NnT适用于药物和营养用途。单独 的LNnT或与含人乳寡糖的其他N-乙酰乳糖胺和/或岩藻糖和/或唾液酸组合的LNnT 在新生儿免疫系统的教化和/或成熟方面尤其有效，并且针对病毒感染（如流感）后的 继发感染具有预防效果。使用LNnT作为益生素（prebiotic)增强了益生元（如乳酸菌 (Lactobacillus)和双歧杆菌（Bifidobacterium)物种）在促进婴儿的早期双歧肠内微生 物群的形成方面，在减小婴儿过敏和/或哮喘的形成风险方面，在预防和治疗婴儿的在如 腹泻中的病原感染方面的有益效果和效力。
[0140] 在另一方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的本发 明的晶体LNnT和一种或多种药用载体，包括但不限于添加剂、佐剂、赋形剂和稀释剂（水、 明胶、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯胶、植物胶、植物油、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、 乳化剂、润滑剂、着色剂、填充剂、湿润剂等）。合适的载体描述于最新版的RemingtoVs PharmaceuticalSciences(本领域中的一个标准参考文献）中。用于给药的剂型包括例 如，片剂、粉剂、粒剂、丸剂、混悬剂、乳化剂、浸剂、胶囊剂、糖浆、注射剂、液体、酏剂、浸膏剂 和酊剂。
[0141] 在进一步的实施方案中，根据本发明的晶体LNnT被用于制备药物组合物。药物组 合物可以借助于本领域中已知的任何通常方式生产，例如描述于最新版的RemingtoVs PharmaceuticalSciences(本领域中的一个标准参考文献）中的方式。
[0142] 在进一步的实施方案中，提供了包含根据本发明的晶体LNnT的营养制剂如食品、 饮料或饲料。该营养制剂也可以包含可食用的微量营养物、维生素和矿物质。这样的成分的 量可以根据该制剂是否意在用于正常健康的婴儿、儿童、成人或具有专门需要的对象（例 如患有代谢紊乱）而变化。微量营养物包括例如食用油、脂肪或脂肪酸（如椰油、豆油、甘油 一酯、甘油二酯、棕榈油精、葵花油、鱼油、亚油酸、亚麻酸等）、糖类（如葡萄糖、果糖、蔗糖、 麦芽糊精、淀粉、水解玉米淀粉等）和来自酪蛋白、大豆、乳清或脱脂乳的蛋白，或这些蛋白 的水解产物，并且也可以使用来自其他来源的蛋白（完整的或水解的）。维生素可以选自由 以下组成的组：维生素A、Bl、B2、B5、B6、B12、C、D、E、H、K、叶酸、肌醇和烟酸。营养配方可 以包含以下矿物质和痕量元素：Ca、P、K、Na、Cl、Mg、Mn、Fe、Cu、Zn、Se、Cr或I。
[0143] 在一个优选实施方案中，所述营养制剂是婴儿配方食品。婴儿配方食品是指这样 的食物，其计划用于处于生命的头4-6个月期间的婴儿的特殊营养用途并且本身满足婴儿 的营养要求。它可以包含一种或多种益生双歧杆菌物种、益生元如果寡糖和半乳寡糖、来自 酪蛋白、大豆、乳清或脱脂乳的蛋白、糖如乳糖、蔗糖、麦芽糊精、淀粉或其混合物、脂类（例 如棕榈油精、葵花油、红花油）以及日常饮食中必需的维生素和矿物质。婴儿配方食品包含 的根据本发明的晶体LNnT的总量为0. 1-3. 0g/100g配方食品。
[0144] 在另一个优选的实施方案中，所述营养制剂可以是包含根据本发明的晶体LNnT 的食物补充剂。该食物补充剂可以包含一种或多种益生元，其量为足以在个体中（优选在 儿童和成人中）实现所需的效果。该食物补充剂还可以包含维生素、矿物质、痕量元素和其 他微量营养物。该食物补充剂可以是例如片剂、胶囊剂、锭剂或液体的形式。所述增补剂可 以包含选自但不限于以下的常规添加剂：粘合剂、包衣、乳化剂、增溶剂、包封剂、成膜剂、吸 附剂、载体、填充剂、分散剂、湿润剂、胶冻剂（jellifyingagent)、胶凝剂等。LNnT的日剂 量为0. 1至3. 0g。
