反应 而制造光学纯度提高的羧酸（Ia)或（Ib)的工序。
[0085] 本工序能够在溶剂中进行，作为溶剂，只要是能够溶解羧酸盐（IIIa)或（IIIb)的 溶剂，就没有特别限定，例如，可以列举甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等醇、苯、甲苯、二甲苯等 芳香族烃、四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、甲基叔丁基醚（MTBE)、环戊基甲基醚等醚、乙酸乙酯、 乙酸异丙酯等酯、乙腈、丙腈等腈、正己烷、正庚烷等烃、水等。溶剂能够单独使用或组合使 用2种以上。溶剂的使用量能够根据羧酸盐（IIIa)或（IIIb)的溶解度而适当选择，相对 于羧酸盐（IIIa)或（IIIb)的质量，优选为1~20倍量（v/w)，更优选为1~10倍量（v/ w) 〇
[0086] 作为无机酸，没有特别限定，例如，能够使用盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷 酸等。另外，作为有机酸，没有特别限定，例如，能够使用甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等。就 酸的使用量而言，相对于羧酸盐（IIIa)或（IIIb)，优选为1~5摩尔当量，更优选为1~2 摩尔当量。
[0087]反应温度优选为-20~80°C，更优选为0~40°C。另外，反应时间优选为0. 1~ 12小时，更优选为0. 1~2小时。
[0088] 反应后，在反应液中根据需要加入溶剂何水并进行分液，浓缩有机层，由此，能够 得到光学纯度提高的羧酸（Ia)或（lb)。作为溶剂，可以列举与上述同样的溶剂。在本发明 中，也能够不对光学纯度提高的羧酸（Ia)或（Ib)进行离析，供给下一工序。
[0089][反应工序4]
[0090] 本工序是通过将光学纯度提高的羧酸（Ia)或（Ib)在溶剂中在缩合促进剂的存在 下或非存在下，使用缩合剂与1元的脂肪族醇缩合而制造酯（IVa)或（IVb)的工序。另外， 作为其它方法，也能够通过在作为通常的酯制造方法的、在溶剂中在酸催化剂存在下使1 价的脂肪族醇与羧酸（Ia)或（Ib)反应的方法来制造。另外，作为其它方法，也能够通过作 为通常的酯制造方法的、将羧酸（Ia)或（Ib)在溶剂中变换为反应性衍生物、使1元的脂肪 族醇反应的方法来制造。作为1元的脂肪族醇，优选为C1s脂肪族单醇，更优选为Ci6脂肪 族单醇，可以为直链，也可以为支链。具体而言，例如，可以列举甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇 等，其中，优选正丁醇。在方案1中表示在酯化反应中使用正丁醇作为脂肪族醇的具体例。
[0091] 作为溶剂，没有特别限定，例如，能够将1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷等卤烃；乙 酸乙酯、乙酸异丙酯等酯；甲苯、苯等芳香族烃；四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚；乙腈、丙腈等 腈；N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺、水等单独使用或组合使用2种以上。
[0092] 作为缩合促进剂，没有特别限定，例如，能够使用DMAP、HOAt、HOBt、HODhbt、H0NB、 HOPfp、HOPht、HOSu等。作为缩合剂，没有特别限定，例如，能够使用DCC、DIPCI、WSCI、 WSC?HC1、DEPC、BOP、PyBOP、TBTU等。
[0093] 作为酸，没有特别限定，能够使用盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机 酸；甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。作为反应性衍生物，没有特别限定，能够列举 与酰基卤、特戊酸等的混合酸酐、或对硝基苯基酯等。反应温度为_20°C~150°C，优选为 80°C~130°C。反应时间优选为5分钟~24小时，更优选为10分钟~12小时。
[0094][反应工序5]
[0095] 本工序是通过将光学纯度提高的羧酸盐（IIIa)或（IIIb)在溶剂中在酸催化剂存 在下与1元的脂肪族醇反应、或在碱性条件下与1价的卤化脂肪族烃反应来制造酯（IVa) 或（IVb)的工序。作为1价的卤化脂肪族烃，优选C1s烷基卤化物，更优选C1 6烷基卤化物， 烷基可以为直链，有可以为支链。作为卤素，可以列举氟、氯、溴、碘。作为1价的卤化脂肪 族烃的具体例，可以列举甲基溴、乙基氯、异丙基氯、正丁基氯等。此外，作为1价的脂肪族 醇，可以列举与上述同样的脂肪族醇，优选的方式也如上述中说明的那样。在方案1中表示 在酯化反应中使用正丁基氯或正丁醇的具体例。
