一种使用tempo催化剂有氧氧化制备含二硫键化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，尤其设及一种使用TEMPO催化剂有氧氧化制备含二硫 键化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 二硫键在蛋白质中广泛的存在，具有重要作用。在半脫氨酸和高半脫氨酸中二硫 键起到连接的作用。同时二硫键也存在于农药分子内，比如化硫醇中。在一些具有抗菌分 子中也存在着二硫键。
[0003] -些有价值的含二硫键的化合物，如
[0004]
[0005] 因此研究者投入了很多精力开发了很多合成二硫键的方法。
[0006] Bei化SS在2013年报道了漆酶催化下杂环硫酪的氧化偶联反应，反应条件溫和， 产率中等。运个反应仅需要在室溫条件下就可W进行，非常溫和。但是该催化体系不能氧 化硫醇成二硫键。
[0008] Sinha在2015年报道了牛血清蛋白催化氧化硫酪和硫醇成二硫键，该体系使用水 做反应溶剂，底物的适用范围广，可W适用于带有各种取代基团的苯硫酪的氧化偶联，同样 可W氧化各种杂环硫酪，产率高。
[0009]
[0010] 除了使用生物类催化剂完成该反应外，更多的研究使用金属催化剂来实现硫酪的 氧化。Mozumdar报道了使用金属儀的纳米材料催化该反应，使用空气作为氧化剂，可W W几 乎定量的产率得到产物，具有良好的效果。
[0011]
[0012] S油ater在2013年报道了金催化的硫酪氧化反应，该反应的催化剂用量低，催化 剂TON值高，运是该体系的优点。但是该系统要求使用5个大气压力的氧气作为氧化剂，反 应条件相对苛刻。但是也无法氧化脂肪族的硫醇化合物。
[0013]
[0014] 化auhan报道了金属钻催化的硫酪氧化反应，该反应使用离子液体作为反应溶剂， 该体系可W顺利氧化硫醇，产率高。
[0015]
[0016] Garcia在2015年报道了新型铜纳米材料催化下硫酪的氧化反应，该反应使用乙 醇作为反应溶剂，反应条件溫和，底物范围广。
[0017]
[0018] Nolan报道合成了钉的配合物，可W高效的氧化硫酪和硫醇形成二硫键。该新型催 化剂可W通过两步快速的合成。使用金属钉催化反应对比使用金属铜并没有优势，源于其 价格更加昂贵。
[0019]
[0020]
[0021] Fan在2011年报道了光催化条件下硫酪的氧化反应，使用儘的配合物作为催化 剂，该反应的条件溫和。运个催化系统的优势之一在于其中催化剂的剂量非常低，仅需要千 分之二点五。而且反应的产率也很高。
[0022]
[0023] L細ardao报道了使用含锡的离子液体条件下微波促进的硫酪氧化偶联反应。该体 系可W用于半脫氨酸的偶联反应，且产率高。
[0024]
[0025] Sinha报道了一种无需金属和碱参与的硫酪氧化反应，该反应只需在特定的离子 液体中加热即可完成。反应条件不苛刻。
[0026]
[0027] 也有报道了两个不同的硫酪分子偶联的反应，出了高效连接不同硫酪分子的方 法，运也可W更加方便的合成复杂的二硫化合物。
[0029] 另有报道了一个非常高效的光催化脱氨偶联硫酪的反应，该反应催化剂的TON值 高达2500,运个反应中两个氨原子W氨气的形式脱去。反映了该体系非常高效；同时反应 使用水作溶剂，绿色环保；室溫下反应，条件溫和。
[0030]
[0031] Aleman报道了在声波条件下硫酪的偶联，该反应绿色环保，因为反应可W在空气 条件下室溫反应。同时也可W用于半脫氨酸的氧化反应中，产率高。
[0032]
[0033] Wacharasimlhu报道了使用当量的高舰试剂作为氧化剂，氧化偶联硫酪的反应。该 反应的优势在于它可W实现不同硫酪化合物的交叉偶联反应，且产率较高，反应速度快，反 应时间短；不足之处在于氧化剂使用的量较大，有大量副产物产生，不可避免的对周围环境 造成污染。
[0034]
[0035] 虽然已经有很多方法被开发出来W实现硫酪的氧化，很多催化剂的催化效率也很 高，但是运些催化剂不是因为价格昂贵，通过商业途径不易得到，需要经过多步合成自制得 到，就是催化反应的条件苛刻，作为规模产生设备、技术要求高投资大，而且氧化硫醇也相 对困难。
【发明内容】
[0036] 为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种使用简单易得的催化剂来 催化该反应，反应条件溫和，既能氧化硫酪，又能氧化硫醇的制备含二硫键化合物的方法。
[0037] 为达到上述目的，本发明是通过W下的技术方案来实现的。
[0038] -种使用TEMPO催化剂有氧氧化制备含二硫键化合物的方法，在溶剂中加R-甜、 R'-甜、TEMPO,在有氧环境下加热回流，制得R-S-S-R'。
[0039] 进一步地所述R-甜中R为脂肪族或芳香族基团，R'-甜中R'为脂肪族或芳香 族基团；所述R-甜中的R与R'-甜中的R'相同或不同。