[0145] 根据一个更优选的实施方案，该食物补充剂是消化健康功能食品，因为LNnT的给 予对消化健康产生有益作用。消化健康功能食品是一种加工食品，使用的目的是通过以片 剂、胶囊、粉剂等形式的作为生理功能成分或组分的根据本发明的晶体LNnT来增强并保持 消化健康。不同的术语如膳食补充剂、营养食品、设计食品、健康产品也可以用于指代功能 食品。
[0146] 在进一步的实施方案中，根据本发明的晶体LNnT被用于制备营养制剂，所述营养 制剂包括食物、饮料和饲料，优选婴儿配方食品、食物补充剂和消化健康功能食品。该营养 制剂可以以任何常规方式制备。
[0147] 认为通式1、2、3、4、5和6的化合物对于LNnT是有价值的合成中间体。本发明的 发明人惊人地发现通式1、2、3、4、5和6的化合物中的一部分可以以晶体形式获得。结晶或 再结晶是从反应混合物分离产物、从污染物分离产物并获得纯物质的最简单和最廉价的方 法之一。利用结晶的分离或纯化使得整个技术过程可靠且成本有效，因此与其他程序相比， 它具有优势且吸引人。本发明在LNnT的大规模生产中具有极大商业价值，提供高纯度的中 间体，这是通过任何其他已知纯化方法所不能实现的。虽然一部分其他中间体没有显示出 结晶的能力，但是它们可以在清洁、高产率且较少副产物形成的反应中制备，其中常规操作 (萃取、蒸发、沉淀等）程序已经足以获得高纯度产品，其在没有进一步纯化下被用于下一 个步骤中。
[0148] 因此，提供了有价值的通式Γ的LNnT中间体
[0149]
[0150] 其中尺^选自取代的苄基、任选取代的二苯甲基、任选取代的三苯甲基和任选取代 的奈甲基。
[0151] 着重强调的是，由通式Γ表征的新型衍生物可以被视作单独的化学个体如α异 头物或β异头物或甚至是α异头物和β异头物的异头混合物，优选β异头物。通式1' 的新型LNnT中间体可以表征为结晶固体、油状物、浆状体、沉淀非晶体物质或喷雾干燥产 物。如果是晶体，通式Γ的化合物可以以无水晶形存在或通过在其晶体结构中结合一个或 若干个水分子而以水合晶形存在。类似地，由通式Γ表征的新型化合物可以作为在其晶体 结构中结合有配体如有机分子和/或离子的晶体物质存在。
[0152] 在一个优选实施方案中，&是取代的苄基，优选4-氯苄基或4-甲基苄基。
[0153] 由本发明提供的通式Γ的新型化合物可以通过使用本领域中已知的化学/酶促 方法而用于制备LNnT自身以及其他LNnT衍生物。通式Γ的新型化合物也可以用作用于 生产/制备大量人乳寡糖的高级前体/中间体。通式Γ的新型化合物也可以被认为是用 于合成适于治疗/营养用途的复杂寡糖/糖缀合物的有价值中间体。
[0154] 提供了有价值的通式2'的LNnT中间体
[0155]
[0156] 其中尺^选自取代的苄基、任选取代的二苯甲基、任选取代的三苯甲基和任选取代 的奈甲基。
[0157] 着重强调的是，由通式2'表征的新型衍生物可以被视作单独的化学个体如α异 头物或β异头物或甚至是α异头物和β异头物的异头混合物，优选β异头物。通式2' 的新型LNnT中间体可以表征为结晶固体、油状物、浆状体、沉淀的非晶体物质或喷雾干燥 产物。如果是晶体，通式2'的化合物可以以无水晶形存在或通过在其晶体结构中结合一个 或若干个水分子而以水合晶形存在。类似地，由通式2'表征的新型化合物可以作为在其晶 体结构中结合有配体如有机分子和/或离子的晶体物质存在。
[0158] 在一个优选实施方案中，&是取代的苄基，优选4-氯苄基或4-甲基苄基。
[0159] 由本发明提供的通式2'的新化合物可以通过使用本领域中已知的化学/酶促方 法而用于制备LNnT自身以及其他LNnT衍生物。通式2'的新型化合物也可以用作用于生 产/制备大量人乳寡糖的高级前体/中间体。通式2'的新化合物也可以被认为是用于合 成适于治疗/营养用途的复杂寡糖/糖缀合物的有价值中间体。
[0160] 此外，提供了通式3的化合物
[0161]
[0162] 其中&选自任选取代的苄基、任选取代的二苯甲基、任选取代的三苯甲基和任选 取代的萘甲基，并且_NR5R6选自-NH-卤代酰基、苯邻二甲酰亚胺、四氯苯邻二甲酰亚胺、2， 3-二苯基马来酰亚胺和2, 3-二甲基马来酰亚胺。
