ophenyl)ure曰
[0135] 将步骤2所得产物（230mg，0. 70mm〇U溶于二氯甲烧（lOmU中，加入S乙胺 (142mg，1. 4mmol)，冰浴下滴加步骤S所得的二氯甲烧溶液（IOml)，室溫揽拌反应1小时。 LCMS检测反应完全，加入水泽灭，分出有机相，无水硫酸钢干燥，浓缩。所得残余物经柱层 析纯化（二氯甲烧：甲醇=50:1~15:1)，得类白色固体，240mg，纯度：95%，收率：65%。 LC-MS(ESI) :m/z527 (M+H)+;古NMR(400MHz，DMSO) 5 卵m2. 94(m, 2H)，3. 68 (m, 2H)，4. 17(m ,2H), 4. 33 (m, 2H), 4. 60 (m, 1H), 6. 55 (m, 1H), 6. 86 (m, 1H), 7. 2 - 7. 6 (m, 10H), 8. 96 (s, 1H), 1 0. 18(s, 1H), 11. 80(s, 1H)。
[0136]实施例 14 : (R)-I-(4-b;romo地en}d)-3-(3-(l-methy]_-lH-imidazol-5-yl)-I-OX 0-1- (4- (3-oxomorpholino)phenylamino)propan-2-yl)urea(FXa-56)的制备
[0137]
[013引 1、制备中间体（R) -1- (4-b;romo地en}d) -3- (1-0X0-1- (4- (3-0xomo;rpholino)phen ylamino)-3-(l-trityl-lH-imidazol-5-yl)propan-2-yl)urea
[0139] 将（R) -I- (3- (lH-imidazol-5-yl) -l-oxo-l- (4- (3-〇xomo;rpholino)phenylami no) -p;ropan-2-yl) -3- (4-b;romo地en}d)urea(200mg，0. 40mmol)溶于二氯甲烧巧ml)中， 加入S乙胺（lOlmg，lmmol)和S苯基氯甲烧（127mg，0. 46mmol)，室溫揽拌反应I小时。 LCMS检测反应完全，加入水泽灭，分出有机相，无水硫酸钢干燥，浓缩。所得残余物经柱层 析纯化（二氯甲烧：甲醇=50:1~15:1)，得类白色固体，257mg，纯度：92%，收率：88%。 LC-MS巧SI):m/z769(M+Hr;
[0140] 2、制备中间体（R) -I- (4-b;romo地en}d) -3- (l-oxo-l- (4- (3-〇xomo;rpholino)phen ylamino)-3-(1-methyl-lH-imid曰zol-5-yl)prop曰n-2-yl)ure曰
[014。 将步骤I所得产物（250mg，0. 32mmol)溶于N，N-二甲基甲酯胺（2ml)中，加入碳 酸氨钢化7mg，0.SOmmol)，冰浴下滴加舰甲烧巧5mg，0. 39mmol)，之后转至室溫揽拌反应2 小时。LCMS检测反应完全，加入水泽灭，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涂，干燥，得类白色 固体，209mg，纯度：94%，收率：82%。LC-MS(ESI):m/z784(M+Hr;
[014引 3、制备（R) -1- (4-b;romo地en}d) -3- (3- (l-methy]_-lH-imidazol-5-yl) -1-OXO-1-(4- (3-〇xomorpholino)phenylamino)prop曰n-2-yl)ure曰
[014引将步骤2所得产物（180mg，0. 23mm0U溶于二氯甲烧中，冰浴下滴加；氣乙 酸（Iml)，室溫揽拌反应2小时。LCMS检测反应完全，减压蒸除溶剂和过量的S氣乙酸，所得 残余物经柱层析纯化值CM:Me0H= 50:1~15:1)，得类白色固体，46mg，纯度：96%，收率： 37%。LC-MS(ESI) :m/z541 (M+H)+;古NMR(400MHz，DMSO) 5ppm3. 0 - 3. 2 (m, 2H)，3. 6 (m, 2H )，3. 8 (s, 3H)，3. 96 (m, 2H)，4. 18 (m, 2H)，4. 71-4. 73 (m,IH)，6. 94-6. 96 (d,IH,J= 8. 4Hz)，7 .3-7. 5 (m, 8H), 7. 6 (m, 2H), 8. 81 (s,IH), 9. 14 (s,IH), 10. 44 (s,IH).
