一种吲哚衍生物的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种下式(III)所示吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括在溶剂中和惰性气体氛围下，于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1选自H或卤素；R2选自H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基或卤素。所述方法通过合适底物、催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF以及溶剂等的综合选择与协同，从而拓展了底物的范围，并可以良好产率得到吲哚衍生物，从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。
【专利说明】
一种吲哚衍生物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种含杂环稠合化合物的合成方法，特别地涉及一种吲衍生物的合成 方法，属于有机化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学合成技术领域中，含氮杂环化合物的合成一直都是研究的热点和重 点。而吲哚类化合物作为含氮稠合环化合物，在多个具体领域中有着重要的作用，例如在药 物化学中间体合成技术领域，吲哚类化合物常常作为重要的母体构建和活性单元而存在， 其还在功能材料中有着重要的作用和地位。
[0003] 也正是由于吲哚类化合物的如此重要的作用，人们对该类化合物的合成进行了大 量的深入研究，并取得了诸多有益成果，例如：
[0004] 高吉龙（"铜催化串联合成苯并咪唑和吲哚衍生物的研究"，浙江师范大学硕士论 文，2015年)报道了通过邻炔基苯胺和硼酸之间通过铜催化domino反应合成得到1，2_二取 代吲哚化合物，其反应式如下：
[0006] Yuan-Qing Fang等人（"Pd-Catalyzed Tandem C-N/C-C Coupl ing of gem-Dihalovinyl Systems：A Modular Synthesis of 2-Substituted Iodoles"，0rganic Letters，2005,7,3549-3552)中公开了一种吲哚衍生物的合成方法，其反应式如下：
[0008] Elumalai Kumaran 等人（"[Cp* IrCl 2 ] 2_cataly sed cyclization of 2-alkynylaniline into indoles"，Tetrahdedron Letters，Vo1·55，2014，p·5495-5498)中 公开了一种通过邻氨基炔化合物合成吲哚衍生物的方法，其反应式如下
[0010] Huifeng Wang等人（"Ready synthesis of free N-H 2-arylindoles via the copper-catalyzed amination of 2-brom〇-arylacetylenes with aquoues ammonia and sequential intramolecular cyclization'，，0rganic&Biomolecular Chemistry，2011，9， 4983-4986)公开了邻溴苯炔化合物先进行胺化反应，得到氨基取代的苯炔化合物，再进行 环化得到吲哚化合物，其反应式如下：
[0012] Bruce Z.Lu等人（"A Practical Mild,One-pot,Regiospecific Synthesis of 2,3~Disubstituted Indoles via Consecutive Sonogshira and Cacchi Reactions''， Organic Letters，2006，8，3271-3274)公开了通过两步反应合成吲噪衍生物的方法，其反 应式如下：
[0014] 如上所述，虽然现有技术中公开了合成吲哚衍生物的多种方法，但这些方法仍存 在一些缺陷，例如产物产率过低、催化剂过于昂贵或者用量过大、反应过于繁琐、底物仍需 扩展等等。
[0015] 因此，对于合成吲哚衍生物的新型方法，仍存在继续研究的必要，这也是目前本领 域中的研究热点和重点，更是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
【发明内容】
[0016] 如上所述，为了解决上述现有技术中存在的诸多缺陷，本发明人对吲哚衍生物的 合成进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0017] 需要指出的是，本发明是在国家自然科学基金(项目编号：21572162)和浙江省自 然科学基金(项目编号:LY16B020012)的资助下完成的，在此表示感谢。
[0018] 具体而言，本发明涉及一种下式（III)所示吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括 在溶剂中和惰性气体氛围下，于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF存在下，下式（I)化合物 与下式（II)化合物发生反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，
[0020]其中，选自Η或卤素；
[0021] R2选自Η、&-C6烷基、&-C6烷氧基或卤素。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-5个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯（Pd(0Ac)2)、三氟乙酸钯（Pd (TFA)2)、二(氰甲基)二氯化钯(Pd(CH3CN)2Cl 2)、溴化钯(PdBr2)、氯化钯(PdCl2)、乙酰丙酮 钯(Pd(acac) 2)、二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、四（三苯基膦)钯(Pd(PPh 3)4)中的 任意一种或任意多种的混合物，优选为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA) 2)、氯化钯 (PdCh)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，最优选为乙酸钯(Pd(0Ac)2)。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述含氮配体为下式L1-L6中的任意一种，