[0163] 着重强调的是，由通式3表征的新型衍生物可以被视作单独的化学个体如α异头 物或β异头物或甚至是α异头物和β异头物的异头混合物，优选β异头物。通式3的新 的LNnT中间体可以表征为结晶固体、油状物、浆状体、沉淀的非晶体物质或喷雾干燥产物。 如果是晶体，通式3的化合物可以以无水晶形存在或通过在其晶体结构中结合一个或若干 个水分子而以水合晶形存在。类似地，由通式3表征的新型化合物可以作为在其晶体结构 中结合有配体如有机分子和/或离子的晶体物质存在。
[0164] 在一个优选实施方案中，&选自苄基、4-甲基苄基和4-氯苄基，优选苄基，并 且_NR5R6是-NH-卤代酰基，优选-NH-三氯乙酰基。
[0165] 由本发明提供的通式3的新型化合物可以通过使用本领域中已知的化学/酶促方 法而用于制备LNnT自身以及其他LNnT衍生物。通式3的新型化合物也可以用作用于生产 /制备大量人乳寡糖的高级前体/中间体。通式3的新型化合物也可以被认为是用于合成 适于治疗/营养用途的复杂寡糖/糖缀合物的有价值中间体。
[0166] 此外，提供了通式4'的化合物
[0167]
[0168] 其中&选自任选取代的苄基、任选取代的二苯甲基、任选取代的三苯甲基和任 选取代的萘甲基，并且私和R4各自独立地是任选取代的酰基，R3选自任选取代的酰基和 H，_NR5R6选自-NAc2、-NH-卤代酰基、四氯苯邻二甲酰亚胺、2, 3-二苯基马来酰亚胺和2， 3-二甲基马来酰亚胺。
[0169] 着重强调的是，由通式4'表征的新型衍生物可以被视作单独的化学个体如α异 头物或β异头物或甚至是α异头物和β异头物的异头混合物，优选β异头物。通式4' 的新型LNnT中间体可以表征为结晶固体、油状物、浆状体、沉淀的非晶体物质或喷雾干燥 产物。如果是晶体，通式4'的化合物可以以无水晶形存在或通过在其晶体结构中结合一个 或若干个水分子而以水合晶形存在。类似地，由通式4'表征的新化合物可以作为在其晶体 结构中结合有配体如有机分子和/或离子的晶体物质存在。
[0170] 在一个优选实施方案中，&选自苄基、4-甲基苄基和4-氯苄基，优选苄基，1?2是 任选被氯取代的苯甲酰基，私是任选取代的苯甲酰基，优选苯甲酰基，R4是乙酰基而-nr5r6 是-NH-卤代醜基，优选-NH-二氣乙醜基。
[0171] 由本发明提供的通式4'的新型化合物可以通过使用本领域中已知的化学/酶促 方法而用于制备LNnT自身以及其他LNnT衍生物。通式4'的新型化合物也可以用作用于 生产/制备大量人乳寡糖的高级前体/中间体。通式4'的新型化合物也可以被认为是用 于合成适于治疗/营养用途的复杂寡糖/糖缀合物的有价值中间体。
[0172] 此外，提供了通式4a的化合物
[0173]
[0174] 其中&选自任选取代的苄基、任选取代的二苯甲基、任选取代的三苯甲基和任选 取代的萘甲基。
[0175] 着重强调的是，由通式4a表征的新型衍生物可以被视作单独的化学个体如α异 头物或β异头物或甚至是α异头物和β异头物的异头混合物，优选β异头物。通式4a 的新型LNnT中间体可以表征为结晶固体、油状物、浆状体、沉淀的非晶体物质或喷雾干燥 产物。如果是晶体，通式4a的化合物可以以无水晶形存在或通过在其晶体结构中结合一个 或若干个水分子而以水合晶形存在。类似地，由通式4a表征的新化合物可以作为在其晶体 结构中结合有配体如有机分子和/或离子的晶体物质存在。
[0176] 在一个优选实施方案中，&选自苄基、4-甲基苄基和4-氯苄基，优选苄基。
[0177] 本发明提供的通式4a的新型化合物可以通过使用本领域中已知的化学/酶方法 而用于制备LNnT自身（尤其当通式2的化合物的选择性N-乙酰化不是有效时）以及其他 LNnT衍生物。通式4a的新型化合物也可以用作用于生产/制备大量人乳寡糖的高级前体 /中间体。通式4a的新型化合物也可以被认为是用于合成适于治疗/营养用途的复杂寡糖 /糖缀合物的有价值中间体。
[0178] 本发明的另一个方面涉及由通式5'表征的新型晶体乳糖氨基供体
[0179]
[0180] 其中R4是任选取代的醜基，_NR5R6是-NH-卤代醜基，而R7是任选取代的苯基。
