和的4- (3-甲 氧基苯基)-2-羟基-4-氧代-2-烯酸甲酯(472mg，2mmo 1)为起始原料，回流1.5h，静置，未产 生沉淀，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析，展开剂比例为石油醚：乙酸乙酯= 4:1，乙醇重结 晶，得黄色固体(289mg，48 · 11 % )。
[0183] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6) ：51〇.66(s,1H),7.46-7.35(m,3H),7.13-7.10(m,lH), 6.58(s,lH),4.40(d,J=13.32Hz,lH),3.82(s,3H),3.66-3.60(m,2H),3.28-3.23(m,lH), 2.78-2.69(m,lH),l.81-1.78(m,3H),l.48-1.25(m,3H).HRMS(ESI):calcd for C17H21N2O3 [M+H]+301.1547,found 301.1534.
[0184] 实施例27
[0185] 3-(2-([1，Γ-二苯]-4-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[l，2-a]吡嗪-4-酮(3f) 的合成
[0186]
[0187] 按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶（P = 0.942，242yL，2mmol)和4-( [ 1，Γ - 二苯]-4-基)-2-羟基-4-氧代-2-稀酸甲酯(565mg，2mmo 1)为起始原料，得黄色固体(323mg， 46.62%)。
[0188] 4 匪R(300MHz，DMS〇-d6) :Sl〇.70(s，lH)，7.97((1, J = 8.31Hz，2H)，7.80((1, J = 8.31Hz，2H)，7.74(d，J = 7.23Hz，2H)，7.52(t，J = 7.46Hz，2H) ,7.45-7.40(m，lH)，6.67(s， 1H)，4.42(d，J=13.26Hz，lH) ,3.68-3.63(m，2H)，3 ·34-3·24(ι?，1H) ,2.79-2.70(m，lH)， 1·82-1·79(m，3H)，1·52-1·25(m，3H).HRMS(ESI):calcd for C22H23N2〇2[M+H]+347·1754， found 347.1757.
[0189] 实施例28
[0190] 3-(2-(呋喃-2-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[l，2-a]吡嗪-4-酮(3g)的合成
[0191]
[0192] 按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(P = 0.942，242yL，2mmol)和4-(呋喃-2-基）-2-羟基-4-氧代-2-稀酸甲酯（392mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体（326mg， 62.62%)〇
[0193] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6) ：δ1〇. 31 (s,lH),7.88-7.87(m,lH),7.15-7.13(m,lH), 6.66-6.64(m,lH),6.45(s,lH),4.39(d,J=13.47Hz,lH),3.67-3.58(m,2H),3.29-3.20(m, 1H),2.77-2.68(m,lH),1.80-1.77(m,3H),1.51-1.38(m,3H).HRMS(ESI):calcd for C14H17N2O3 [M+H] +261 · 1234，found 261 · 1234 ·
[0194] 实施例29
[0195] 3-(2-(噻吩-2-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[l，2_a]吡嗪-4-酮(3h)的合成
[0196]
[0197] 按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(P = 0.942，242yL，2mmol)和4-(噻吩-2-基）-2-羟基-4-氧代-2-稀酸甲酯（424mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体（385mg， 69.66%)〇
[0198] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6) ：51〇.31(s,1H),7.83-7.81(m,lH),7.72-7.71(m,lH), 7.20-7.16(m,lH),6.47(s,lH),4.40(d,J=13.41Hz,lH),3.64-3.58(m,2H),3.28-3.21(m, 1H),2.77-2.68(m,lH),1.80-1.77(m,3H),1.52-1.25(m,3H).HRMS(ESI):calcd for Ci4Hi7N2〇2S[M+H]+277.1005,found 277.1011.
[0199] 实施例30
[0200] 3-(2-(噻唑-2-基)-2氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[l，2-a]吡嗪-4-酮(3i)的合成
[0201] CX
-jj N--~y
[0202] 按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(P = 0.942，242yL，2mmol)和4-(噻唑-2-基)-2-羟基-4-氧代-2-稀酸甲酯(426mg，2mmol)为起始原料，回流1.5h，静置，未产生沉淀， 减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱层析，展开剂比例为石油醚：乙酸乙酯= 4:1，乙醇重结晶，得黄 色固体（254mg，45.79%)。
[0203] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6)：5l0.47(s,lH),8.04-8.02(m,2H),6.88(s,lH),4.38(d, J=13.44Hz,lH),3.69-3.63(m,2H),3.34-3.26(m,lH),2.79-2.70(m,lH),1.82-1.78(m, 3H),1.51-1,25(m,3H).HRMS(ESI):calcd for C13H16N3O2S[M+H]+278.0958 , found 278.0961.
