含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体及其制备方法

文档序号:10564235阅读:719来源:国知局
含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有双硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体及其制备方法。甲基丙烯酸羟乙酯经N,N’?羰基二咪唑(CDI)活化后与胱胺反应,得到一端双键一端氨基的中间产物,继续用CDI活化氨基,再与金刚烷胺反应得到含有双硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体。该单体容易发生自由基聚合得到大分子聚合物,也可以与其它的含有双键的单体共聚得到功能性聚合物。所得到的聚合物含有双硫键,在还原剂存在的条件下能够断链降解,可用于制备氧化还原敏感功能高分子材料。
【专利说明】
含有二硫键和金刚烧的甲基丙稀酸醋单体及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成领域,具体设及一种含有双硫键和金刚烧的甲基丙締酸醋单 体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 近几十年来,纳米药物载体发展迅速。高分子材料作为药物载体得到了广泛的研 究,已有大量两亲性高分子自组装形成的纳米粒子用作药物载体的报道。高分子的合成一 般是通过加聚或缩聚实现的。其中含双键的单体的自由基聚合是合成高分子的最常用方 法。(甲基)丙締酸(酷胺)类的单体可W通过自由基聚合的方法合成我们所需的材料。为了 得到侧链功能化的高分子材料,重要的途径之一就是设计结构新颖的单体。含有二硫键的 (甲基)丙締酸(酷胺)类的单体制备得到的聚合物,由于侧链中的二硫键在还原性环境中发 生断裂,所W在构建还原敏感的药物载体中有广泛的用途。有文献报道化等合成了一种含 双硫和乙醋侧链的单体,并用原子转移自由基聚合(ATRP)技术合成了侧链含有双硫键的聚 合物用于药物载体。同时,他们还利用聚乙二醇大分子引发剂引发短链聚乙二醇甲基丙締 酸醋单体与其共聚得到溫度和还原敏感性的聚合物化.Rahimian-Ba jgiran ,N.畑an , Q.ZhangS.M.Noh,H.I.Lee,J.K.Oh,Chem.Commun.2013,49,807-809.N.Chan,S.Y.An, N.Yee,J.K.Oh,Macromol. Rapid Commun.2014,35,752-757.B.Khorsand,G. Lapointe , C.化ett,J.K.Oh,Biomacromolecules 2013,14,2103-2111. KGan等合成了一种侧链含双 硫和叔下氧幾基的甲基丙締酷胺聚合物,并用于药物的诱导释放(P.J. Sun, D.H. Zhou, Z.H.Gan. J.Controlled Release 2011,155,96-103. KLiu等合成了一种含有双硫键的前 药单体,将喜树碱通过双硫键与含双键的单体连接,然后通过可逆加成-断裂链转移聚合 (RAFT)聚合方法得到聚合物前药(X 丄.Hu,J.M.Hu,J.Tian,Z.S.Ge,G.Y.Zhang,K.F.Luo, and S.Y丄iu,J.Am.Chem.Soc.2013,135(46),17617-17629.)。
[0003] (甲基)丙締酸(酷胺)类的功能化单体主要通过簇酸、酷氯、酸酢等与带有径基或 氨基的(甲基)丙締酸(酷胺)反应引入功能基团而获得,运类反应中容易产生一些副产物, 存在比如颜色的变化,脱水剂不容易除去等缺点。

【发明内容】

[0004] 为了克服现有技术的不足,本发明提供一种含有双硫键和金刚烧的甲基丙締酸醋 单体,并且提供一种简单和绿色的制备方法:甲基丙締酸径乙醋经N,N'-幾基二咪挫(CDI) 活化后与脫胺反应,得到一端双键一端氨基的中间产物,继续用CDI活化氨基,再与金刚烧 胺反应得到含有双硫键和金刚烧的甲基丙締酸醋单体。该单体容易发生自由基聚合得到大 分子聚合物,也可W与其它的含有双键的单体共聚得到功能性聚合物。所得到的聚合物含 有双硫键,在还原剂存在的条件下能够断链降解,可用于制备氧化还原敏感功能高分子材 料。
[0005] 本发明的提供的技术方案具体如下:
[0007]
[0006] -种含有二硫键和金刚烧的甲基丙締酸醋单体,具有式I所示的结构:
.〇
[000引一种制备上述甲基丙締酸醋单体的方法,包括W下步骤:
