吡唑基胍F1F0‑ATP酶抑制剂及其治疗用途的制作方法与工艺

吡唑基胍F1F0-ATP酶抑制剂及其治疗用途相关申请的交叉引用本申请要求于2010年12月8日提交的美国临时专利申请序列号61/420,950的权益和优先权，特此将其内容通过引用结合。发明领域本发明提供了F1F0-ATP酶（例如，线粒体F1F0-ATP酶）抑制剂及它们的治疗用途。具体地说，本发明提供了抑制F1F0-ATP酶的吡唑基胍化合物、以及使用吡唑基胍化合物作为治疗许多医学病症的治疗剂的方法。背景多细胞生物对细胞数量进行精确控制。细胞增殖与细胞死亡之间的平衡实现了这种稳态。经由坏死或者通过一种被称为细胞凋亡的自杀形式的细胞死亡，细胞死亡发生在几乎每一种类型的脊椎动物细胞中。细胞凋亡由多种细胞外和细胞内信号触发，这些信号参与常见的遗传程序性死亡机制。为了生物的利益，多细胞生物使用细胞凋亡来指导被损坏的或者不必要的细胞自我破坏。因此，细胞凋亡过程的控制对于正常发育是非常重要的，例如，手指和脚趾的胚胎发育需要通过细胞凋亡受控制地移除过量的互连组织，如同在大脑之内的神经突触的形成。同样，受控的细胞凋亡是造成月经周期开始时子宫内壁（子宫内膜）脱落的原因。细胞凋亡在组织造型（tissuesculpting）和正常的细胞维护中起着重要的作用的同时，它还是对威胁生物良好状态的细胞和侵入者（例如，病毒）的初级防御的一个组成部分。毫不奇怪，许多疾病与细胞凋亡性细胞死亡的调节异常（dysregulation）有关。实验模型已经建立了在一种异常的细胞凋亡调控和各种肿瘤、自身免疫性疾病和病毒性疾病的致病性之间的因果关系。例如，在细胞介导的免疫应答中，效应细胞（例如，细胞毒性T淋巴细胞“CTLs”）通过诱导受感染的细胞经历细胞凋亡来破坏病毒感染的细胞。当效应细胞不再被需要的时候，该生物随后依赖细胞凋亡过程将它们破坏。通常通过CTLs诱导的彼此之间以及甚至它们自身中的细胞凋亡而预防自身免疫。这种过程的缺陷与多种免疫性疾病相关，如红斑狼疮和类风湿关节炎。多细胞生物还利用细胞凋亡来指导具有损伤的核酸（例如，DNA）的细胞在变成癌细胞之前使其自我破坏。一些致癌病毒通过对感染的（转化的）细胞进行程序重排而中止正常的细胞凋亡过程来克服这种保护。例如，通过抑制转化细胞的细胞凋亡去除（通过产生使p53细胞凋亡启动子失活的蛋白（E6）），几种人类乳头状瘤病毒（HPVs）已经涉及引起宫颈癌。同样，爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）（单核细胞增多症和伯基特淋巴瘤的病原体）使感染的细胞程序重排而产生阻止对异常细胞的正常细胞凋亡去除的蛋白质，因此允许癌细胞增殖并扩散遍及生物体。还有其他病毒破坏性地操纵细胞的凋亡机制，而不直接导致癌症的产生。例如，在感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的个体中，免疫系统的破坏被认为是通过感染的CD4+T细胞（约十万分之一）指导未感染的姐妹细胞经历细胞凋亡而进行的。一些通过非病毒方式产生的癌症也产生了逃避被细胞凋亡破坏的机制。例如，黑素瘤细胞通过抑制Apaf-1编码基因的表达而避免细胞凋亡。其他癌细胞，特别是肺癌和结肠癌细胞，分泌高水平的可溶性诱饵分子，这些分子抑制CTL介导的异常细胞清除的启动。细胞凋亡机制的缺陷调节（faultyregulation）也已经涉及各种退化性病症和血管疾病。细胞凋亡过程的受控调节和它的细胞机制对多细胞生物的存活是重要的。典型地，发生在被指示经历细胞凋亡的细胞中的生化变化以有序的进程发生。然而，如上文所示，在生物体中，细胞凋亡的有缺陷的调节会引起严重的有害效应。在罹患其特征为这些细胞凋亡过程的缺陷调节的疾病和病症（例如，病毒感染、过度增殖性自身免疫失调、慢性炎性病症、以及癌症）的受试者中，对于改进的用于调节这些过程的组合物和方法存在着需要。本发明解决了这种需要并且提供了其他相关优点。概述本发明提供了抑制F1F0-ATP酶（例如，线粒体F1F0-ATP酶）的吡唑基胍化合物、包含吡唑基胍化合物的药物组合物、以及使用此类化合物和药物组合物来治疗多种医学病症的方法。因此，本发明的一个方面提供了由式I代表的一个化合物家族：包括所有立体异构体、几何异构体、以及互变异构体；或其药学上可接受的盐或任何前述的溶剂化物；其中变量如在详细说明中定义。本发明的另一个方面提供了由式II代表的一个化合物家族：包括所有立体异构体、几何异构体、以及互变异构体；或其药学上可接受的盐或任何前述的溶剂化物；其中变量如在详细说明中定义。前述化合物能以药物组合物的形式存在，该药物组合物包括一种在此描述的化合物以及一种药学上可接受的载体。本发明的另一个方面提供了治疗患有医学失调的受试者的方法。该方法包括向受试者给予治疗有效量的一种或多种在此描述的吡唑基胍化合物，例如，式I或II的化合物，以便改善失调的症状。