[0204] 实施例31
[0205] 3-(2-(萘-1-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[l，2-a]吡嗪-4-酮(3j)的合成
[0206]
[0207] 按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(P = 0.942，242yL，2mmol)和2-羟基-4-(萘-1-基)-4-氧代-2-稀酸甲酯(513mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体(319mg，49.78%)。
[0208] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6) ：51〇.63(s,1H),8.36-8.31(m,lH),8.02-7.95(m,2H), 7.69-7.67(m,lH),7.57-7.52(m,3H),6.31(s,lH),4.36(d,J=13.23Hz,lH),3.71-3.63(m, 2H),3.33-3.29(m,lH),2.75-2.67(m,lH),1.81-1.72(m,3H),1.46-1.22(m,3H).HRMS (ESI):calcd for C2〇H2iN2〇2[M+H]+321.1598,found 321.1602.
[0209] 实施例32
[0210] 3-(2-(5-甲基呋喃-2-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-啦啶[l，2-a]吡嗪-4-酮(3k) 的合成
[0211]
[0212 ] 按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶(P = 0.942，242yL，2mmo 1)和2-羟基Ια-甲 基咲喃-2-基 )-4-氧代-2-稀酸甲酯 (420mg，2mmol) 为起始原料 ，得黄色固体(319mg， 49.78%)，m.p.l83-185°C。
[0213] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6)：5l0.22(s,lH) ,7.05(d,J = 3.27Hz,lH) ,6.40(s,lH), 6.29(d ,J = 2.64Hz,lH) ,4.39(d ,J= 13.26Hz , 1H), 3.62-3.56(m, 2H), 3.26-3.19(m, 1H), 2.75-2.67(m,lH),2.37(s,3H),1,77(m,3H),1.51-1,25(m,3H).HRMS(ESI):calcd for Ci5Hi9N2〇3[M+H]+274· 1322，found 274· 1324·
[0214] 实施例33
[0215] 3-(2-(苯并呋喃-2-基)-2-氧代亚乙基)八氢-4H-吡啶[l，2-a]吡嗪-4-酮(31)的 合成
[0216]
[0217] 按照3a的制备方法而得，以2-氨甲基哌啶（P = 0.942，242yL，2mmo 1)和4-(苯并呋 喃-2-基）-2-羟基-4-氧代-2-稀酸甲酯（492mg，2mmol)为起始原料，得黄色固体（342mg， 55.10%)〇
[0218] 4 NMR(300MHz，DMS0-d6) :Sl〇.57(s，1H) ,7.79-7.72(m，2H)，7.58((1, J = 0.69Hz， 1H) ,7.51-7.45(m,lH) ,7.34( t,J = 7.08Hz,lH) ,6.64( s,lH) ,4.40(d,J= 13.32Hz, 1H), 3.66(t,J=7.06Hz,2H),3.34-3.26(m,lH)2.79-2.70(m,lH),1.80(m,3H),1.48-1.25(m, 3H).HRMS(ESI):calcd for Ci8Hi9N2〇3[M+H]+310.130,found 310.1302。
【主权项】
1. 通式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中R代表Ci-Cs直链烷基、C3-C7环烷基、含有1个双键的C3-C7环締基、Y取代的含有1 -2 个选自N、0、S的五元或六元杂环、Y取代的含有1-2个选自N、0、S的苯并杂环、糞基或Z取代的 苯基，其中，Y取代基选自H、C广C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烧氨基或面素;Z取代基选自 H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、面素、硝基、氨基、C1-C4烧氨基、酷胺基、径基、苯基、吗嘟基或赃 晚基； 其中Ar存在或者不存在，Ar代表2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R代表正丙基、叔下基、环丙烷、环 下烧、环戊烧、环己烧、环己-1-締-1-基、巧喃-2-基、嚷吩-2-基、嚷挫-2-基、化晚-3-基、化 嗦-2-基、1H-吗I噪-3-基、哇嘟-3-基、5-氯嚷吩-2-基、5-甲基巧喃-2-基、苯并巧喃-2-基、苯 基、糞-2-基、甲氧基取代的苯基、面素取代的苯基、硝基取代的苯基、[1，Γ-二苯]-4-基、4- 吗嘟基苯基或苯并[d] [ 1，3 ]二氧戊环-5-基。3. 权利要求1的化合物制备方法，包括：其中R定义同权利要求1。4. 一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可 接受的载体。5. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备核因子E2相关因子2激活剂的 用途。6. 权利要求5的用途，其中核因子E2相关因子2激活剂是用于治疗炎性相关疾病或预防 癌症的药物。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列吡啶并吡嗪化合物(I)，药效学试验证明，这些化合物通过激活细胞内的核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路，介导细胞内的应激系统对外来的氧化和亲电刺激进行抵御，使细胞损伤的修复成为可能，可用于炎性疾病及相关疾病的治疗和癌症化学预防。
【IPC分类】A61P35/00, A61P29/00, C07D471/04, A61K31/4985
【公开号】CN105566323
【申请号】CN201610168511
【发明人】尤启冬, 杨婷婷, 孙昊鹏, 席眉扬, 朱俊峰
【申请人】中国药科大学
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年3月22日