[0009] (1)将甲基丙締酸径乙醋缓慢滴加至N,N'-幾基二咪挫的二氯甲烧溶液中,冰水浴 揽拌反应1-化,然后室溫反应过夜;反应完成后加冰水至反应液中,水洗至水层呈中性,有 化居经
午憾讨巧,施午有机层,得到化合物A(皿MA-CI);所述化合物A的结构式为
[0010] (2)将化合物A缓慢滴加至脫胺的二氯甲烧溶液中,冰水浴揽拌反应1-化,然后室 溫反应过夜;旋干溶剂,加化此P化水溶液溶解,用乙酸萃取,水层用化OH水溶液调节抑=9, 用乙酸乙醋萃取,萃取液用化2S化干燥,过滤,旋干得到化合物B化EMA-切St);所述化合物B 的结构式戈
[0011] (3)将化合物B缓慢滴加至N,N'-幾基二咪挫的二氯甲烧溶液中,冰水浴揽拌反应 1-3小时,然后室溫反应过夜;反应完成后,用冰水洗至水层呈中性,有机层用Na2S〇4干燥,旋 干,得至Ij化合物C ( H E M A - C y S t - C I );所述化合物C的结构式为
LOm2」(4)将化合物C、金剛婉胺、对二申氨基化昭1^及立乙胺一同溶于二氯甲烧中,室溫 反应12-24h;反应液依次用HCl溶液、化肥化水溶液、饱和化Cl水溶液洗涂,有机相用化2S化 干燥,过滤,旋干得到白色固体,用THF/Et2〇重结晶,得所述的甲基丙締酸醋单体。
[0013] 所述步骤(1)中,N,N'-幾基二咪挫的摩尔量为甲基丙締酸径乙醋的1.5-3倍。
[0014] 步骤(2)中的脫胺由脫胺二盐酸盐脱盐制得。
[0015] 步骤(3)中N,N 幾基二咪挫的摩尔量是化合物B的1.5-3倍。
[0016] 步骤(4)中的金刚烧胺由金刚烧胺盐酸盐脱盐得到。
[0017] 步骤(4)中的对二甲氨基化晚的摩尔量是化合物C的0.1 -0.5倍。
[0018] 步骤(4)中的S乙胺的摩尔量是化合物C的1.0-1.2倍。
[0019] 上述甲基丙締酸醋单体在化学合成领域的应用。
[0020] 本发明得到的单体通过常规的自由基聚合或共聚制备得到侧链含有二硫键和金 刚烧的(共)聚合物,所得到的(共)聚合物具有还原敏感性,可用于构建具有还原敏感或包 含还原敏感的多重敏感药物载体(例如还原敏感及溫度敏感和(或)抑敏感的胶束、凝胶、纳 米粒子等)。金刚烧胺本身是一种抗病毒药物,同时金刚烧能与环糊精发生主客体包夹,利 用运种主客体相互作用既可W将环糊精衍生物修饰到聚合物侧链上,也可W构建靠主客体 相互作用力驱动的原位水凝胶。
【附图说明】
[0021 ]图1为含有二硫键和金刚烧的甲基丙締酸醋单体的合成路线示意图。
[0022] 图2为含有二硫键和金刚烧的甲基丙締酸醋单体的核磁共振氨谱(溶剂为CDC13)。
[0023] 图3为一种利用含二硫键和金刚烧的甲基丙締酸醋单体制备有机聚合物的示意 图。
[0024] 图4为含本发明单体的聚合物形成的纳米粒子的粒径(Size)和Derived count rate(DCR)
[0025] 在加入还原剂IOmM DTT后随时间的变化图。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述,本【具体实施方式】并非对其保护范 围的限制。
[0027] 实施例1
[002引化合物A化EM-CI)的合成:将5.2g(40mmol)甲基丙締酸径乙醋化EMA)缓慢滴加至 N,N' -幾基二咪挫(CDI) (13g,SOmmo 1)的二氯甲烧溶液(40mL)中,冰水浴揽拌反应化后,室 溫反应过夜。反应完毕后向反应液中加入冰水,水洗至水层呈中性,化2S04干燥过夜,旋干有 机层,得到8.55g化合物A,产率为95 %。
[0029] 实施例2
[0030] 化合物B化EMA-切St)的合成:肥MA-CI (8.55g,38. Immol)缓慢滴加至脫胺(5.5g, 36 . Immo 1)的二氯甲烧溶液(50mL)中,冰浴揽拌反应化后,室溫反应过夜。旋干反应液,加 IOOmL 1. OM化此P〇4水溶液进行溶解,然后用乙酸萃取S次(50mLx3),水层用1. OM化OH水 溶液调至抑=9,再用乙酸乙醋萃取立次(1 OOmL X 3 ),化2S(k干燥有机层,过滤,旋干得到化 合物B 6.5g,产率为58%。
[0031] 实施例3
[0032] 化合物C(皿MA-Cyst-CI)的合成:HEMA-切St 6.5g(21. Immol),缓慢滴加至CDI (5g,30mmol)的二氯甲烧溶液(40mL)中,冰水浴揽拌反应1小时后,室溫反应过夜,冰水洗至 水层呈中性,Na2S〇4干燥,旋干,得到7.16g化合物C,产率为84%。
[0033] 实施例4
