N-（4-烷基-5-苄基噻唑-2-基）烯酰胺及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新化合物的制备方法与应用，具体是ΛΚ 4-烷基-5-苄基噻唑-2-基） 烯酰胺的制备与作为制备抗癌药的应用。
【背景技术】
[0002] 达沙替尼（Dasatinib)是百时美施贵宝公司研发的一种口服的多靶点酪氨酸激酶 抑制剂，商品名为施达赛（Sprycel)。2006年6月，美国FDA批准达沙替尼用于对既往治疗 失败或不耐受的成人慢性粒细胞白血病（CML)的所有病期(慢性期、加速器、淋巴系细胞急 变期和髓细胞急变期）患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性 的急性淋巴性白血病成人患者（Ph+All)。它是目前市场上分子靶向治疗药物中的代表。 2012年5月5日，达沙替尼被批准在中国上市。达沙替尼经口服后可被快速吸收，在0.5-3 小时内达到峰值浓度。患者中达沙替尼的总体平均终末半衰期大约为5-6个小时。达沙替 尼的主要不良反应包括：骨髓抑制(血小板减少、中性粒细胞减少和贫血)、出血、体液潴留 和QT间期延长等。
[0003] Holla 等[European Medical Chemistry，2003, 38 :313-318]描述了 2-芳氨 基-4- (2,4_二氯-5-氟苯基）噻唑的制备与生物活性；中国发明专利（CN1018445026， CN101781269)描述了 5- (4-氯苯甲基）-4-叔丁基噻唑衍生物和4-叔丁基-2-(硝基 苄亚氨基）噻唑的制备及其作为制备抗肿瘤药物的应用。中国发明专利（CN101277692A， 2008. 10.01公开）描述了 5-苄基-4-甲基/三氟甲基-2-芳氨基噻唑的制备。中国发 明专利（CN102070556A，201L 5. 25 公开；CN102067845A，201L 5. 25 公开）描述了 5-苄 基-4-烷基-2-芳氨基噻唑氢溴酸盐的制备。中国发明专利（CN102964312A，2013. 3. 13公 开；CN102924400A，2013. 2. 13 公开；CN102936229A ;2013· 2. 20 公开）描述了 妒（4-叔丁 基-5-苄基噻唑-2-基）酰胺的制备及其生物活性。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供，（4-烷基-5-苄基噻唑-2-基）烯酰胺（I)或其盐；
式中R选自=C1-C2烷基、C3~C4直链或C 3~C4支链烷基；Y1J3选自：氢、甲基、乙基、羟基、 甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或碘；Y2、Y4选自：氢、甲基、乙基；η选自：1、2、3、4、5、6或7 ;Ζ选 自：氢、甲基或苯基；盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲 苯磺酸盐。
[0005] 本发明的目的在于提供，（4-烷基-5-苄基噻唑-2-基）烯酰胺选自下列化合 物.
[0006] 本发明的目的在于提供，（4-烷基-5-苄基噻唑-2-基)烯酰胺及其盐在制备抗 人肺腺癌细胞UM溪田胞）或人乳腺癌细胞（MF-疼田胞）药物中的应用。
[0007] 本发明与现有技术相比具有如下优点： 本发明首次制备，（4-烷基-5-苄基噻唑-2-基）烯酰胺及其盐，并发现，（4-烷 基-5-苄基噻唑-2-基）烯酰胺或其盐具有抗人肺腺癌细胞UM溪田胞）或人乳腺癌细胞 胞）活性。
【具体实施方式】
[0008] 以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0009] 实施例1 A (4-叔丁基-5-(4-氯苄基）噻唑-2-基）丙烯酰胺的制备
I mmol 4-叔丁基-5-(4-氯苄基）噻唑-2-胺和20 mL二氯甲烷，冰浴搅拌，加入0.5 mL三乙胺，滴加溶于2 mL二氯甲烷中的1.2 mmol丙烯酰氯，TLC监测反应，反应1.0 h。 旋蒸溶剂，干法上样，柱层析分离得黄色固体，(4-叔丁基-5-(4-氯苄基）噻唑-2-基）丙 烯酰胺，收率 83.2%，m.p· 128~130 Γ。1H NMR (400 MHz，CDCl3) A8.93 (s，lH，C0NH)， 7· 26 (d，/ = 8· 4 Hz，2H，C6H4)，7. 12 (d，/ = 8· 4 Hz，2H，C6H4)，6. 50 (d，/ = 16. 8 Hz，1H， C0CH)，6. 19 (dd，/ = 16. 8 Hz，/ = 10. 4 Hz，1H，=CH2)，5. 87 (d，/ = 10. 4 Hz，1H，=CH2)， 4.21 (s，2H，CH2)，1.35 (s，9H，3XCH3)。