[0040] 进一步地所述溶剂为水或有机溶剂。所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯乙烧、乙 酸乙醋、DMF中的一种。
[0041] 进一步地所述所述R-甜、R'-甜与TEMPO的摩尔比为1:1:0. 2~0. 1。
[0042] 进一步地在反应中还加入铜盐作为催化剂。所述铜盐为化C1、化化、化I、 化(OTf) 2、、化8〇4、化(N03) 2中的一种。所述R-甜、R'-甜与铜盐的摩尔比为1:1:0. 2~ 0. 04。
[0043] TEMPO (四甲基赃晚氮氧化物）具有捕获自由基、巧灭单线态氧和选择性氧化等功 能，在有机合成中用作各种醇和多元醇类氧化反应的催化剂，用于将伯醇氧化为醒，具高选 择性，不再氧化至簇酸；将仲醇氧化为酬。基于TEMPO参与的催化氧化体系选择性很好，所 W使用TEMPO参与的硫酪、硫醇氧化反应。
[0044] 通过实验发现多种R-甜，在TEMPO催化下能够生成R-S-S-R
[0049] 由表I可知苯硫酪上的取代基对该反应的影响很小，苯环上带有吸电子的硫酪化 合物可W被顺利地氧化偶联得到二硫化合物，（序号2, 3, 4)苯环上带供电子基的硫酪同样 可W被氧化偶联得到二硫化合物。（序号5, 6, 7, 8, 10)同时，取代基的位置可W在邻位、间 位、对位。不过取代基在邻位和间位时反应的时间变长，（序号12, 13)推测原因可能是位 阻变大影响了反应的进程。（序号14)遗憾的是脂肪硫醇的反应效果较差。
[0050] 由于TEMPO易溶于水和乙醇、苯等有机溶剂，因此通过实验来挑选适合的溶剂。向 反应瓶内加入3血的溶剂，然后依次加入Immol的苯硫酪，0.1 mmol的TEMPO,连接冷凝管， 置换氧气，连接氧气球。置于油浴内回流反应。结果见表2:
[0051]表 2
[0052]
[0053] 由表2可知反应能在水中及多种有机溶剂中进行，其中甲苯作溶剂效果最好。所 W在后面的试验中选择甲苯为溶剂。
[0054] 在TEMPO催化的醇氧化体系中，需要助催化剂的参与来完成反应。助催化剂主要 是为了活化氧化，使氧气参与反应。通过实验在反应中加入铜盐之后，发现硫酪、硫醇都可 W被顺利氧化，产率有所提升。如表3,、表4所示：
[0055] 向反应瓶内加入3mL的甲苯，然后加入Immol的苯硫酪、TEMPO、助催化剂，连接冷 凝管，置换氧气，连接氧气球。置于油浴内，110°c回流反应12h。
[0056]
[0059]注 a:0.1 mmol TEMPO, 0.1 mmol 铜盐；b:0.0 Smmol TEMPO,无铜盐；c:无 TEMPO, 0.1 mmol 铜盐。
[0060] 向反应瓶内加入3mL的甲苯，然后加入Immol的己硫醇、0. 05TEMP0、助催化剂，连 接冷凝管，置换氧气，连接氧气球。置于油浴内，110°C回流反应。
[0064] 注a:0.0 Smmol铜盐，反应12h ;b:无铜盐，反应4她；c:0. 0. 2mmol铜盐，反应12h。
[0065] 通过进一步实验发现有多种硫醇都能在TEMPO、铜盐催化下形成含有二硫键的化 合物，如表5所示：
[0066] 向反应瓶内加入3血的甲苯，然后加入Immol的脂肪族硫醇、0.0 Smmol TEMPO、 0.05mmol化CI2,连接冷凝管，置换氧气，连接氧气球。置于油浴内，ll〇°C回流反应12h。
[0070] TEMPO是一类稳定的自由基，该反应的机理如下：第一步，氧气氧化氯化亚铜城氯 化铜，第二步是氯化铜将TEMPO的还原态氧化为TEMPO W进行下一步反应，TEMPO夺取硫酪、 硫醇的自由基，生成的中间体偶联成最终产物。
[007引有益效果：与现有技术相比，本发明的优点在于：
[0073] 1)实现了无需过渡金属参与下硫酪、硫醇的氧化偶联反应，且产率高，选择性好， 没有过度氧化的产物；
[0074] 2)对于活性较差的脂肪族硫醇，通过加入铜盐作为助催化剂解决其氧化的问题， 产率较高，且取代基对反应无明显影响；
[00巧]3)催化剂易得，反应条件溫和，适合规模化生产。
【具体实施方式】
[0076] 下面结合实例对本发明作进一步的详细说明。
[0077] 实施例I
[0078] 二苯二硫酸的合成步骤：向装有3血甲苯的反应瓶中依次加入0. 05mmol的 TEMPO, Immol的苯硫酪，置换为氧气气氛，回流反应12小时，点板反应完全。直接拌样过柱。 得到产物，产率85%。
[0079]
[0080] 咱 NMR (CDCI3, 400MHz) : 5 7. 54 - 7. 51 (4H, m)，7. 35 - 7. 24 化H, m) ; "C NMR (CDCI3， IOOMHz) : 5 137. 0, 129. 1, 127. 6, 127. 3.
[00引]实施例2
[0082] 二糞二硫酸的合成步骤：向装有3mL甲苯的反应瓶中依次加入0.0 Smmol的 TEMPO, Immol的2-糞硫酪，置换为氧气气氛，回流反应12小时，点板反应完全。直接拌样过 柱。得到产