[0181] 着重强调的是，由通式5'表征的新型衍生物可以被视作单独的化学个体如α异 头物或β异头物或甚至是α异头物和β异头物的异头混合物，优选β异头物。通式5' 的新的LNnT中间体可以表征为结晶固体、油、楽;液、沉淀的无定形物质或喷雾干燥的产物。 如果是晶体，通式5'的化合物可以以无水晶形存在或通过在其晶体结构中结合一个或若干 个水分子而以水合晶形存在。类似地，由通式5'表征的新型化合物可以作为在其晶体结构 中结合有配体如有机分子和/或离子的晶体物质存在。
[0182] 在一个优选实施方案中，R4是乙酰基，-NR5R6是-NH-三氯乙酰基或-NH-三氟乙酰 基，r7是苯基并且-sr7Sβ型。
[0183] 通式5'的化合物是稳定的，可以长期储存而不发生显著分解，可以在糖基化反应 中容易地被活化并且显示出优异的β选择性。因为已知其他β选择性乳糖氨基供体不是 固体和/或稳定的，所以根据本申请的通式5'的化合物在乳糖氨基化反应中具有显著有利 的应用性并且因此代表在其中含乳糖胺的寡糖作为目标的合成（尤其是大规模或工业规 模的）中的有价值供体工具。
[0184] 通式5'的化合物可以制备如下：乳糖胺盐酸盐在Ac20/HBr/Ac0H中被乙酰化，从 而产生1，3，6，2 '，3 '，4' 6 ' -七-0-乙酰基-乳糖胺盐酸盐，其用卤化卤代酰基或酸酐N-酰 基化为-NH-卤代酰基衍生物。利用HBr/AcOH形成溴代糖，接着利用R7SH硫代苯酚衍生物 进行硫解，而容易地得到通式5'的化合物。通过碱催化的酯交换反应，接着后续的酰基化， 可以将乙酰基变为其他适当的酰基。
[0185] 因此，本发明提供有价值的通式6'的化合物
[0186]
[0187] 其中&选自任选取代的苄基、任选取代的二苯甲基、任选取代的三苯甲基和任选 取代的萘甲基，私是任选取代的苯甲酰基，并且R3选自任选取代的苯甲酰基和H。
[0188] 优选的实施方案涵盖这样的通式6'的化合物，其中&是任选取代的苄基，优选苄 基、4-甲基苄基或4-氯苄基，私是任选取代的苯甲酰基，优选苯甲酰基或4-氯苯甲酰基， 而私是苯甲酰基或H。
[0189] 本发明的发明人认识到，当通式6的化合物在苷化反应中充当糖基受体时，作为R3 的乙酰基是不方便的保护基。在偶联条件下，总是发生乙酰基迀移从而产生包含具有相似 物理特性的物质的复杂的混合物，这些化合物仅可能通过冗长和/或复杂和/或费力的技 术例如色谱法进行分离。选择不趋于或较不趋于迀移的更大体积的酰基保护基导致产生以 下受体，其在苷化中几乎排他地形成偶联产物，使得所需化合物的工艺程序和分离过程更 简单、快速、有效且成本有效，例如通过结晶，这是在大规模生产或工业过程中最为关注之 〇
[0190] 在以下对示例性实施方案进行描述的过程中，本发明的其他特征将变得明显，这 些示例性实施方案用于举例说明本发明而不用于限制本发明。
[0191] 实施例
[0192] 实施例1
[0193] 将10g苄基β-D-乳糖苷在丙酮（50ml)、二甲氧基丙烷（3. 5ml)和TMSC1 (7ml)中 的悬浮液在室温搅拌5h。混合物用乙酸乙酯（50ml)稀释，过滤，并且滤饼用乙酸乙酯（2x 30ml)洗涤。将湿的滤饼溶解在吡啶（36ml)和干燥DCM(50ml)中，并缓慢加入4-氯苯甲酰 氯（22ml)以维持温度在40-45°C。在过夜搅拌后，加入甲醇（10ml)和DCM(lOml)并进行萃 取操作（2x1MHCl，lx水，lx饱和NaHC03)。将合并的有机相浓缩并且作为稠的浆状体在剧 烈搅拌下倒入50ml异丙醇中。过滤固体，用异丙醇洗涤并干燥，从而产生20. 0g苄基2, 3， 6,2'，6' -五-0-(4-氯苯甲酰基）-3'，4' -二-0-异亚丙基-β-D-乳糖苷（72%)。[α] D=+58.4°(c=lDCM)，Mp:184°C。
[0194] 实施例2
[0195] 将 10g苄基 2,3,6,2'，6' -五-0-(4-氯苯甲酰基）-3'，4' -二-0-异亚丙 基-β-D-乳糖苷溶解在DCM(20ml)、