:将利奈唑胺盐 酸盐置于水中，加热至固体溶解，用碱调节溶液pH>7,搅拌析晶，过滤得到利奈唑胺晶型B。 [0032] 优选地，利奈唑胺盐酸盐和水的质量体积比（g/ml)为1:30~70，更优选1:40~60， 最优选1:45~50。
[0033] 优选地，加热温度为30°C_70°C，更优选40°C_60°C，最优选40°C_50°C。
[0034]优选地，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋 酸钠、醋酸钾、磷酸钾、氨水、三乙胺中的一种或两种以上以任意比例混合所得的混合物，更 优选碳酸钠、碳酸钾。
[0035 ] 优选地，所述溶液的pH=8~10，更优选pH=9~10。
[0036] 优选地，析晶结束后，一般还进行自然冷却过程，更优选自然冷却至室温。
[0037]优选地，过滤获得利奈唑胺晶型B后，可按本领域常规方法进行干燥处理，如真空 干燥，更优选40°C_50°C真空干燥。
[0038] 在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实 例。
[0039] 本发明还提供一种上述利奈唑胺晶型B的药物组合物，其包含有效治疗量的利奈 唑胺晶型B和药学上可接受的载体。一般是将治疗有效量的利奈唑胺晶型B与一种或多种药 学上可接受的载体混合或药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的 方式进行制备的。
[0040] 本发明的目的还在于提供所述利奈唑胺晶型B及包含该晶型的药物组合物在制备 治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染的药物中的用途，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获 得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉 素肠球菌(VER)感染。
[0041] 本发明的有益效果包括:本发明提供的利奈唑胺晶型B稳定性好、粒径小、可压缩 性和药物溶出效果好，有利于提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有 重要意义。本发明提供的利奈唑胺晶型B的制备方法，操作简单，且不使用有机溶剂，有效解 决了成品中残留溶剂超标的问题，是一种环保、节能的制备方法，且重现性好，适用于工业 化大生产。
【附图说明】
[0042] 图1:利奈唑胺晶型B的XRD图谱。
[0043] 图2:利奈唑胺晶型B的粒度分布图谱。
【具体实施方式】
[0044]为体现本发明的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本发明做 进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
[0045]实施例1利奈唑胺晶型B的制备
[0046]取2.5g利奈唑胺盐酸盐置于反应瓶中，加入100ml水，在搅拌的条件下加热至50 °C，固体溶解，滴加10 %碳酸钾溶液，调节反应液pH=9~10。反应液搅拌析晶，自然冷却至 室温，过滤。所得滤饼在40~50°C，真空干燥4~6小时得到利奈唑胺晶型B，其XRD图谱基本 如图1所示。
[0047]实施例2利奈唑胺晶型B的制备
[0048]取2.2g利奈唑胺盐酸盐置于反应瓶中，加入100ml水，在搅拌的条件下反应液加热 至40°C，固体溶解。滴加10 %碳酸钾溶液，调节反应液pH=8~9。反应液搅拌析晶，自然冷却 至室温，过滤。所得滤饼在40~50°C，真空干燥4~6小时得到利奈唑胺晶型B，其XRD图谱基 本如图1所示。
[0049] 实施例3晶型稳定性考察
[0050] 将本发明的利奈唑胺晶型B样品置于温度为25°C，相对湿度为60%的环境中，并定 期观察晶体的外观变化和检测利奈唑胺的含量，其实验结果如表2所示：
[0051] 表 2
[0052]
[0053]实验结果表明，本发明利奈唑胺晶型B稳定可控，方便存储与运输，符合药用要求。 [0054]实施例4晶型粒径考察
[0055] 将本发明利奈唑胺晶型B与现有技术中公开的利奈唑胺晶型进行粒径分布测试， 实验结果如表2和图2所不。
[0056] 表2:利奈唑胺晶型B与其他晶型样品粒径检测比较
[0058]结果显示，本发明获得的利奈唑胺晶型B粒径小且分布均匀，晶型B样品中90%的 颗粒粒径< 15.52微米，50 %的颗粒粒径< 4.90微米，10 %的颗粒粒径< 1.68微米。与现有 技术公开的晶型相比，粒径更小，并且具有更窄的粒径分布。
[0059]实施例5溶出度考察
[0060] 本发明对利奈唑胺晶型B样品进行了制剂工艺稳定性和制剂体外溶出度测试。将 样品按照制剂工艺分别制备成6批片剂，制剂处方如表2所示。
[0061] 表2制剂处方
[0063]片剂体外溶出度的测试:从每批制剂样品中随机抽取6片样品，在模拟胃液环境中 测定45分钟内利奈唑胺溶出数据，结果如表3。
[0064] 表3:利奈唑胺晶型B片剂在0. lmol/L盐酸环境中累积溶出度
[0065]
[0067]结果表明，利奈唑胺晶型B样品压缩性好，所得片剂不易龟裂(完整率达100%)，而 且制剂溶出数据非常好，达到了药用的要求，提升了药物的生物利用度。
【主权项】
1. 利奈唑胺晶型B，其特征在于，其比表面积< 3m2/g，优选比表面积< 2m2/g。2. 根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型B，其特征在于，其粉末X-射线衍射光谱的2Θ角 (± 0 · 2。）在9 · 43，11 · 29，13 · 27，15 · 55，16 · 69，19 · 04，21 · 92和22 · 35处有特征峰；优选其 粉末X-射线衍射图谱2Θ角（±0.2° )在9.43,11.29,13.27,14.13,15.55,16.69,17.26， 19 · 04，19 · 86，20 · 32，21 · 92，22 · 35，23 · 97 和 25 · 16 处具有特征峰。3. 根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型B，其特征在于，其粒径为D(0.9) < 20ym，D(0.5) < ΙΟμπι和D(0.1) <4μπι;优选，其粒径为D(0.9) < 16ym，D(0.5) < 5μπι和D(0.1) < 2μπι。4. 权利要求1-3任意一项所述利奈唑胺晶型B的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 将利奈唑胺盐酸盐置于水中，加热至固体溶解，用碱调节溶液pH>7,搅拌析晶，过滤得 到利奈唑胺晶型B。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，利奈唑胺盐酸盐和水的质量体积比 (g/ml)为1:30~70，优选1:40~60，更优选1:45~50。6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度为30°C_70°C，优选40 °C_60°C，更优选 40°C_50°C。7. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸 钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钾、氨水、三乙胺中的一种或两种 以上以任意比例混合所得的混合物，优选碳酸钠或碳酸钾。8. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶液的pH=8~10，优选pH=9~10。9. 一种药物组合物，包含有效量的权利要求1-3任意一项所述的利奈唑胺晶型B及药学 上可接受的赋形剂。10. 权利要求1-3任意一项所述的利奈唑胺晶型B及权利要求9所述的药物组合物在制 备治疗革兰阳性(G + )球菌引起的感染药物中的用途。
【专利摘要】本发明提供一种利奈唑胺晶型B，该晶型的粉末X-射线衍射图中，衍射角度2θ（±0.2°）在9.43，11.29，13.27，14.13，15.55，16.69，19.04，21.92和22.35处有特征吸收峰，且该晶型具有粒径小、溶出度好等优点，本发明还提供了该晶型的制备方法以及含有治疗有效量的该晶型药物组合物及其在治疗各种细菌造成的皮肤感染中的应用。
【IPC分类】A61K31/5377, A61P31/04, C07D263/20
【公开号】CN105503764
【申请号】CN201610017805
【发明人】杨勇, 盛志辉, 周炳城, 乔智涛, 陈安丰
【申请人】江苏豪森药业集团有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月12日