可以使用在此描述的吡唑基胍化合物治疗大量的失调。例如，在此描述的这些化合物可被用来治疗免疫失调或炎性失调，如类风湿关节炎、银屑病、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、口炎性腹泻、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性肠炎、哮喘、表皮增生、及在此描述的其他医学失调。在此描述的这些化合物也可以用来治疗心血管疾病、骨髓瘤、淋巴瘤、癌症、或细菌感染。本发明的另一个方面提供了一种抑制F1F0-ATP酶，例如，一种线粒体F1F0-ATP酶的方法。该方法包括使该F1F0-ATP酶暴露于在此描述的化合物如式I或II的化合物，以抑制所述F1F0-ATP酶。本发明的详细说明本发明提供了抑制F1F0-ATP酶（例如，线粒体F1F0-ATP酶）的吡唑基胍化合物、包含这些吡唑基胍化合物的药物组合物、以及在治疗中使用这些吡唑基胍化合物和药物组合物的方法。在下面的章节中更详细地描述了本发明的示例性的组合物和方法：I.F1F0-ATP酶活性调节剂；II.吡唑基胍化合物；III.吡唑基胍化合物的治疗应用；以及IV.药物组合物、制剂、示例性给药途径和给药注意事项。在一个特定的节中描述的本发明的方面并不局限于任何特定的节。除非另外指明，本发明的实践应用了有机化学、药理学、分子生物学（包括重组技术）、细胞生物学、生物化学、以及免疫学的常规技术，这些在本领域技术之内。这样的技术充分地解释于文献中，如“ComprehensiveOrganicSynthesis（综合有机合成）”（B.M.Trost&I.Fleming编著，1991-1992）；“Molecularcloning:alaboratorymanual（分子克隆：实验室手册）”第二版（(Sambrook等人,1989）；“Oligonucleotidesynthesis（寡核苷酸合成）”(M.J.Gait编著,1984)；“Animalcellculture（动物细胞培养）”(R.I.Freshney编著,1987)；“Methodsinenzymology（酶学方法）”（学术出版公司（AcademicPress,Inc.））；“Handbookofexperimentalimmunology（实验免疫学手册）”(D.M.Weir&C.C.Blackwell编著)；“Genetransfervectorsformammaliancells（用于哺乳动物细胞的基因转移载体）”(J.M.Miller&M.P.Calos编著,1987)；“Currentprotocolsinmolecularbiology（现代分子生物学实验技术）”(F.M.Ausubel等人编著，1987，以及定期更新)；“PCR:thepolymerasechainreaction（PCR：聚合酶链式反应）”(Mullis等人编著,1994)；以及“Currentprotocolsinimmunology（现代免疫学实验技术）”(J.E.Coligan等人编著,1991)，各自通过引用以其全文结合在此。为了促进理解本发明，多个术语和短语定义如下。如在此使用的，术语“胍”是指具有以下核心结构的一种化合物：包括药学上可接受的盐形式。术语“烷基”是指一种饱和的直链或支链烃，如1-12、1-10、或1-6个碳原子的直链或支链基团在此分别称为C1-C12烷基、C1-C10烷基、以及C1-C6烷基。示例性的烷基包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基，等等。术语“亚烷基”是指烷基的双自由基。示例性的亚烷基包括-CH2-以及-CH2CH2-。术语“卤烷基”是指用至少一种卤素取代的烷基。例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3，等等。术语“羟烷基”是指用至少一个羟基取代的烷基。在某些实施例中，羟烷基是用羟基取代的烷基。在此提及的术语“环烷基”是指一种衍生自环烷的3-12、3-8、4-8、或4-6个碳的单价饱和的环、二环、或桥环的（例如，金刚烷基）烃基，如“C4-8环烷基”。示例性的环烷基包括环己基、环戊基、环丁基、以及环丙基。在此提及的术语“亚环烷基”是指一种衍生自环烷的3-12、3-8、4-8、或4-6个碳的二价（即，双自由基）饱和的环、二环、或桥环的（例如，金刚烷基）烃基，如“C4-8亚环烷基”。除非另外说明，亚环烷基可以在一个或多个环位置处用，例如，卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、-CF3、-CN，等等取代。在某些实施例中，该亚环烷基用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、羟基、烷氧基、以及氨基。在某些其他实施例中，该亚环烷基未被取代，即，它是未取代的。