[0010] 实施例2 A (4-叔丁基-5- (4-氯苄基）噻唑-2-基）巴豆酰胺的制备 (1)巴豆酰氯的制备 19. 9 mmol巴豆酸和15 mL二氯亚砜，搅拌，60 °C反应5.0 h，旋蒸过量的二氯亚砜，得 到橙黄色液体巴豆酰氯，放入冰箱保存备用。
[0011] (2) ΛΜ4-叔丁基-5-(4-氯苄基）噻唑-2-基）巴豆酰胺的制备
按照实施例1的制备方法，反应1.0 h，得黄色固体，(4-叔丁基-5-(4-氯苄基）噻 唑-2-基）巴豆酰胺，收率 67.4%，m.p. 135~136 °C。1H NMR (400 MHz，CDC13) A8.91 (s，lH，C0NH)，7.25 (d，/ = 8.4Hz，2H，C6H4)，7.12 (d，/ = 8.4Hz，2H，C6H4)，5.92 (dd，/ =12.0 Hz，lH，C0CH)，4.20 (s，2H，CH2)，2.79 (dd，/=12.0 Hz，lH，C=CH)，1.93 (dd，/ = 6.8 Hz，2H，CH3)，1.61 (d，/ = 6. 8 Hz，lH，CH3)，1.35 (s，9H，3XCH3)。
[0012] 实施例3 A (4-叔丁基-5-(4-氯苄基）噻唑-2-基）山梨酰胺的制备
I mmol 4-叔丁基-5-(4-氯苄基）噻唑-2-胺和20 mL二氯甲烷，搅拌，加入0.16 mmol DMAP和L 2 mmol山梨酸，搅拌0.5 h，加入L 2 mmol DCC，TLC监测反应，反应3.0 h ;旋蒸溶剂，干法上样，柱层析分离得黄色固体，(4-叔丁基-5- (4-氯苄基）噻唑-2-基） 山梨酰胺，收率 9Ll%，m.p· 185~186 Γ。1H NMR (400 MHz，CDC13) A7.38~7.32 (m，lH， C0CH=CH)，7.25(d，2H，/ = 8.4Hz，C6H4)，7.09(d，2H，/ = 8.4Hz，C6H4)，6.21~6.19(m， 2H, / - 4. 4 Hz, CH=CH), 5. 82 (d, 1H, C0CH),4. 20 (s,2H, CH2), I. 87 (d, 1H, / - 4. 4 Hz, CH3)，I. 34 (s，9H，3XCH3)〇
[0013] 实施例4 A (4-叔丁基-5- (4-氯苄基）噻唑-2-基）肉桂酰胺的制备
按照实施例1的制备方法，反应1.0 h，得黄色固体，(4-叔丁基-5-(4-氯苄基）噻 唑-2-基）肉桂酰胺，收率 67.1%，m.p· 163~165 °C。1H NMR (400 MHz，CDCl3) A7.80 (d，1H，/ = 15. 6 Hz，C6H5CH)，7. 53 (dd，2H，/ = 5· 6 Hz，/ = 2· 0 Hz，C6H5 2-Η，6-Η)，7· 40 (t，3H，/ = 5. 6 Hz，/ = 2. 0 Hz，C6H5 3-Η，4-Η，5-Η)，7· 27 (d，2H，/ = 8. 4 Hz，C6H4)，7. 14 (d，2H，/ = 8.4Hz，C6H4)，6.50 (d，lH，/=15.6Hz，C0CH)，4.25 (s，2H，CH2)，1.37 (s，9H， 3XCH3)〇
[0014] 实施例5 ΛΚ4-叔丁基-5-(2,4-二氯苄基）噻唑-2-基）丙烯酰胺的制备
I mmol 4_叔丁基_5-(2,4_二氣苄基）噻唑_2_胺和20 mL二氣甲烧，冰浴揽摔，加入 0.5 mL三乙胺，滴加溶于2 mL二氯甲烷中的1.2 mmol酰氯，TLC监测反应，反应1.0 h。旋 蒸溶剂，干法上样，柱层析分离得黄色固体ΛΗ4-叔丁基-5- (2,4-二氯苄基）噻唑-2-基） 丙烯酰胺，收率 78.2%，m.p. 144~145 °C。1H NMR (400 MHz，CDC13) A8.96 (s，lH，C0NH)， 7· 39 (d，/ = 2· 0 Hz，1H，C6H3 3-Η)，7· 16 (dd，/ = 8· 4 Hz，/ = 2· 0 Hz，1H，C6H3 5-Η)，7· 04 (d，/ = 8· 4 Hz，1H，C6H3 6-Η)，6· 50 (d，/ = 16. 8 Hz，1H，C0CH)，6. 22 (dd，/ = 16. 8 Hz， / = 10. 4 Hz，1H，=CH2)，5. 87 (d，/ = 10. 4 Hz，1H，=CH2)，4. 27 (s，2H，CH2)，I. 34 (s，9H， 3XCH3)〇
[0015] 实施例6 A (4-叔丁基-5-(2,4-二氯苄基）噻唑-2-基）巴豆酰胺的制备
按照实施例1的制备方法，反应2.0 h，得黄色固体，(4-叔丁基-5-(2,4-二氯苄基） 噻唑-2-基）巴豆酰胺，收率 58.1%，m.p. 172~173 °C。1H NMR (400 MHz，CDC13) A8.85 (s，1H，C0NH)，7. 39 (d，1H，/ = 2· 0 Hz，C6H3 3-Η)，7· 16 (dd，1H，/ = 8· 4 Hz，/ = 2· 0 Hz， C6H3 5-H)，7.10 (dd，lH，/=15.2 Hz，CH3￡