DSC)。
[0100] 图4示依鲁替尼晶型A3的X-射线粉末衍射图（XRPD)。
[0101] 图5示依鲁替尼晶型A2和晶型A3的混合样品的差示扫描量热曲线（DSC)。
【具体实施方式】
[0102] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
[0103] 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。
[0104] 本发明中，g表不克，mL表不毫升。
[0105] 仪器参数
[0106] 除非参数中另行规定，所有分析都在环境温度下进行。
[0107] X-射线粉末衍射（XRPD)
[0108] 使用配有具有120°的20范围的x'celerator检测器进行X-射线粉末衍射 (XRPD)分析。使用Cu-Ka辐射在2 0为3°开始以0.01672 0分辨率收集实时数据。将管 电压和安培数分别设定为45kV和40mA。防散射狭缝设定为6. 6mm，发散狭缝为1度。显示 2 0在3° -40°的图案。取适量的依鲁替尼晶型样品置于零背景样品架圆形凹槽处，用干 净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定，即得，将样品置于自动进 样装置上，依次进样，样品分析99秒。使用硅参考标样进行仪器校准。收集实验XRPD图， 在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数（counts)表示的衍射强度，横坐标为用度（° ) 表示的衍射角2 0。
[0109] 差示扫描量热曲线（DSC)检测
[0110] 使用TA Instruments差示扫描量热计2000进行差示扫描量热（DSC)检测。将样 品放入铝DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接或保持未压接。将样品池 在40°C或25°C下平衡并在氮气吹扫下以10°C /min的速率加热至300°C的最终温度。使用 铟金属作为校准标样。在DSC图中，横坐标表示温度（Temperature, °C )，纵坐标表示单位 质量的物质放出的热流量（Heat Flow，W/g)。
[0111] 晶型A2样品及晶型A2和A3的混合物样品的差示扫描量热曲线（DSC)的检测温 度范围为25°C _300°C。
[0112] 晶型A3样品的差示扫描量热曲线（DSC)的检测温度范围为40°C _300°C。
[0113] 实施例1
[0114] 反应瓶中加入依鲁替尼0. 20g，甲基异丁基酮10mL，搅拌，油浴加热至70°C溶解后 将反应瓶移至室温（25°C )搅拌至析出固体，然后室温搅拌1小时，过滤。所得产品在真空 下35°C干燥5小时，得到产物0. 17g;检测DSC和XRPD，为晶型A2,参见图1和图2。
[0115] 实施例2
[0116] 反应瓶中加入依鲁替尼0. 20g，乙醇10mL，搅拌，加热至60°C，溶解后停止加热，搅 拌，自然降温至室温（25°C )，析出固体后在20°C-25°C搅拌1小时。过滤，所得产品在真空 下35°C干燥5小时，得到产物0. 16g;DSC和XRPD检测，为晶型A2。
[0117] 实施例3
[0118] 反应器中加入依鲁替尼0. 20g，甲醇10mL，搅拌，加热至50°C，溶解后将反应移至 室温（25°C )搅拌，缓慢加入丙酮5mL，析出固体，过滤，所得产品在真空下35°C干燥6小时， 得到产物0. 16g ;DSC和XRPD检测，为晶型A2。
[0119] 实施例4
[0120] 反应器中加入依鲁替尼0. 20g，正丙醇10mL，搅拌，加热至90°C，溶解后将反应移 至室温（25°C )搅拌，缓慢加入水6mL，析出固体，过滤，所得产品在真空下35°C干燥6小时， 得到产物0. 17g ;DSC和XRPD检测，为晶型A2。
[0121] 实施例5
[0122] 反应器中加入依鲁替尼0. 20g，乙醇和甲醇各5mL，搅拌，加热至50°C，溶解后将反 应移至室温（25°C-20°C )搅拌至析出固体，然后搅拌1小时，过滤，所得产品在真空下35°C 干燥5小时，得到产物0. 16g ;DSC和XRPD检测，为晶型A2。
[0123] 实施例6
[0124] 反应器中加入依鲁替尼0.20g，加入乙醇10mL，搅拌，升温至70°C溶解，然后将溶 液滴加至室温（25°C -20°C )下的20mL的水中，析出固体后搅拌0. 5小时，过滤，所得产物 在真空下35°C干燥5小时，得到产物0. 15g ;检测DSC和XRPD，为晶型A3,参见图3、图4。