[0144] 实施例 15 : (R)-S-chloro-N-(3-(4-hy化oxy地enyl)-l-oxo-l-(4-(3-〇xomo;rpho lino)phenylamino)propan-2-yl)thiophene-2-carboxamide(FXa-60)的制备
[0145]
[0146]I、制备中间体（R) -te;rt-but5d-3- (4-hy化oxyphenyI) -l-oxo-l- (4- (3-〇xomo;rph olino)phenylamino)prop曰n-2-yl-c曰rbam曰te
[0147] 将 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-〇ne(l. 37g，7.llmmol)和 Boc-D-T巧pto地an-0H(2. 0g，7.llmmol)溶于N，N-二甲基甲酯胺（6ml)和四氨巧喃（20ml) 中，冰浴下加入N,N-二异丙基乙基胺（3. 22g，24. 89mmol)，最后加入2-(7-偶氮苯并S氮 挫）-N，N，N'，N' -四甲基脈六氣憐酸醋（HATU) (3. 24g，8. 53mmol)，冰浴下揽拌反应15分钟， 之后转至室溫反应3小时。LCMS检测反应完全，将反应液进行减压浓缩，出去大部分四氨巧 喃，将反应液缓慢加入约100mL水中揽拌，析出大量类白色固体，抽滤，减压浓缩干燥，得类 白色固体，1.5g，纯度：92%，收率：47%。LC-MS巧SI):m/z456(M+Hr。
[0148] 2、制备中间体（R)-2-amin〇-3-(4-hy化oxy地enyl)-N-(4-(3-〇xomo;rpholino) phenyl)-prop曰namide
[014引将步骤1所得产物（300mg，0. 66mm0U溶于二氯甲烧化(M)中，冰浴下滴加^氣 乙酸（1.0ml)，冰浴下揽拌反应15分钟，之后转至室溫反应3小时。LCMS检测反应完全。将 反应液置于旋蒸上浓缩至干，再用真空干燥，得栋色固体，230mg，纯度：97 %，收率：98 %。 所得残余物直接用于下一步反应。LC-MS(ESI) :m/z356(M+H)+。
[0150] 3、制备（R) -S-chloro-N- (3- (4-hyd;roxy地enyl) -1-oxo-l- (4- (3-〇xomo;rpholino )-phenylamino)prop曰n-2-yl)thiophene-2-c曰rboxamide
[015。 将步骤2所得产物（312mg，0. 88mmol)溶于N，N-二甲基甲酯胺（Iml)和四氨巧喃 (5ml)混合溶液中，再加入5-氯嚷吩-2-簇酸（143mg，0. 88mmol)冰浴下揽拌加入N,N-二异 丙基乙胺（0. 77ml，4. 4mmol)，揽拌6min之后，加入2- (7-偶氮苯并S氮挫）-N，N，N'，N' -四 甲基脈六氣憐酸醋（HATU) (403mg，1. 06mmol)，转至室溫揽拌反应2小时。LCMS检测反应完 全，加入一定量水，析出类白色固体，抽滤，真空干燥，将所得物过反相柱纯化，得类白色固 体，90mg，纯度：98%，收率：28%。LC-MS(ESI):m/巧00(M+Hr;iHNMR(400MHz，DMS0) 5 卵m 2. 9 - 3.Ol(m, 2H), 3. 59 - 3. 69 (m, 4H), 3. 95 (m, 2H), 4. 17 (s, 2H), 4. 71 (s, 1H), 6. 65 (m, 2H), 7. 14 (m, 3H), 7. 33 (m, 2H,), 7. 61 (m, 2H), 7. 8 (s, 1H), 8. 81 (s, 1H), 9. 20 (s, 1H).