[0034] 最终产物皿MA-切St-Ad的合成:化合物C 7.16g( 17. Slmmol),金刚烧胺(2.69g, 17.Slmmol),DMAP 1.Og,TEA 2.5mL溶于二氯甲烧(IOOmL)中,室溫反应2地。反应液依次用 IM HCl溶液洗S次,5wt %化肥〇3水溶液洗S次,饱和化Cl水溶液洗两次,Na2S〇4干燥,过滤, 旋干得到白色固体,用THF/Et2〇(1:1)重结晶2次,得最终产物3.6g,产率为41 %。
[0035] 实施例5
[0036] 聚合物的合成:聚合物的合成采用自由基聚合的方法。取大分子引发剂111口662- ABCPA( 4,4 ' -偶氮-二(4-氯基)戊酸-二甲氧基聚乙二醇醋,自制)0.33g,PEGMA(甲基丙締酸 聚乙二醇醋,购自Sigma-Al化ich(USA))0.9g,肥MA-切st-Ad(本发明化合物,自制)0.97邑, 溶于7mL DMF,经过S次冷冻抽气除氧后,70°C油浴反应2地。液氮巧灭反应,乙酸沉淀,得到 的产物溶于二氯甲烧,连续用乙酸沉淀两次,得到聚合物。由该聚合物制备得到的纳米粒子 在无还原剂条件下为稳定的纳米粒子,粒径50nm左右;当有还原剂存在时(IOmM二琉基苏糖 醇,DTT),聚合物侧链的二硫键断裂引起纳米粒子被破坏,粒径迅速增大。说明本发明单体 可W用常规聚合方法制备聚合物,含有本发明单体的聚合物具有还原敏感性。
【主权项】
1. 一种含有二硫键和金刚烷的甲基丙烯酸酯单体,其特征在于,具有式I所示的结构:2. -种制备权利要求1所述的甲基丙烯酸酯单体的方法,其特征在于,包括以下步骤: (1) 将甲基丙烯酸羟乙酯缓慢滴加至N,N'_羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中,冰水浴搅拌 反应l-3h,然后室温反应过夜;反应完成后加冰水至反应液中,水洗至水层呈中性,有机层 经N a 2 S 0 4干燥过夜,旋干有机层,得到化合物A ;所述化合物A的结构式为(2) 将化合物A缓慢滴加至胱胺的二氯甲烷溶液中,冰水浴搅拌反应l-3h,然后室温反 应过夜;旋干溶剂,加 NaH2P〇4水溶液溶解,用乙醚萃取,水层用NaOH水溶液调节pH=9,用乙 酸乙酯萃取,萃取液用Na 2S04干燥,过滤,旋干得到化合物B;所述化合物B的结构式为(3) 将化合物B缓慢滴加至N,N羰基二咪唑的二氯甲烷溶液中,冰水浴搅拌反应1-3小 时,然后室温反应过夜;反应完成后,用冰水洗至水层呈中性,有机层用Na 2S04干燥,旋干,得 到化合物C;所述化合物C的结构式为(4) 将化合物C、金刚烷胺、对二甲氨基吡啶以及三乙胺一同溶于二氯甲烷中,室温反应 12-24h;反应液依次用HC1溶液、NaHC0 3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤,有机相用Na2S〇4干燥, 过滤,旋干得到白色固体,用THF/Et 20重结晶,得权利要求1所述的甲基丙烯酸酯单体。3. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述步骤(1)中,N,N'_羰基二咪唑的摩尔 量为甲基丙烯酸羟乙酯的1.5-3倍。4. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(2)中的胱胺由胱胺二盐酸盐脱盐制 得。5. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(3)中N,N'_羰基二咪唑的摩尔量是化 合物B的1.5-3倍。6. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(4)中的金刚烷胺由金刚烷胺盐酸盐 脱盐得到。7. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(4)中的对二甲氨基吡啶的摩尔量是 化合物C的0.1-0.5倍。8. 根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(4)中的三乙胺的摩尔量是化合物C的 1.0-1.2倍。9.权利要求1所述的甲基丙烯酸酯单体在化学合成领域的应用。
【文档编号】C07C323/44GK105924373SQ201610302128
【公开日】2016年9月7日
【申请日】2016年5月9日
【发明人】刘芝兰, 王磊, 刘佳, 程序, 王若郦, 栾杰, 卓仁禧
【申请人】武汉大学
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