[0028]所述含氮配体最优选为L1。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述酸性促进剂为三氟甲磺酸、对甲苯磺酸一水合 物、甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸或樟脑磺酸中的任意一种，优选为三氟甲磺酸、甲烷 磺酸或苯磺酸中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为水、四氢呋喃（THF)、二甲基乙酰胺 (DMAC)、甲苯、乙醇、丙酮、1，4_二氧六环、2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF)、N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亚砜(DMS0)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为四氢呋喃（THF)与 水的混合物，其中四氢呋喃(THF)与水的体积比为1:1-2,例如可为1:1、1:1.5或1: 2。
[0031]其中，所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行 合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描 述。
[0032]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1: 1.5-2.5,例如可为 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0033]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0. Οδ-Ο. 15, 例如可为1:0.05、 1:0.1或 1:0.15。
[0034]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与含氮配体的摩尔比为1:0.15-0· 25,例如可为1:0.15、1:0.2或 1:0.25。
[0035]在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸性促进剂的摩尔比为1:6-10， 例如可为1:6、1:8或1:10。
[0036]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与KF的摩尔比为1:1.6-2.2，例如 可为 1:1·6、1:1·8、1:2 或 1:2.2。
[0037] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为70_90°C，例如可为70°C、80°C或90°C。
[0038]在本发明的所述合成方法中，反应时间为20-30小时，例如可为20小时、25小时或 30小时。
[0039] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将混 合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，分离出水层，将水层用乙酸乙 酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层），用无水Na 2S04干燥，减 压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为8:1)提纯，从而 得到所述式(III)化合物。
[0040] 综上所述，本发明提供了一种吲哚衍生物的合成方法，所述方法通过合适底物、催 化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF以及溶剂等的综合选择与协同，从而拓展了底物的范围， 并可以良好产率得到吲哚衍生物，从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究 价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。
【具体实施方式】
[0041] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0042] 实施例1
[0044]室温下，向适量溶剂(为体积比1:1的四氢呋喃与水的混合物）中加入lOOmmol上式 (I)化合物、150mmol上式（II)化合物、5mmol催化剂乙酸钯(Pd(0Ac)2)、15mmol含氮配体L1、 600mmo 1酸性促进剂三氟甲磺酸和160mmo 1 KF，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性环 境;搅拌升温至70 °C，并在该温度下搅拌反应30小时；
[0045] 反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，分 离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机 层），用无水Na2S0 4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两 者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为90.5%。
[0046] 核磁共振：? NMR(500MHz,DMS0)Sll.52(s，1H)，7.86((1,J = 7.5Hz，2H)，7.53((1,J = 7.5Hz，lH)，7.46(t，J = 7.5Hz，2H)，7.40(d，J = 8.0Hz，lH)，7.31(t，J = 7.5Hz，lH)，7.10 (t ,J = 7.5Hz,lH),7.00(t ,J = 7.5Hz,lH),6.90(d ,J = 1.5Hz,lH)〇
[0047] 实施例2
[0049]室温下，向适量溶剂(为体积比1:1.5的四氢呋喃与水的混合物）中加入1 OOmmo 1上 式（I)化合物、200mmo 1上式（II)化合物、1 Ommo 1催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)、20mmo 1含氮配体 LI、800mmol酸性促进剂三氟甲磺酸和190mmol KF，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性 环境;搅拌升温至80°C，并在该温度下搅拌反应25小时；
[0050] 反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC〇3水溶液和盐水洗涤，分 离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机 层），用无水Na 2S04干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两 者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为88.9%。