[0152] 实施例 16 : (R) -1- (4-b;romo地en}d) -3- (3- (4-hy化oxy地enyl) -1-OXO-1- (4- (3-oxomorpholino)phenylamino)propan-2-yl)urea(FXa-61)的审备
[0153]
[0154] 中间体（R) -2-amin〇-3- (4-hydroxyphenyl) -N- (4- (3可xomorpholino)phenyl)-propanamide 的合成方法同化合物实施例15。
[0155] 1、制备l-b;rom〇-4-iSOC^yanatobenzene
[0156] 将对漠苯胺（170mg，0. 99mmol)溶于二氯甲烧（4.Oml)中，加入S乙胺（200mg， 1. 98mmol)，冰浴下滴加S光气（293mg，0. 99mm〇U的二氯甲烧化(M)溶液，室溫揽拌反应 15分钟，之后加热至回流反应1小时。LCMS检测反应完全。所得溶液直接用于下一步反应。
[0157] 2、制备（R) -1- (4-b;romo地en}d) -3- (3- (4-hy化oxy地enyl) -1-OXO-1- (4- (3-〇xom orpholino)phenylamino)prop曰n-2-yl)ure曰
[0158] 将（R)-2-amin〇-3-(4-hyd;roxyphenyl)-N-(4-(3-〇xomorpholino) phenyl)-p;ropanamide(230mg，0. 65mmol)溶于二氯甲烧（IOml)中，加入S乙胺（130mg， 1. 3mmol)，冰浴下滴加步骤一所得产物的二氯甲烧溶液（10ml)，室溫揽拌反应I小时。 LCMS检测反应完全，加入水泽灭，分出有机相，无水硫酸钢干燥，浓缩。所得残余物经柱层 析纯化（二氯甲烧：甲醇=50:1~15:1)，得类白色固体，lOOmg，纯度：98%，收率：28%。。 LC-MS(ESI) :m/z554(M+H)+;古NMR(400MHz，DMSO) 5 卵m2. 8-3. 0 (m, 2H)，3. 69 (m, 2H)，3. 9 5 (m, 2H)，4. 18 (m, 2H)，4. 55 (m, 1H)，6. 45-6. 47 (d, 1H,J=細Z)，6. 64-6. 66 (d,甜，J= 8. 2Hz )，7. 0 (m, 2H)，7. 3-7. 4 (m, 6H,)，7. 5 (m, 2H)，8. 87 (S, 1H)，9. 20 (S, 1H)，10. 20 (S, 1H)。
[0159] 实施例 17 : (R)-S-chloro-N-(3-(4-metho:xy地en}d)-1-OXO-1-(4-(3-〇xomo;rpho lino)phenylamino)propan-2-yl)thiophene-2-carboxamide(FXa-62)的制备
[0160]
[0161] 1、制备中间体（R)-methyl2-(*61'1：-13111:〇巧。日1'13〇]171)-3-(4-11161:11〇巧地6]15^1) prop曰no曰te
[0162] 将Boc-D-T;ryptophan-〇H巧OOmg，I. 78mmol)溶于N,N-二甲基甲酯胺（4. 0ml) 中，冰浴下揽拌待完全溶解，之后一次加入碳酸钟（700mg，3.0mmol)和舰甲烧巧50mg， 2. 20mmol)，之后转至室溫反应3小时。TLC检测原料反应完全，将反应液进行萃 取处理，有机相减压浓缩干燥，得栋色油状液体，500mg，纯度：95%，收率：90%。古 NMR(400MHz，CDC13) 5 卵m1. 31 (S, 9H)，2. 78 - 2. 85 (m, 2H)，3. 65 (S, 3H)，4. 03-4. 23 (S, 3H) ,5. 37 (s, 1H),6. 62-7. 03 (m, 4H).
[0163] 2、制备中间体（R) -2- (te;rt-butoxyca;rbonyl) -3- (4-metho:xy地en}d)propanoic acid
[0164] 将步骤I所得产物巧OOmg，I.eimmol)溶于无水甲醇化0ml)中，冰浴下缓慢加入 10%氨氧化钢水溶液（1. 5ml)，揽拌反应1. 5小时。TLC检测原料反应完全，用IN的盐酸水 溶液将反应液PH调至6左后，萃取处理，有机相减压浓缩干燥，得栋色固体，350mg，纯度： 95%，收率：75%。古醒尺(4001化，0150)5卵1111.33(3,9巧，2.79 - 2.88(111，2巧，3.60-3.71 (s, 3H),6. 84-7. 21 (m, 4H).
