的有机硼烷之间的反应；
[0132] 或与式（VI)的有机锡衍生物之间的反应：
[0133] R^n(R4) 3
[0134] (VI)
[0135] 其中&、R2、&和n具有如在权利要求1中的含义，X是卤素原子且R4代表C 烷基。
[0136] 用于合成式（I)的化合物的反应优选地是通式（III)的化合物与有机金属衍生 物例如硼酸或酯（V)或与其他有机硼试剂例如有机三氟硼酸钾之间的钯催化的交叉偶联 反应。使用的催化剂是钯络合物例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf) .(：12〇12(：12、？(1仏(30)2/5-?11 〇8或 Pd(OAc) 2/PPh3。反应在溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、DMF、THF、DME、二氧六环、正丁 醇、甲醇、乙醇、乙腈和水或其混合物中且优选地在碱例如Cs2C03、Na2C03、NaHC03、K2C03、KF、K3P04、三乙胺、二异丙基乙胺、KOH或NaOH的存在下进行。反应优选地在50 °C和溶剂的沸点 的温度范围下或在微波反应器中进行。
[0137] 式（I)的化合物还可以通过通式（III)的化合物与式（VI)的有机硒衍生物的 钯催化的交叉偶联反应制备。此反应在钯络合物例如Pd(PPh3)4、Pd2dba3/P(2_呋喃基）3、 Pd(OAc) 2/PPh3、Pd(OAc)2/P(2-呋喃基）3、Pd(OAc)2/?4-8113或Pd(OAc) 2/AsPh3下在溶剂例 如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、DMF、THF、NMP、DMSO、二氧六环、氯仿或其混合物中进行。反 应优选地在从35°C至溶剂的沸点的温度范围下或在微波反应器中进行。反应可以通过添 加添加剂例如Cul、CuCl、Cul、噻吩甲酸Cu(I)、三乙胺、二异丙基乙胺、Cs2C03、NaOH、KF或 CsF进行。
[0138] 转而，式（III)化合物：
[0139]
[0140] 通过包括通式（II)的化合物：
[0141]
[0142] 与通式（IV)的化合物之间的反应的方法来制备：
[0143]
[0144] 其中R2、R#Pn具有如在通式（I)中的含义并且X是卤素原子或三氟甲磺酸酯基 (triflate)且Y是合适的离去基团例如卤素原子或羟基。
[0145] 式（III)的化合物可以通过两种不同的方法制备。在第一种方法中，式（III)的 化合物通过式（II)的化合物和式（IV)的化合物之间的反应制备，其中Y是合适的离去基 团例如卤素原子。