阳极电流40mA。
[0039] 扫描说明：扫描类型-gonio，测量范围2-40° 20，步长0.01° 20，步进时间:0.5s。
[0040] 在Si板(零背景支架)上按原样测量样品。入射波束光学装置:可编程的发散狭缝 (福照长度1 Omm)，1 Omm掩模，1 /4°防散射固定狭缝，0.02弧度（rad)索勒狭缝（So 11 er slit) O
[0041 ]衍射波束光学装置:X' Celerator检测器，扫描模式，有效长度2.122°，0.02弧度索 勒狭缝，防散射狭缝5. Omm，Ni滤波器。
[0042] HPLC(高效液相色谱法）
[0043] 柱：Zorbax Eclipse XDB C18 RRHD，100x3.0mm(I.D.)xl.Sum(Agilent),运行时 间：11.5min.，注射体积：1，移动相:MFA:10mMK2HP04pH = 7,0;MFB:ACN;MFA:90-40-40-90；t:0-7-9-9,5；F：0,5ml/min；35 °C
[0044] Hi-NMR
[0045] 对于Ih NMR谱来说，使用化址er NMR光谱仪AVANCE 500MHz和作为溶剂的DMSO。由 API和共形成物(COf ormer)的相应信号的积分确定盐的化学计量。
[0046] DSC
[0047] 使用化rkin Elmer Pyris I差示扫描量热计记录DSC曲线。对于测量来说，将大约 2-6mg样品置于侣盘中，进行精确地称量并且用穿孔盖气密封闭。在测量前，刺穿盖，产生大 约1.5mm的针孔。然后在约lOOmL/min的氮气流下使用通常lOK/min的加热速率加热样品。 [004引实施例
[0049] 实施例1:
[0050] 由替诺福韦二化巧醋碱制备替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐
[0051] 在60°C下将替诺福韦二化巧醋碱(2.78g)溶解于100mL容器化asyMax)中的异丙醇 (90ml)中。此后，将1当量憐酸(0.33ml 85%)逐滴添加到所述容器中。90min后，W冷却速率 0.化/min将悬浮液冷却到(TC。将替诺福韦二化巧醋憐酸盐过滤，用异丙醇(2x30ml)洗涂两 次并且通过室溫过夜（16小时)干燥。结晶的分离产率是80%化PLC: 99.56% )。
[0052] 可在附录(图4)中发现色谱结果。通过扫描电子显微镜获得粒度分布。多数粒子小 于100皿(图5)。
[0化3]实施例2:
[0054] 由替诺福韦二化巧醋富马酸盐制备替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐
[0055] 在60°C下将替诺福韦二化巧醋富马酸盐(50g)溶解于IL容器中的异丙醇(450ml) 中。向所述溶液中接种产品（3g)。在30min期间将憐酸(通过50ml异丙醇稀释的85%水性憐 酸6ml)逐滴添加到所述容器中。此后，W冷却速率0.3333K/min将悬浮液冷却到20°C。将替 诺福韦二化巧醋憐酸盐过滤，通过异丙醇洗涂两次并且干燥(40°C/100毫己/16小时）。结晶 的分离产率是90%化PLC:99.76,图6)。存在的富马酸<0.10%化PLC)。通过扫描电子显微 镜获得粒度分布。多数粒子小于IOOMi(图7)。
[0化6] 实施例3:
[0057] 药物产品的制备
[0058] 筛分替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐（300g)、乳糖一水合物（206g)、微晶纤维素 (Avicel pH 101;50g)、交联簇甲纤维素钢(30g)、聚乙締基化咯烧酬K-25(20g)和硬脂酸儀 (IOg)。将混合物加载到高剪切制粒器中。在短时间间隔内在渗合物上喷纯化水（150ml)并 且将所述混合物揉磋成颗粒。将湿颗粒在炉中在60°C下干燥。将干燥颗粒磨碎并筛分。在旋 转压片机中将最终混合物压制成片剂。
【附图说明】
[0059] 图1:替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐的DSC
[0060] 图2:替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐的IH NMR
[0061 ]图3:替诺福韦二化巧醋盐的表观溶解度和溶解速率
[0062] 图4:由替诺福韦二化巧醋碱制备的替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐的典型HPLC色 谱图
[0063] 图5:由替诺福韦二化巧醋制备的替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐的沈M图
[0064] 图6:由替诺福韦二化巧醋富马酸盐制备的替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐的典型 册LC色谱图
[0065] 图7:由替诺福韦二化巧醋富马酸盐制备的替诺福韦二化巧醋憐酸二氨盐的SEM 图。
【主权项】
1. 替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐，其显示通过CuKa发射测量的XRPD中的以下特征性反 射：5,6±0,2。；7,7±0,2。；12,4±0,2。；13,6±0,2。；16,4±0,2。；22,4±0,2。和25,4±0， 2。29。2. -种权利要求1中所定义的替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐的制备方法，其中在温度 55-60°C下将替诺福韦二吡呋酯溶解于选自C1-C4烷基醇或甲苯的有机溶剂中并且将磷酸 逐滴添加到所述溶液中，以冷却速率0. lK/min将所得反应混合物冷却到0-45°C并分离结晶 的替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在60°C下将替诺福韦二吡呋酯溶解于 异丙醇中并且将1当量的磷酸(85% )逐滴添加所述溶液中，以冷却速率0. lK/min将所得反 应混合物冷却到〇°C并分离结晶的替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐。4. 一种权利要求1中所定义的替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐的制备方法，其中在温度 55-60°C下将替诺福韦二吡呋酯富马酸盐溶解于选自C1-C4烷基醇或甲苯的有机溶剂中，向 所述溶液中接种产品，并且将磷酸逐滴添加到所述溶液中，以冷却速率〇. 3333K/min将所得 反应混合物冷却到20-45 °C并分离结晶的替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在60°C下将替诺福韦二吡呋酯富马酸 盐溶解于异丙醇中，向所述溶液中接种所述产品(起始材料的量的5-10% )，将1.1-5当量的 磷酸(85%)逐滴添加所述溶液中，以冷却速率0.3333K/min将所得反应混合物冷却到20°C 并分离结晶的替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐。6. -种药物组合物，其含有替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含一种或多种活性药物成 分。8. 根据权利要求6-7所述的药物组合物，其特征在于，进一步包含一种或多种非活性药 物赋形剂。9. 一种药物组合物，其含有替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐、任选地一或多种活性药物 成分以及选自乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮和硬脂酸 镁的赋形剂。
【专利摘要】本发明涉及替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐和其制备方法，所述替诺福韦二吡呋酯磷酸二氢盐显示通过CuKα发射测量的XRPD中的以下特征性反射：5,6±0,2°、7,7±0,2°、12,4±0,2°、13,6±0,2°、16,4±0,2°、22,4±0,2°和25,4±0,2°2θ。
【IPC分类】C07F9/6561, A61K31/675
【公开号】CN105612167
【申请号】CN201480055828
【发明人】J·霍兰, L·里德万, M·萨帕德洛, O·达马, J·贝拉尼克, V·克拉尔
【申请人】赞蒂瓦有限合伙公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2014年9月22日
【公告号】EP2860184A1, WO2015051875A1