[0125] 实施例7引湿性考察
[0126] 按照现行中国药典的规定，设计实验，考察晶型A2和晶型A3的引湿性；结果表明 晶型A2和晶型A3的引湿性极低，如下表1所示：
[0127] 表1:晶型A2和晶型A3的引湿性考察结果
[0128]
[0129] 实施例8 :稳定性考察
[0130] 根据中国药典2010年版附录XIX C的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对 晶型A2使用双层PE袋封口包装后进行加速实验，放置条件：40°C ±2°C，相对湿度：75% ±5%恒温恒湿箱；30°C ±2°C，相对湿度：65% ±5%恒温恒湿箱；放置时间：1个月；在第 3、15、30天时分别检测DSC和X-射线粉末衍射。
[0131] 检测结果：DSC和X-射线粉末衍射检测结果显示放置1个月后，样品的晶型无变 化，仍然为晶型A2。
[0132] 本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本
【发明内容】
、 精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明 技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是， 所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明 内。
【主权项】
1. 依鲁替尼的晶型A2,所述晶型A2的差示扫描量热曲线在194°C -204°C处具有吸热 峰。2. 权利要求1所述的晶型A2,其X-射线粉末衍射在2 0为7. 65,15. 97,18. 65,19. 06， 20. 07, 22. 71，24. 16度的位置有峰。3. 权利要求1-2任一所述的晶型A2,其X-射线粉末衍射在2 0为7. 65,15. 97,18. 65， 19. 06, 20. 07, 22. 71，24. 16, 26. 15, 29. 52, 31. 74 度的位置有峰。4. 权利要求1-3任一所述的晶型A2,其X-射线粉末衍射在2 0为7. 65,12. 07,12. 53， 15. 97,18. 65,19. 06, 20. 07, 22. 71，24. 16, 25. 13, 26. 15, 29. 52, 31. 74 度的位置有峰。5. 权利要求1-4任一所述的晶型A2,其X-射线粉末衍射在2 0为7. 65,9. 96,12. 07， 12. 53,15. 97,18. 65,19. 06,20. 07,22. 71,23. 66,24. 16,25. 13,26. 15,29. 52,30. 04,31. 74 度的位置有峰。6. 权利要求1-5任一所述的晶型A2,其X-射线粉末衍射图基本上如图2所示，其衍射 角2 0为24. 16度的峰的相对强度大于50%。7. -种制备权利要求1-6任一所述依鲁替尼的晶型A2的方法，包括：将依鲁替尼溶解 于溶解溶剂中，然后加入不良溶剂和/或将析晶溶液降温，析出晶体，收集晶体，除去溶剂， 得到产物；所述溶解溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁 酮、甲基异丁基酮，或其组合。8. 权利要求7所述的方法，所述不良溶剂选自水，丙酮，丁酮，或其组合。9. 权利要求8所述的方法，所述降温包括将温度降低至-15°C -40°C。10. 根据权利要求7所述的方法，将依鲁替尼加热溶解于乙醇中，然后将析晶体系降温 至15°C -25°C，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型A2。
【专利摘要】本发明涉及依鲁替尼新晶型及其制备方法，属于制药技术领域。所述新晶型的差示扫描量热曲线在194℃-204℃处具有吸热峰，并且具备较好的理化性质，有利于生产中操作，可用于制备药物制剂。
【IPC分类】A61P35/00, C07D487/04, A61P35/02, A61K31/519
【公开号】CN105085529
【申请号】CN201510246220
【发明人】罗真秀, 张洽洪, 陈勇
【申请人】广东东阳光药业有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年5月14日