76, 21. 27, 21. 66, 33. 92 度的位置的 一处或多处有峰。
[0061] -些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2 0为7. 73,10. 88， 12. 48, 13. 31，14. 02, 16. 00, 18. 75, 19. 08,20. 21，21. 27,22. 10,22. 68,23. 99,25. 04， 25. 64, 26. 18, 27. 95, 29. 64, 30. 00, 31. 77, 33. 92 度的位置的一处或多处有峰。
[0062] -些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在2 0为7. 73,10. 88， 12. 48, 13. 31，14. 02, 16. 00, 18. 75, 19. 08,20. 21，21. 27,22. 10,22. 68,23. 99,25. 04， 25. 64,26. 18,27. 95,29. 64,30. 00,31. 77,33. 92 度的位置有峰，并且在 17. 76 或 21. 66 度的 位置有峰。
[0063] -些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在20为7. 73， 8. 04,10. 01，10. 88,12. 14,12. 48,13. 31，14. 02,16. 00,17. 76,18. 75,19. 08,20. 21，21. 27， 21. 66,22. 10,22. 68,23. 99,25. 04, 25. 64, 26. 18,27. 95,29. 52,29. 64, 30. 00,31. 77， 32. 35, 33. 92度的位置的一处或多处有峰。
[0064] -些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图中在20为7. 73， 8. 04,10. 01，10. 88,12. 14,12. 48,13. 31，14. 02,16. 00,17. 76,18. 75,19. 08,20. 21，21. 27， 21. 66,22. 10,22. 68,23. 99,25. 04, 25. 64, 26. 18,27. 95,29. 52,29. 64, 30. 00,31. 77， 32. 35, 33. 92度的位置有峰。
[0065] -些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示，其中 衍射角2 0为22. 68度的峰的相对强度大于50 %，或者大于60 %，或者大于70 %，或者大于 80 %，或者大于90 %，或者大于99 %，或者为100 %。
[0066] -些实施例中，依鲁替尼的晶型A3的X-射线粉末衍射图基本上如图4所示，其中 衍射角2 0为12. 48度的位置的峰的相对强度大于25%。
[0067] 晶型A2和晶型A3的X-射线粉末衍射较为相似，但根据检测结果，可以看出这两 种晶型的并不相同。将这两种晶型的样品混合，然后检测混合样品的DSC，可以明确区分两 种晶型，参见图5。
[0068] 本发明所述依鲁替尼的晶型A2不吸湿，在稳定性、流动性等方面具有良好的性 能，有利于储存、生产工艺中操作，可以用于药物制剂中。
[0069] 第三方面，本发明还提供了所述依鲁替尼晶型A2,晶型A3的制备方法。
[0070] -种制备依鲁替尼晶型A2的方法包括：将依鲁替尼溶解于溶解溶剂中，然后加入 不溶解溶剂和/或将析晶溶液降温，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到产物。
[0071] 在一些实施方式中，所述溶解于溶解溶剂中包括加热溶解于溶解溶剂中；所述加 热温度为室温至溶剂的回流温度的任一值。在一些实施方式中，加热回流将依鲁替尼溶解 于溶解溶剂中。
[0072] 所述溶解溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁 酮、甲基异丁基酮，或其组合。
[0073] 所述不溶解溶剂选自水，丙酮，丁酮，或其组合等。
[0074] 在制备晶型A2过程中，当溶解溶剂为乙醇时，不溶解溶剂不为水。
[0075] 所述降温指在析晶过程中，将析晶溶液的温度较低至析出晶体，可将温度降低至 40°C-零下15°C。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度降低至35°C-0°C。在一些实施 方式中，将析晶溶液的温度降低至35°C _15°C。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度降低 至30°C-20°C。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度降低至25°C-15°C。在一些实施方 式中，将析晶溶液的温度降低至l〇°C -0°C。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度降低至 零下15°C -5°C。在一些实施方式中，将析晶溶液的温度较低至零下10°C -0°C。
[0076] 在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于甲醇，然后将所得甲醇析晶溶液降温至 15°C -20°C，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
[0077] 在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于乙醇，然后将所得乙醇析晶溶液降温至 15°C _25°C，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
[0078] 在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于正丁醇，然后将所得正丁醇析晶溶液降温至 20°C -25°C，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
[0079] 在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于仲丁醇，然后将所得仲丁醇析晶溶液降温至 25°C -30°C，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
[0080] 在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于甲醇和乙醇，然后将所得甲醇和乙醇析晶溶 液降温至15°C -20°C，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
[0081] 在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于正丙醇，加入水，然后将所得正丙醇析晶溶液 降温至20°C -25°C，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
[0082] 在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于异丁醇，加入水，然后将所得异丁醇析晶溶液 降温至20°C -25°C，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
[0083] 在一些实施方式中，将依鲁替尼加热回流条件下溶于丙酮，然后将所得丙酮析晶 溶液降温至20°C -25°C，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
[0084] 在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于甲醇，加入丙酮，然后将所得混合析晶溶液降 温至15°C -20°C，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
[0085] 在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于甲醇，加入丁酮，然后将所得甲醇析晶溶液降 温至25°C _30°C，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
[0086] 在一些实施方式中，将依鲁替尼溶于乙醇，加入丙酮，然后将所得混合析晶溶液降 温至20°C _25°C，析出晶体，过滤，除去溶剂，得到晶型A2。
[0087] -种制备依鲁替尼晶型A3的方法包括：将依鲁替尼溶解于乙醇中，然后将所得乙 醇溶液加入到水中，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到产物。
[0088] 在一些实施方式中，一种制备依鲁替尼晶型A3的方法包括：将依鲁替尼加热溶于 乙醇中，然后将所得乙醇溶液滴加入到水中，将析晶溶液降温至20°C -25°C，析出晶体，收 集晶体，除去溶剂，得到广物。
[0089] 第四方面，这里提供了依鲁替尼的晶型A2在治疗潜在的治疗慢性淋巴细胞白血 病（CLL)和小细胞淋巴细胞淋巴瘤的药物中的应用。
[0090] 第五方面提供了包含依鲁替尼的晶型A2的药物组合物。
[0091] 本发明所述的依鲁替尼晶型A2可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载 体混合，制备成口服药的各种固体剂型，包括胶囊，片剂等；还可以与各种赋形剂或载体制 备成固体分散体等，然后制备成各种固体制剂。
[0092] 在一些实施方式中，所述惰性赋形剂或载体包括微晶纤维素；在一些实施方式中， 所述惰性赋形剂或载体包括交联羧甲基纤维素钠。
[0093] 在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A2的药物组合物含有硬脂酸镁。
[0094] 在一些实施方式中，依鲁替尼的晶型A2的药物组合物含有十二烷基硫酸钠。
[0095] 在一些实施方式中，晶型A2与微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，十二 烷基硫酸钠混合，然后装入适合的胶囊中制备成胶囊剂。
[0096] 依鲁替尼晶型A2的治疗有效量重量百分比在整个混合物占约0. 1 %至99. 5%，在 一些实施例中为约〇. 5%至95%重量的重量百分比存在于上述药物制剂中。
【附图说明】
[0097] 图1示依鲁替尼晶型A2的差示扫描量热曲线（DSC)。
[0098] 图2示依鲁替尼晶型A2的X-射线粉末衍射图（XRPD)。
[0099] 图3示依鲁替尼晶型A3的差示扫描量热曲线（