一种含氟吡喃衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种含氟吡喃衍生物 5-氟-N-甲基-3, 4-二氢-2H-吡喃-3-胺的制备方法的制备方法。 技术背景
[0002] 化合物5-氟-N-甲基-3, 4-二氢-2H-吡喃-3-胺，结构式为：
[0003]
[0004] 本化合物5-氟-N-甲基-3, 4-二氢-2H-吡喃-3-胺及相关的衍生物在药物化学 及有机合成中具有广泛应用。目前5-氟-N-甲基-3, 4-二氢-2H-吡喃-3-胺的合成较为 困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了 一种含氟吡喃衍生物5-氟-N-甲基-3, 4-二氢-2H-吡喃-3-胺的 制备方法，以2-(6-氟-2-羟基苯基）乙酸甲酯为起始原料，经过醚化、关环、脱羧、氨化还 原反应得到目标产物5,合成路线如图1所示。合成步骤如下：
[0006] (1)以2-(6-氟-2-羟基苯基）乙酸甲酯为起始原料，经过醚化反应得到2，
[0007]
[0008] ⑵把2进行关环反应，得到3，
[0009]
[0010] ⑶把3进行脱羧反应得到4，
[0011]
[0012] (4)把4进行氨化还原反应得到5，
[0013]
[0014] 在一优选的实施方式中，所述的醚化反应制备化合物2所用的试剂选自溴乙酸乙 酯；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自乙醇钠；所述的脱羧反应制备化合物4 所用的还原剂选自氢氧化钠；所述的氨化还原反应制备化合物5所用的还原剂选自甲胺盐 酸盐。
[0015] 在一优选的实施方式中，所述的醚化反应制备化合物2所用的溶剂选自N，N-二甲 基甲酰胺；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自乙醇；所述的脱羧反应制备化合 物4所用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺；所述的氨化还原反应制备化合物5所用的溶剂选 自甲醇。
[0016] 在一优选的实施方式中，所述的醚化反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的 回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是(TC至溶剂的回流温度；所述的脱羧 反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的氨化还原反应制备化合物5所用 的温度是室温。
[0017] 本发明涉及一种5-氟吡喃衍生物5-氟-N-甲基-3, 4-二氢-2H-吡喃-3-胺的 制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
【附图说明】
[0018] 图1是化合物5-氟-N-甲基-3, 4-二氢-2H-吡喃-3-胺的合成路线图。
[0019] 下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
作进一 步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0020] 具体实施例方式
[0021] 实施例1
[0022] (1)2-(5-氟-2-苯氧基醋酸乙酯）乙酸乙酯的合成
[0023] 把17g2-(6-氟-2-羟基苯基）乙酸甲酯加入到130mlN,N-二甲基甲酰胺中，加 入15g溴乙酸乙酯和12g碳酸钾，加热搅拌回流，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取分 液，收集有机相，干燥，浓缩，得到l〇g2-(5-氟-2-苯氧基醋酸乙酯）乙酸乙酯。
[0024] ⑵5-氟-3-氧代-3, 4-二氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯的合成
[0025] 把IOg2-(5-氟-2-苯氧基醋酸乙酯）乙酸乙酯加入到70ml乙醇中，降温至0°C， 加入8g乙醇钠，加热搅拌回流反应3小时，冷却室温，浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收 集有机相，干燥，浓缩得到7g5-氟-3-氧代-3, 4-二氢-2H-色稀-4-甲酸乙醋。
[0026] ⑶5-氟-2H-色烯-3 (4H)-酮的合成
[0027] 把7g6-氟-3-氧代-3, 4-二氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到80mlN，N-二甲基 甲酰胺中，加入5g氢氧化钠，加热回流搅拌24小时，过滤，再加入水和乙酸乙酯，萃取分液， 收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分尚得4g5氟-2H-色稀-3 (4H)-酮。
[0028] ⑷5-氟-N-甲基-3, 4-二氢-2H-吡喃-3-胺的合成
[0029] 把4g6-溴-3-氧代-3, 4-二氢-2H-色烯-4-甲酸乙酯加入到30ml甲醇中，加 入3g甲胺盐酸盐，室温搅拌20小时，再加入4g硼氢化钠，室温搅拌3小时，过滤，再加入水 和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得2.Ig5-氟-N-甲 基_3, 4-二氢-2H-吡喃_3_胺。
【主权项】
1. 一种含氣化喃衍生物5-氣-N-甲基-3, 4-二氨-2H-化喃-3-胺的制备方法，W 2-(6-氣-2-哲基苯基）己酸甲醋为起始原料，经过離化、关环、脱駿、氨化还原反应得到目 标产物5,合成路线如下：2. 根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是， (1)W2-(6-氣-2-哲基苯基）己酸甲醋为起始原料，经过離化反应得到2，3. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的離化反应制备化合物2所用的试剂选 自漠己酸己醋；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自己醇钢；所述的脱駿反应制 备化合物4所用的还原剂选自氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钟中的一种或几种的混合物；所述 的氨化还原反应制备化合物5所用的还原剂选自甲胺盐酸盐。4. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的離化反应制备化合物2所用的溶剂选 自四氨快喃、二氯甲烧、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二 甲基己酷胺、己膳中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选 自甲醇、己醇、正丙醇、异丙醇、四氨快喃、二氯甲烧、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、 N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基己酷胺、己膳中的一种或几种的混合物；所述的脱駿反应 制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、己醇、正丙醇、异丙醇、己膳、四氨快喃、二氧六环、二氯 甲烧、立氯甲烧、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基己 酷胺中的一种或几种的混合物；所述的氨化还原反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、 己醇、正丙醇、异丙醇、四氨快喃、二氯甲烧、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N，N-二甲 基甲酯胺、N，N-二甲基己酷胺、己膳中的一种或几种的混合物。5. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的離化反应制备化合物2所用的反应温 度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是0°C至溶剂的回流温度； 所述的脱駿反应制备化合物4所用的温度是室温至溶剂的回流温度；所述的氨化还原反应 制备化合物5所用的温度是室温。
【专利摘要】本发明公开了一种含氟吡喃衍生物5-氟-N-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3-胺的制备方法，以2-(6-氟-2-羟基苯基)乙酸甲酯为起始原料，经过醚化、关环、脱羧、氨化还原反应得到目标产物5，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。
【IPC分类】C07D311/58
【公开号】CN104926775
【申请号】CN201510228887
【发明人】不公告发明人
【申请人】湖南华腾制药有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年5月7日