示例性的亚环烷基包括术语“芳烷基”是指用芳基取代的烷基。术语“杂芳烷基”是指用杂芳基取代的烷基。术语“链烯基”是指具有至少一个碳碳双键的不饱和直链或支链烃，如2-12、2-10、或2-6个碳原子的直链或支链基团在此分别称为C2-C12链烯基、C2-C10链烯基、以及C2-C6链烯基。示例性的链烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基，等等。在此使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳碳三键的不饱和直链或支链烃，如2-12、2-8、或2-6个碳原子的直链或支链基团在此分别称为C2-C12炔基、C2-C8炔基、以及C2-C6炔基。示例性的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、以及4-丁基-2-己炔基，等等。术语“芳基”是领域公认的并且是指碳环芳香基团。代表性的芳基包括苯基、萘基、蒽基，等等。除非另外说明，芳环可以在一个或多个环位置处用，例如，卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、杂芳基、-CF3、-CN，等等取代。术语“芳基”还包括具有两个或更多个其中两个或更多个碳与两个毗邻环（这两个环是“稠合环”）是共用的碳环的多环系统，其中这些环中的至少一个是芳香族的，并且其他一个或多个环可以是，例如，环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。术语“卤芳基”是指用至少一种卤素取代的芳基。在某些实施例中，该芳香基团未被取代，即，它是未取代的。术语“亚苯基”是指苯的多价基团（例如，二价基团或三价基团）。为了说明，通过式来说明苯的二价化合价基团（divalentvalentradical）。术语“杂环基”或“杂环基团”是领域公认的并且是指饱和的、部分不饱和的、或芳香族的3至10元的环状结构，可替代地是3至7元的环，它的环状结构包括一至四个杂原子，如氮、氧和硫。杂环还可以是单-、二-、或其他多环系统。杂环可以与一个或多个芳基、部分不饱和的、或饱和的环稠合。杂环基包括，例如，生物素基、色满基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二噻唑基、高哌啶基、咪唑烷基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、氧杂环戊烷基（oxolanyl）、噁唑烷基、phenoxanthenyl、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、噻唑烷基、四氢噻吩基（thiolanyl）、硫代吗啉基、噻喃基、呫吨基（xanthenyl）、内酯、内酰胺如氮杂环丁酮以及吡咯烷酮、磺内酰胺、磺酸内酯（sultones），等等。除非另外说明，杂环在一个或多个位置处任选地用取代基，例如，链烷酰基、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酸酯、碳酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸酯、膦酸根（phosphonato）、亚膦酸根（phosphinato）、硫酸酯、硫化物、亚磺酰氨基、磺酰基以及硫代羰基取代。在某些实施例中，该杂环基未被取代，即，它是未取代的。术语“杂芳基”是领域公认的并且是指包含至少一个环杂原子的芳族基团。在某些情况下，杂芳基包含1、2、3、或4个环杂原子。杂芳基的代表性实例包括吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基、等等。除非另外说明，杂芳环可以在一个或多个环位置处用，例如，卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、硫氢基、亚氨基、酰氨基、羧酸、-C(O)烷基、-CO2烷基、羰基、羧基、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰胺、酮、醛、酯、杂环基、芳基、杂芳基、-CF3、-CN、等等取代。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个其中两个或更多个碳与两个毗邻环（这两个环是“稠合环”）是共用的环的多环系统，其中这些环中的至少一个是杂芳香族的，并且其他一个或多个环可以是，例如，环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。术语“杂亚芳基”是指包含至少一个环杂原子的一个多价（例如，二价或三价）芳香基团。