[0165] 3、制备中间体（R) -te;rt-but5d-3- (4-metho巧地en}d) -1-OXO-1- (4- (3-〇xomo;rph olino)-phenylamino)prop曰n-2-ylc曰rbam曰te
[016引 将步骤 2 所得产物（350mg，1.185nmol)和 4-(4-aminophenyl)morpholin-3-0ne(230mg， I. 185mmol)溶于N,N-二甲基甲酯胺（Iml)和四氨巧喃巧ml)中，冰浴下加入N,N-二异丙 基乙基胺巧36mg，4. 147mmol)，最后加（540mg，1. 422mmol)，冰浴下揽拌反应15分钟，之后 转至室溫反应3小时。LCMS检测反应完全，将反应液进行减压浓缩，出去大部分四氨巧喃， 将反应液缓慢加入约80ml水中揽拌，析出大量类白色固体，抽滤，减压浓缩干燥，得类白色 固体，390mg，纯度：99%，收率：71%。LC-MS巧SI):m/z470(M+Hr。
[0167] 4、制备中间体（R)-2-amin〇-3-(4-metho巧地en}d)-N-(4-(3-〇xomo;rpholino) phenyl)-prop曰namide
[0168] 将步骤3所得产物（200mg，0. 427mmol)溶于二氯甲烧（2. 0ml)中，冰浴下滴加 S氣乙酸（1.Oml)，冰浴下揽拌反应15分钟，之后转至室溫反应3小时。LCMS检测反应 完全。将反应液置于旋蒸上浓缩至干，再用真空干燥，所得残余物直接用于下一步反应。 LC-MS巧SI):m/z370(M+Hr。
[0169] 5、制备（R) -S-chloro-N- (3- (4-metho:xy地en}d) -l-oxo-l- (4- (3-〇xomo巧hoiino )-phenylamino)prop曰n-2-yl)thiophene-2-c曰rboxamide
[0170] 将步骤4所得产物（312mg，0. 362mmol)和 7 巧8. 9mg，0. 362mmol)溶于N，N-二甲基 甲酯胺和四氨巧喃混合溶液中，冰浴下揽拌加入N，N-二异丙基乙胺（0. 32ml，I.Slmmol)， 揽拌6min之后，加入2-(7-偶氮苯并S氮挫）-N，N，N'，N' -四甲基脈六氣憐酸醋（HATU) (165mg，0. 434mmol)，转至室溫揽拌反应2小时。LCMS检测反应完全，加入一定量水，析 出类白色固体，抽滤，真空干燥，将所得物过反相柱纯化，得类白色固体，40mg，纯度：98%， 收率：22%。1〇]?8巧51):111八514(]\1+巧+;电醒1?(4001化，0150)5卵1112.97 - 3.33(111，他 )，3. 69(S,5H)，3. 95 (m,甜），4. 17(S,2H)，6.83 (m, 2H)，7. 19-7. ：34 (m, 5H)，7. 62 (d,甜，J= 6Hz)，7. 81 化 1H,J= 4Hz)，8. 92 化 1H,J=細Z)
[0171] 实施例 18 :巧）-1-(3-(lH-indol-2-yl)-1-OXO-1-(4-(3-〇xomo;rpholino) phenylamino)propan-2-yl) -3- (3-bromophenyl)urea(FXa-63)的制备
[0172]
[0173] 1、制备l-bromo-S-iso巧anatobenzene
[0174] 将间漠苯胺（110mg，0. 64mmol)溶于二氯甲烧（3. 0ml)中，加入S乙胺（130mg， 1. 28mmol)，冰浴下滴加S光气（190mg，0. 64mmol)的二氯甲烧（5.Oml)溶液，室溫揽拌反应 15分钟，之后加热至回流反应1小时。LCMS检测反应完全。所得溶液直接用于下一步反应。 [01 巧]2、制备（R) -1- (3- (lH-ind〇]_-2-;yl) -1-OXO-1- (4- (3-〇xomo;rpholino)phenylamin 0)-prop曰n-2-yl)-3-(3-bromophenyl)ure曰
[0176] 将（R) -2-amin〇-3 - (lH-indol-2-yl) -N- (4- (3-〇xomo;rpholino)phenyl) p;ropanamide(156mg，0. 42mmol)溶于二氯甲烧（IOml)中，加入S乙胺化 12ml，0. 84mmol)， 冰浴下滴加步骤一所得的二氯甲烧溶液（8ml)，室溫揽拌反应I小时。LCMS检测反应完 全，加入水泽灭，分出有机相，无水硫酸钢干燥，浓缩。所得残余物经柱层析纯化（二氯甲 烧：甲醇=50:1~15:1)，得类白色固体，90mg，纯度：98%，收率：38%。LC-MS(ESI) :m/z 568 (M+H)+;古NMR(