、氢化钠、氨基钠、丁基锂、 叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、 三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为碳酸铯。
[0044] 式V化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂包括但不限 于水、Ci~Cs的醇、1，4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、 环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMS0或 NMP的一种或几种。在本发明的一个具体实施方案中，步骤（1)的溶剂为DMS0,步骤（2)的 溶剂为1，4-二氧六环和水的混合溶剂。
[0045] 任选地，步骤（1)和步骤（2)的反应可以在N2或氩气的保护下进行。
[0046] 另一方面，本发明提供一种式I化合物（磷酸特地唑胺）的制备方法，包括：
[0047] i)式III化合物与硼化试剂在钯催化剂和碱存在下进行反应，
[0048] ii)步骤i)的产物与式IV化合物在钯催化剂和碱存在下进行反应制备式V化合 物，
[0049] iii)式V化合物和式VI化合物在催化剂、氧化剂存在下进行反应制备式W化合 物，
[0050] iv)式W化合物在催化剂和氢源存在下进行反应制备式I化合物，
[0051]
[0052] 其中Xi和X2各自独立地选自F、Cl、Br或I，优选为Br或I，最优选为Br;
[0053] 其中札和R2各自独立地为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基 或叔丁基；或者氏和R2各自独立地选自任选被卤素、的烷基或的烷氧基取代的 苯基；或者&和R2各自独立地选自任选被卤素、的烷基或的烷氧基取代的苄基。 优选&和R2同时为异丙基或乙基，最优选&和R2同时为异丙基；
[0054] 所述步骤i)的硼化试剂选自联硼酸频那醇酯 i
二异丙基
硼酸酯、三丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，优选为联硼酸频那醇酯、
更优选为联硼酸频那醇酯；
[0055] 所述步骤i)的钯催化剂选自[1，Γ-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷 络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc) 2、PdCl2 (dppf)、Pd2 (dba) 3 或Pd(dba) 2，优选为[1，1' -双（二苯 基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
[0056] 所述步骤i)的碱选自（；~(；的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔 丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三 乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为醋酸钾。
[0057] 所述步骤ii)的钯催化剂选自[1，Γ-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲 烷络合物、Pd(PPh3)4、Pd(OAc) 2、PdCl2 (dppf)、Pd2 (dba) 3 或Pd(dba) 2，优选为[1，1' -双（二 苯基膦）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
[0058] 所述步骤ii)的碱选自Q~Cs的醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、 叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、 三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一种或多种，优选为碳酸铯。
[0059] 所述步骤iii)的催化剂为1H-四氮唑
[0060] 所述步骤iii)的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸（mCPBA)、双氧水、过氧乙酸、过氧苯 甲酸或叔丁基过氧化氢（TBHP)，优选为间氯过氧苯甲酸（mCPBA)。
[0061] 所述步骤iv)的催化剂选自Pd(0H)2/C、Pd/C、PdCl2、Pd(0Ac)2、Pd(0H)2 或Raney 镍，优选为Pd/C。
[0062] 所述步骤iv)的氢源选自H2、HC00H、HC00NH4、NH2NH2或环已烯，优选为H2。
[0063] 本发明所述的"dppf"为1，Γ-双（二苯基膦）二茂铁。
[0064] 本发明所述的"dba"为二亚苄基丙酮。
[0065] 本发明所述的"PCy3 "为三环己基膦。
[0066] 本发明所述的"dppe"为1，2-双（二苯基膦）乙烷。
[0067] 本发明所述的"dppp"为1，3-双（二苯基膦）丙烷。
[0068] 本发明的制备方法，每一步的中间体及最终产品均具有高纯度。另外，采用二异丙 胺基亚磷酸二苄酯作为磷酰化试剂，还可避免产生二聚化产物，使得本发明的制备方法具 有更高收率。本发明的制备方法路线较短，反应条件温和，还避免使用有毒、有刺激性和强 腐蚀性试剂，绿色环保；同时避免使用超低温反应，操作简便易制备，生产效率高。因此，本 发明的制备方法特别适应工业化生产。
【具体实施方式】
[0069] 本发明通过以下实施例，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所 实现的技术，均属于本发明的范围。
[0070] 实施例1(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）3-氟苯基）-5-羟甲基 噁唑烷-2-酮（式V化合物）的制备
[0071] 250ml反应瓶中加入DMSO(lOOml)，（5R)-3-(4-溴-3-氟苯基）-5-羟甲基噁唑 烧-2-酮（10g，34. 5mmol)、联硼酸频那醇酯（17. 52g，69mmol)、[1，Γ-双（二苯基膦）二 茂铁]二氯化把二氯甲烧络合物（1.41g，L73mmol)和醋酸钾（13.5g，138mmol)，氮气保护 下，升温至80°C，反应14小时。停止加热，降至室温，水/乙酸乙酯萃取3次，合并有机层， 有机层用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩。
[0072] 将上述步骤的浓缩产物加入到250ml反应瓶中，加入1，4_二氧六环（100ml)、 5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶（8. 28g，34. 5mmol)、[1，1'-双（二苯基膦）二 茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物（〇. 56g，0. 69mmol)和碳酸铯水溶液（50ml，含33. 72g碳 酸铯，103. 5mmol)，氮气保护下，升温至70°C，反应3小时，加入二氯甲烷萃取。分离所得的 有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠脱水、过滤、真空浓缩并通过柱色谱纯化，得到10. 6g 固体，收率83. 0%，HPLC检测纯度为98. 34% (面积归一化法）。
[0073] NMR(500MHz,DMS〇-d6) :δ8. 9328 (s, 1H), 8. 2019 (m, 2H), 7. 7153 (m, 2H), 7. 522 7 (m, 1H), 5. 1824 (t, 1H), 4. 7675 (m, 1H), 4. 4782 (s, 3H), 4. 1671 (t, 1H), 3. 9184 (m, 1H), 3. 72 03(m, 1H), 3. 6122(m, 1H)。
[0074] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6) :δ163. 75, 159. 1925, 154. 147, 149. 235, 144. 983, 140 .434, 136. 91, 131. 475, 130. 69, 121. 918, 118. 483, 113. 89, 105. 292, 73. 314, 61. 507, 45. 90 7, 39. 519〇
[0075]ESI-MS[M+H] + : 371. 1264。
[0076] 实施例2(R)_[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯 基）-2-氧-5-唑烷基]甲基磷酸双（苄基酯）（式W化合物）的制备
[0077] 500ml三口瓶中加入二氯甲烷（100ml)、1H-四氮唑（5. 97g，85. 2mmol)和式V化合 物（10. 5g，28. 4mmol)，控温在30°C以下滴加二异丙胺基亚磷酸二节酯（19. 6g，56. 8mmol), 保持温度在25~30°C反应30min。降温至0~10°C，加入85%间氯过氧苯甲酸（8. 08g， 39. 8mmol)，5 ~10°C反应 30min。
[0078]反应液依次用饱和NaHC03洗涤两次，饱和NaCl洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩，通过柱色谱纯化，得到14. 89g标题化合物，收率83. 1 %，HPLC检测纯度为99. 62 % (面积归一化法）。
[0079] 4NMR(500MHz，DMS0-d6) :δ8. 9318(s，1H), 8. 241(