[0051] 核磁共振：4 NMR(500MHz，DMS0)S8.29(s，lH)，7 ·63-7·60(ι?，3H)，7.39((1, J = 8.0Hz，lH)，7.20(t，J = 8.0Hz，lH)，7.15-7.11(m，3H)，7.76(d，J = 2.0Hz，lH)。
[0052] 实施例3
[0054]室温下，向适量溶剂(为体积比1:2的四氢呋喃与水的混合物）中加入1 OOmmo 1上式 (I)化合物、250mmol上式（II)化合物、15mmol催化剂乙酸钯（Pd(0Ac)2)、25mmol含氮配体 LI、1 OOOmmo 1酸性促进剂三氟甲磺酸和220mmo 1 KF，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性 环境;搅拌升温至90°C，并在该温度下搅拌反应20小时；
[0055] 反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，分 离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机 层），用无水Na2S04干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两 者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为82.7%。
[0056] 核磁共振：4 NMR(500MHz，DMS〇-d6)δ 11 · 45(s，1H)，7 · 75(d，J = 8 · 0Hz，2H)，7 · 50 (d,J = 8.0Hz,lH) ,7.38(d,J = 8.0Hz,lH),7.27(d,J = 7.5Hz,2H),7.07(dd,J = 8.5Hz,lH), 6.98(dd ,J = 8.0Hz,lH),6.83(s,lH),2.34(s,3H)〇
[0057] 实施例4
[0059] 室温下，向适量溶剂(为体积比1:1.5的四氢呋喃与水的混合物）中加入1 OOmmo 1上 式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、15mmol催化剂乙酸钯(Pd(0Ac)2)、15mmol含氮配体 LI、700mmol酸性促进剂三氟甲磺酸和200mmol KF，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性 环境;搅拌升温至75°C，并在该温度下搅拌反应23小时；
[0060] 反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC〇3水溶液和盐水洗涤，分 离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机 层），用无水Na 2S04干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两 者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为83.2%。
[0061] 核磁共振：? NMR(500MHz，CDCl3)Sll.40(s，lH)，7.79(d，J = 9.0Hz，2H)，7.49(d，J = 8·0Ηζ，1Η)，7.37(d，J = 8.0Hz，lH) ,7.07-7.02(m，3H)，6 ·98-6·95(ι?，1H)，6.76(s，lH)， 3.80(s,3H)〇
[0062] 实施例5
[0064]室温下，向适量溶剂(为体积比1:1.5的四氢呋喃与水的混合物）中加入lOOmmol上 式（I)化合物、230mmo 1上式（II)化合物、12mmo 1催化剂乙酸钯(Pd(OAc)2)、22mmo 1含氮配体 LI、900mmol酸性促进剂三氟甲磺酸和180mmol KF，然后用氮气吹扫，保持反应氛围为惰性 环境;搅拌升温至85°C，并在该温度下搅拌反应27小时；
[0065] 反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，顺次用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，分 离出水层，将水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机 层），用无水Na2S0 4干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两 者体积比为8:1)提纯，从而得到上式(III)化合物，产率为85.8%。
[0066] 核磁共振：4 NMR(500MHz，DMS〇-d6)δ 11 · 76(s，1H)，7 · 86(d，J = 7 · 5Hz，2H)，7 · 72 (s，lH)，7.48(t，J=8.0Hz，2H)，7.37-7.33(m，2H)，7.22-7.20(m，lH)，6.90(s，lH)。
[0067] 其中，作为反应物的式(I)化合物是按照如下步骤A-B制备得到的：
[0068] 步骤 A:
[0070] 在反应器中加入lOOmmol邻氨基苯乙腈、105mmol NBS和100g聚乙二醇400，于室温 搅拌下反应2小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤，在水层用乙 酸乙酯萃取后，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和萃取得到的有机层），用无水Na 2S04干 燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯，两者体积比为2:1)提 纯，得到产物2-氨基-5-溴苯乙腈
[0071] 4^^(5001^,01^0)37.25((1,1 = 2.0^,110,7.17((1(1,11 = 2.01^,12 = 8.5^, lH)，6.63(d，J = 8.5Hz，lH)，5.40(s，2H)，3.78(s，2H)。
[0072] 步骤 B:
[0074] 在反应器中加入lOOmmol 2-氨基-5-溴苯乙腈、150ml四氢呋喃、20ml乙酸酐和 30ml N，N-二异丙基乙胺。于室温搅拌下反应5小时。反应结束后，将混合物倾入乙酸乙酯 中，用饱和食盐水洗涤，在水层用乙酸乙酯萃取后，合并有机层（即合并洗涤后的有机层和 萃取得到的有机层），用无水Na2S04干燥，负压蒸发除去溶剂，残留物通过快速柱色谱(石油 醚/乙酸乙酯，两者体积比为1.5:1)提纯，得到产物式（I)化合物。
[0075] = = 2.0Hz j2 = 8.5Hz,lH),7.36(d ,J = 8.5Hz,lH),3.96(s,2H),2.06(s,3H)〇
