、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软 膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释 剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物 质。在粉状制剂中，在载体中含有5%到70%的微粒化活性成分。适宜的固体载体包括碳酸 镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低 沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊代表最有利的口服固体制 剂。
[0037] 本发明的液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的注射制剂可为水 或水-丙二醇溶液形式，调节其等渗度，PH等使适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在 聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中，再加入适量的着色剂、调 味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然 和合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。
[0038] 为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。 制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治 疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装 在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。
[0039]虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的 效力，调节在l-800mg范围内。
[0040] 当本发明的式（I)化合物用作治疗细菌感染的药物时，给药剂量可随着病人的需 要、欲治疗的感染的严重性、所选化合物等而变化。本领域技术人员可按常规方法确定适于 某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂 量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。
[0041] 以下通过实验数据说明本发明的有益效果。
[0042] 1、抗菌活性实验：
[0043]本发明的式(I)化合物和依替米星的抗菌活性试验结果如下：
[0046] 2、毒性实验：
[0047] 小鼠和大鼠肌肉注射LD50
[0049] 和硫酸依替米星相比，本发明的活性更强毒性更低。
[0050] 3、另外和与之结构相似的其他氨基糖苷类化合物进行了抗菌实验对比，实验如 下：
[0051]
【附图说明】：
[0053] 图1:化合物（I)的ESI-MS图谱
[0054] 图2:化合物(I)的1H-NMR放大图谱 [0055]图3:化合物（I)的13C NMR放大图谱
【具体实施方式】：
[0056]以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0057] 实施例1
[0058]取用现有技术生产的依替米星粗品20克，加40ml纯化水溶解，将水溶液沿柱子内 壁缓缓流下，上样YPR-II型大孔树脂柱，用浓度为8%，12%，16%，20%乙醇水溶液梯度洗 脱，TLC检识(展开剂:氯仿-甲醇-氨水，1:1:1，取用下层液），合并流份，得到杂质富集流份。 分别将杂质富集流份浓缩，冻干，得到I〇克固体混合物，取100-200目硅胶300克，用硅胶柱 层析分离(氯仿：甲醇:氨水(3:1:1，取用下层液)和制备液相纯化，将含有目标化合物的流 分浓缩，冻干，得到50mg淡黄色固体粉末状产品，质谱和核磁结合确定目标化合物结构。 [0059]实施例2,盐酸盐的制备：
[0060]取用现有技术生产的依替米星粗品20克，加40ml纯化水溶解，将水溶液沿柱子内 壁缓缓流下，上样YPR-II型大孔树脂柱，用浓度为8%，12%，16%，20%乙醇水溶液梯度洗 脱，TLC检识(展开剂:氯仿-甲醇-氨水，1:1:1，取用下层液），合并流份，得到杂质富集流份。 分别将杂质富集流份浓缩，冻干，得到I〇克固体混合物，取100-200目硅胶300克，用硅胶柱 层析分离(氯仿：甲醇:氨水(3:1:1，取用下层液)和制备液相纯化，将含有目标化合物的流 分浓缩，冻干，得到50mg淡黄色固体粉末状产品，质谱和核磁结合确定目标化合物结构。取 IOml纯化水溶解固体样品，用IOmol/L的盐酸调节PH至4.0-5.0，再加入2%-5%的活性炭， 60-80°C搅拌脱色30分钟，过滤，滤液冻干，即得该物质的盐酸盐固体。
[0061]实施例3,硫酸盐的制备：
[0062]取用现有技术生产的依替米星粗品20克，加40ml纯化水溶解，将水溶液沿柱子内 壁缓缓流下，上样YPR-II型大孔树脂柱，用浓度为8%，12%，16%，20%乙醇水溶液梯度洗 脱，TLC检识（展开剂:氯仿-甲醇-氨水，1: 1:1，取用下层液），合并流份，得到杂质富集流 份。分别将杂质富集流份浓缩，冻干，得到10克固体混合物，取100-200目硅胶300克，用硅胶 柱层析分离(氯仿：甲醇:氨水(3:1:1，取用下层液)和制备液相纯化，将含有目标化合物的 流分浓缩，冻干，得到50mg淡黄色固体粉末状产品，质谱和核磁结合确定目标化合物结构。 取IOml纯化水溶解固体样品，用lOmol/L的盐酸调节PH至4.0-5.0，再加入2的活性 炭，60-80°C搅拌脱色30分钟，过滤，滤液冻干，即得该物质的硫酸盐固体。
[0063]实施例4,片剂的制备：
[0064]取该物质的硫酸盐固体或盐酸盐固体5到20份，加入5到10份的滑石粉或其他，加 入5到10份羧甲基纤维素钠，粉末制粒，压片即得。
[0065]实施例5,注射剂的制备：
[0066]取该物质的硫酸盐固体或盐酸盐固体，加入10-25倍量的注射用水，加万分之一至 千分之五的活性炭，搅拌半小时、过滤，用lml、2ml、5ml或IOml安瓿瓶灌封、灭菌即得。
【主权项】
1.6〃-N-乙基庆大霉素 Cla化合物或其药学上可接受的盐。2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐选 自与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、苯甲酸、富马酸、抗坏血酸、甲磺酸、对甲苯磺酸形 成的盐。3. 含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。4. 如权利要求3所述的组合物，是任何可药用的制剂形式。5. 如权利要求3所述的组合物，其中还含有药物可接受的载体。6. 如权利要求5所述的组合物，含有重量百分比为0.01-99.9%的权利要求1所述的化 合物和重量百分比为0.01 -99.9 %的药物可接受的载体。7. 如权利要求4所述的组合物，选自片剂，胶囊剂，口服液，颗粒剂，滴丸剂，注射剂。8. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，经过以 下步骤:取依替米星粗品，用水溶解，上YPR-II型大孔树脂柱，分别用乙醇水溶液梯度洗脱， TLC检识，合并流份，得到杂质富集流份，将杂质富集流份用硅胶柱层析分离，再用制备液相 分离纯化，得到该化合物，根据需要将该化合物与相应酸制备成盐。9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，经过以下步骤，取用现有技术生产的依 替米星粗品20克，加40ml纯化水溶解，将水溶液沿柱子内壁缓缓流下，上样YPR-II型大孔树 脂柱，用浓度为8%，12%，16%，20%乙醇水溶液梯度洗脱，扎(：检识(展开剂 :氯仿-甲醇-氨 水，1:1:1，取用下层液），合并流份，得到杂质富集流份。分别将杂质富集流份浓缩，冻干，得 到10克固体混合物，取100-200目硅胶300克，用硅胶柱层析分离(氯仿：甲醇:氨水(3:1:1， 取用下层液)和制备液相纯化，将含有目标化合物的流分浓缩，冻干，得到200mg淡黄色固体 粉末状产品，质谱和核磁结合确定结构。将200mg产品溶解于10ml纯化水中，用12mo 1/L的盐 酸调节PH至4.0-5.0，再加入2 % -5 %的活性炭，60-80°C搅拌脱色30分钟，过滤，滤液冻干， 即得该物质的盐酸盐固体。
【专利摘要】本发明涉及一种氨基糖苷类化合物及其提取分离方法，该化合物是从硫酸依替米星粗品中分离得到的，命名为6″-N-乙基庆大霉素C1a，本发明还涉及该氨基糖苷类化合物的分离方法。
【IPC分类】C07H15/236, C07H1/00
【公开号】CN105503973
【申请号】CN201510991925
【发明人】墙广灿
【申请人】无锡济民可信山禾药业股份有限公司, 江西济民可信金水宝制药有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月25日