1-乙二胺基-3-(二芳甲基醚基)异丙醇类化合物、制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种1-乙二胺基-3-(二芳甲基醚基） 异丙醇类化合物的制备及其应用。
【背景技术】
[0002] 结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。20世纪中叶，随着一大批抗结核药 物的出现，使结核病得到了有效的控制。但是近年来，因为药物使用方法不当等原因，产生 了耐药的结核杆菌，使得结核病的发病率和死亡率逐年增加 。WHO 2008年报道显示，全球结 核病总耐药率为20. 0%，特别是随着人口的增长、世界范围内的旅行和人口流动的增加，耐 药性肺结核病例更趋上升态势，每年约增加30万新病例。
[0003] 虽然前期应用于结核病治疗的药物很多都具有很好的效果，但是近年来，随着多 种耐药结核杆菌的出现，尤其是多耐药结核杆菌（MDR-TB)和广泛耐药结核杆菌（XDR-TB) 特别难以被治愈，患病率和死亡率逐年升高。因此现有的抗结核药物很难符合现在结核病 治疗的要求，寻找和发现能够抵抗多药耐药结核杆菌的新型预防和治疗药物，仍是当今学 术界和工业界的一个重要研究领域。
【发明内容】
[0004] 本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施 例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部 分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
[0005] 鉴于上述和/或现有1-乙二胺基-3-(二芳甲基醚基）异丙醇类化合物的制备及 其应用中存在的问题，提出了本发明。
[0006] 因此，本发明的一个目的是提供一种全新1-乙二胺基-3-(二芳甲基醚基）异丙 醇类化合物，其具有较佳的抵抗多药耐药结核杆菌的活性。在细胞水平，部分实施例对MTB 的抑制活性达到IC50〈10ug/mL。。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种1-乙二胺基-3-(二芳甲 基醚基）异丙醇类化合物，其化学结构式如下式I所示，
[0008]
[0009] 其中，
[0010] R选自取代或未取代的长链多烯取代基；或者由多个环戊基、环己基稠合成的桥 环、螺环、稠环结构形成的多环烷基，优选为金刚烷基；
[0011] RU R2分别独立地选自氢，烷基，烷氧基，并且Rl和R2可以通过碳链或者杂原子 形成6-10元环系；
[0012] Arl、Ar2分别独立地选自5-10元芳香基团、杂芳香基团，优选为苯环、吡啶环、萘 环、喹啉环、咲喃环。
[0013] 作为本发明所述的1-乙二胺基-3-(二芳甲基醚基）异丙醇类化合物的一种优选 方案，其中：所述R为香叶基、异戊二烯基及类异戊二烯基、法尼基等长链多烯取代基中的 一种。
[0014] 作为本发明所述的1-乙二胺基-3-(二芳甲基醚基）异丙醇类化合物的一种优选 方案，其中：所述R1、R2分别独立地选自氢、甲基、或者成环的哌嗪基、高哌嗪基。
[0015] 本发明的另一个目的是提供一种1-乙二胺基-3-(二芳甲基醚基）异丙醇类化合 物的制备方法。
[0016] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种1-乙二胺基-3-(二芳甲 基醚基）异丙醇类化合物的制备方法，其化学反应式为：
[0018] 其中，第一步：二芳基苯甲醇在碱性条件下与卤代环氧丙烷或者环氧丙烷的磺酸 酯在溶剂中发生取代反应，生成二芳基苯甲醚中间体；第二步：二芳基苯甲醚中间体与乙 二胺衍生物发生取代反应，生成通式（I)目标化合物；
[0019] 以上各步反应中所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯 烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物；
[0020] 所述的碱，包括无机碱和有机碱，选自醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化 钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；或者吡啶，三乙胺， N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、六甲基二硅基锂，六甲 基二硅基钠，LDA，二甲基吡啶，或其组合物。
[0021] 本发明还一个目的是提供一种药物组合物。
[0022] 为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种药物组合物，其包括， 1-乙二胺基-3-(二芳甲基醚基）异丙醇类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构 体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；以及，药学上可接受的载体。
[0023] -种1-乙二胺基-3-(二芳甲基醚基）异丙醇类化合物在制备预防或治疗结核病 的药物，特别是抗耐药结核病治疗药物方面的应用。
[0024] 本发明的有益效果：本发明制备了一类具有式I所示结构的全新1-乙二胺 基-3-(二芳甲基醚基）异丙醇类化合物，并发现其具有较佳的抵抗多药耐药结核杆菌的活 性。在细胞水平，部分实施例对MTB的抑制活性达到IC50〈10ug/mL。
【具体实施方式】
[0025] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对 本发明的【具体实施方式】做详细的说明。
[0026] 在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以 采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的 情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0027] 其次，此处所称的"一个实施例"或"实施例"是指可包含于本发明至少一个实现 方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的"在一个实施例中"并非均 指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0028] 应理解、在本发明范围内中、本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅、在 此不再一一累述。
[0029] 下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条 件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量 份数。
[0030] 本发明的反应原理：
[0032] 第一步：讲二芳基苯甲醇（lmmol，Ieq)加入25mL单口反应瓶中，加入四丁基溴 化铵（TBAB，0. 05mmol，0. 05eq)和50% NaOH水溶液（5ml)，搅拌均匀后加入环氧氯丙烷 (I. lmmol, I. Ieq)，室温下反应过夜。反应完全后处理，反应液用EA萃取，有机相合并，饱和 食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析，洗脱剂体系PE: EA = 15:1，得到相应的中间