[0076] 实施例6-40:催化剂的考察
[0077]实施例6-10:除将催化剂由乙酸钯替换为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)外，其它操作均 不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例6-10。
[0078]实施例11-15:除将催化剂由乙酸钯替换为二(氰甲基）二氯化钯(？(1(0^?2(：12) 外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例11-15。
[0079]实施例16-20:除将催化剂由乙酸钯替换为溴化钯(PdBr2)外，其它操作均不变，从 而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例16-20。
[0080] 实施例21-25:除将催化剂由乙酸钯替换为氯化钯(PdCl2)外，其它操作均不变，从 而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例21-25。
[0081] 实施例26-30:除将催化剂由乙酸钯替换为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)外，其它操作 均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例26-30。
[0082]实施例31-35:除将催化剂由乙酸钯替换为二(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl 2) 外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例31-35。
[0083]实施例36-40:除将催化剂由乙酸钯替换为四（三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)外，其它操 作均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例36-40。
[0084] 结果见下表1。
[0085]表 1
[0087] 其中，"ND"表示未检测到。
[0088]由此可见，在所有的催化剂中，乙酸钯(Pd(0Ac)2)具有最好的催化效果，即便是与 其非常类似的三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)，其催化效果也大幅度降低。还可以看出，乙酸钯、三 氟乙酸钯、氯化钯或乙酰丙酮钯能够得到目的产物，而其它钯化合物则无法得到产物。 [0089]实施例41-70:含氮配体的考察
[0090]实施例41-45:除将含氮配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1-5，顺次得到实施例41-45。
[0091]实施例46-50:除将含氮配体L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1-5，顺次得到实施例46-50。
[0092] 实施例51-55:除将含氮配体L1替换为L4外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1 -5，顺次得到实施例51 -55。
[0093] 实施例56-60:除将含氮配体L1替换为L5外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1-5，顺次得到实施例56-60。
[0094] 实施例61-65:除将含氮配体L1替换为L6外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1 -5，顺次得到实施例61 -65。
[0095]实施例66-70:除将含氮配体L1予以省略外，其它操作均不变，从而重复实施了实 施例1-5，顺次得到实施例66-70。
[0096] 结果见下表2。
[0097]表 2
[0099] 其中，"ND"表示未检测到。
[0100] 由此可见，在本发明的方法中，含氮配体的种类和有无对于反应有着显著的影响， 例如虽然与L1高度类似，但L2-L4的产率有显著的降低。而当不存在该配体时，反应甚至无 法进行，这证明含氮配体的存在和种类非常重要，其所取得的效果是不可预测的。
[0101]实施例71-105:酸性促进剂的考察
[0102] 实施例71-75:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为对甲苯磺酸一水合物外，其它操 作均不变，从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例71-75。
[0103] 实施例76-80:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为甲烷磺酸外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例76-80。
[0104] 实施例81-85:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为乙酸外，其它操作均不变，从而 重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例81-85。
[0105] 实施例86-90:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为三氟乙酸外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例86-90。
[0106] 实施例91-95:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为苯磺酸外，其它操作均不变，从 而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例91-95。
[0107] 实施例96-100:除将酸性促进剂三氟甲磺酸替换为樟脑磺酸外，其它操作均不变， 从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例96-100。
[0108] 实施例101-105:除将酸性促进剂三氟甲磺酸予以省略外，其它操作均不变，从而 重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例101-105。
[0109] 结果见下表3。
[0110]表3
[0112] 其中，"ND"表示未检测到。