[0096] 作为酯化中使用的溶剂和酸催化剂，能够没有特别限定地使用通常用于酯化反应 的溶剂和酸催化剂，例如，可以列举与上述的反应工序3或4同样的溶剂和酸催化剂。另外， 作为碱催化剂，例如，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾等。此外，溶剂、酸催化剂和碱催化剂的 使用量、以及反应温度和反应时间，能够采用与上述的反应工序3或4同样的条件。
[0097] 此外，上述式（A)所示的化合物（例如（R)-2-(3-{N_(苯并噁 唑-2-基）-N-[3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]氨基甲基}苯氧基）丁酸）能够使用由上述 反应工序得到的通式（Ia)或（Ib)所示的2-羟基羧酸或其衍生物，例如通过国际公报第 2005/23777号、国际公报第2006/90768号、国际公报第2006/93142号等中记载的方法来制 造。作为其一例，例如，可以列举将由上述反应工序得到的酯（IVa)或（IVb)的羟基取代为 三氟甲磺酰基氧基，使其与下述式（B)所示的化合物在碱的存在下反应并进行苯基醚化， 接着进行脱酯的方法。此外，本说明书中引用的全部的专利文献和非专利文献的内容通过 参照将其整体引入本说明书中。
[0098]
[0099] 反应工序4和5中得到的酯（IVa)或（IVb)能够交付给有机合成化学中所常用的 精制法、例如过滤、萃取、清洗、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等，并根据需要进行离析、精 制。
[0100] 另外，各种异构体能够应用利用异构体间的物理化学的性质之差的常规方法进行 离析。对于外消旋混合物，例如，能够通过形成为与酒石酸等一般的光学活性酸的非对映异 构盐并进行光学离析的方法、或使用有光学活性柱色谱法的方法等一般的外消旋离析法形 成为光学上纯的异构体。另外，对于非对映异构混合物，例如，能够分别通过结晶化或各种 色谱法等进行离析。另外，光学活性的化合物也能够通过使用适当的光学活性的原料来制 造。
[0101] 实施例
[0102] 下面，列举实施例，对本发明进一步进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。 此外，下述实施例中所使用的符号表示下述的意思。
[0103] s:单态（singlet)
[0104] d:双态（doublet)
[0105] t:三重态（triplet)
[0106] m:多重态（multiplet)
[0107] J:親合常数（couplingconstant)
[0108] Hz:赫兹（Hertz)
[0109] ⑶Cl3:氘代氯仿
[0110] ee:对映体过量率（enantiomericexcess)
[0111] GC:气相色谱法
[0112] MTBE:甲基叔丁基醚
[0113] DCHA:二环己胺
[0114] 制造例I: (S) -2-羟基丁酸的合成法
[0115] 使（S)-2-氨基丁酸（20. 0g，194mmol)溶解于IN硫酸（228mL)，在-5°C滴加亚硝 酸钠（26. 8g，338mmol)水溶液（68mL)，搅拌0. 5小时后，在室温中搅拌2小时。将反应液冷 却至〇°C，添加硫酸使得反应液的pH为1，在室温中搅拌12小时。在反应液中加入氯化钠 (120g)、MTBE(120mL)，搅拌30分钟，用MTBE进行萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无 水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，由此作为淡黄色固体得到标题化合物（13. 8g，69% )。
[0116] 1HNMR(400MHz，CDCl3) S 1. 〇〇 (t，J= 7. 6Hz，3H)，1. 68-1. 79 (m，1H)，1. 84-1. 93(m ,1H), 4. 24 (dd,J= 6. 8, 4. 4Hz, 1H).
[0117] 实施例I
[0118] 1 ?二环己胺（DCHA)盐的合成
[0119]将（S) -2-羟基丁酸（6. 44g)溶解于MTBE(200mL)，一边进行搅拌，一边滴加 DCHA(12. 3g，l