[0113] 由此可见，在本发明的方法中，酸性促进剂的种类和有无对于反应有着显著的影 响，例如与三氟甲磺酸高度类似的甲烷磺酸，其产率也有着显著的降低，该结论也可以从乙 酸和三氟乙酸的产率对比中得到证实。而当不存在酸性促进剂时，则反应无法进行。这证明 酸性促进剂的存在和种类非常重要，其所取得的效果是不可预测的。
[0114] 实施例106-150:溶剂的考察
[0115] 实施例106-110:除将溶剂替换为相同比例的DMAC与水的混合物外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例106-110。
[0116] 实施例111-115:除将溶剂替换为相同比例的甲苯与水的混合物外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例111-115。
[0117]实施例116-120:除将溶剂替换为相同比例的乙醇与水的混合物外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例116-120。
[0118] 实施例121-125:除将溶剂替换为相同比例的丙酮与水的混合物外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例121-125。
[0119] 实施例126-130:除将溶剂替换为相同比例的1，4_二氧六环与水的混合物外，其它 操作均不变，从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例126-130。
[0120] 实施例131-135:除将溶剂替换为相同比例的2-MeTHF与水的混合物外，其它操作 均不变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例131-135。
[0121] 实施例136-140:除将溶剂替换为相同比例的DMS0与水的混合物外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-5，顺次得到实施例136-140。
[0122] 实施例141-145:除将溶剂替换为相同比例的DMF与水的混合物外，其它操作均不 变，从而重复实施了实施例1-5,顺次得到实施例141-145。
[0123] 实施例146-150:除将溶剂替换为单一组分水外，其它操作均不变，从而重复实施 了实施例1-5，顺次得到实施例146-150。
[0124] 结果见下表4。
[0125] 表4
[0127] 其中，"ND"表示未检测到。
[0128] 由此可见，溶剂的种类选择至关重要，只有为THF和水的混合物时，才能取得本发 明的优异效果。即便是替换为2-MeTHF与水的混合物，但产物产率仍有显著的降低，而当仅 仅使用水时，则无法得到产物。以及当使用DMS0与水、DMF与水的混合物时，同样无法得到目 的产物。
[0129] 综上所述，本发明提供了一种吲哚衍生物的合成方法，所述方法通过合适底物、催 化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF以及溶剂等的综合选择与协同，从而拓展了底物的范围， 并可以良好产率得到吲哚衍生物，从而在有机化学合成领域中具有良好的应用前景和研究 价值，为该类化合物的合成提供了全新的方法。
[0130] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保 护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（III)所示吲哚衍生物的合成方法，所述方法包括在溶剂中和惰性气体氛 围下，于催化剂、含氮配体、酸性促进剂和KF存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生 反应，反应结束后经后处理，从而得到所述式（III)化合物，其中，Ri选自H或卤素； R2选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙 酸钯(Pd(TFA) 2)、二(氰甲基)二氯化钯(Pd(CH3CN)2Cl2)、溴化钯(PdBr 2)、氯化钯(PdCl2)、乙 酰丙酮钯（PcKacac)2)、二（三苯基膦）二氯化钯（Pd(PPh 3)2Cl2)、四（三苯基膦）钯（Pd (PPh3)4)中的任意一种或任意多种的混合物，优选为乙酸钯（Pd (OAc) 2 )、三氟乙酸钯（Pd (TFA)2)、氯化钯(PdCh)或乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)，最优选为乙酸钯(Pd(0Ac)2)。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述含氮配体为下式L1-L6中的任意 一种，所述含氮配体最优选为Ll。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述酸性促进剂为三氟甲磺 酸、对甲苯磺酸一水合物、甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸或樟脑磺酸中的任意一种，优 选为三氟甲磺酸、甲烷磺酸或苯磺酸中的任意一种，最优选为三氟甲磺酸。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为水、四氢呋喃 (THF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、甲苯、乙醇、丙酮、1，4_二氧六环、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为 四氢呋喃(THF)与水的混合物，其中四氢呋喃(THF)与水的体积比为1:1-2。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与式（II)化 合物的摩尔比为1:1.5-2.5。7. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与催化剂的 摩尔比为1:0.05-0.15。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与含氮配体 的摩尔比为1:0.15-0.25。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物与酸性促进 剂的摩尔比为1:6-10。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于:所述式(I)化合物与KF的摩尔 比为 1:1.6-2.2。
【文档编号】C07D209/08GK105884673SQ201610392535
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年6月3日
【发明人】陈久喜, 于书玲, 程天行, 胡堃, 戚林军, 刘妙昌, 吴华悦
【申请人】温州大学