示例性的“杂亚芳基”是亚吡啶基，它是吡啶的多价基团。例如，通过式来说明吡啶的二价基团。术语邻位、间位和对位是领域公认的并且分别是指1,2-、1,3-和1,4-双取代的苯。例如，名称1,2-二甲苯和邻-二甲苯是同义的。术语“胺”和“氨基”是领域公认的并且是指未取代的或取代的胺两者，例如，可以由以下通式代表的一个部分：其中R50和R51各自独立地代表氢、烷基、链烯基、或-(CH2)m-R61；或R50和R51，连同它们附接到其上的N原子一起完成在该环状结构中具有从4至8个原子的一个杂环；其中R61是芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环；并且m是零或在1至8的范围内的一个整数。在某些实施例中，R50和R51各自独立地代表氢或烷基。术语“烷氧基（“alkoxyl”或“alkoxy”）”是领域公认的并且是指，如上文定义的，具有附接到其上的氧基的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基，等等。“醚”是由氧共价连接的两个烃。因此，致使烷基成为醚的烷基的取代基是或类似于烷氧基，例如可以由-O-烷基、-O-链烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R61中的一个代表，其中m和R61在上文描述。在此使用的术语“酰胺”或“酰氨基”是指-RaC(O)N(Rb)-、-RaC(O)N(Rb)Rc-、-C(O)NRbRc、或-C(O)NH2形式的基团，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自烷氧基、烷基、链烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤烷基、杂芳基、杂环基、氢、羟基、酮、以及硝基。酰胺可以通过碳、氮、Rb、Rc、或Ra附接到另一个基团上。酰胺还可以是环状的，例如Rb和Rc、Ra和Rb、或Ra和Rc可以结合形成一个3至12元的环，如一个3至10元的环或一个5至6元的环。术语“甲酰胺基”是指结构-C(O)NRbRc。在此使用的术语“磺酰胺”或“亚磺酰氨基”是指具有结构-N(Rr)-S(O)2-Rs-或-S(O)2-N(Rr)Rs的基团，其中Rr和Rs可以是，例如，氢、烷基、芳基、环烷基、和杂环基。示例性的磺酰胺包括烷基磺酰胺（例如，其中Rs是烷基)、芳基磺酰胺（例如，其中Rs是芳基)、环烷基磺酰胺（例如，其中Rs是环烷基)、以及杂环基磺酰胺（例如，其中Rs是杂环基)，等等。在此使用的术语“磺酰基”是指具有结构RuSO2-的基团，其中Ru可以是烷基、芳基、环烷基、以及杂环基，例如，烷基磺酰基。在此使用的术语“烷基磺酰基”是指附接到磺酰基上的烷基。符号表示一个附接点。本披露的这些化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，并且因此作为立体异构体存在，如几何异构体、对映异构体或非对映异构体。当在此使用时，术语“立体异构体”包含所有的几何异构体、对映异构体或非对映异构体。这些化合物可以由符号“R”或“S”指定，取决于该立体碳原子周围的取代基的构型。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。在命名法中，对映异构体或非对映异构体的混合物可以由“(±)”表示，但是本领域技术人员将认识到结构可以隐含地表示手性中心。除非另外指明，特定化合物的通用化学结构和图形表示包括所有立体异构体。本发明化合物的单独立体异构体可以从可商购的起始材料（包含不对称的或立构中心）合成制备，或通过制备消旋混合物随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法通过以下示例(1)将对映异构体的混合物附接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离生成的非对映异构体混合物并且从该助剂中释放光学纯产物，(2)采用一种光活性拆分剂形成盐，或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。还可以通过熟知的方法（例如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法）将立体异构混合物拆分为它们的组分立体异构体，将该化合物结晶为手性盐络合物、或在手性溶剂中结晶该化合物。还可以通过熟知的不对称合成法从立体异构纯的中间体、试剂以及催化剂获得立体异构体。几何异构体也可以存在于本发明的化合物中。符号表示可以是如在此描述的单键、双键或三键的一个键。本发明包括不同的几何异构体及其从碳碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基的排列生成的混合物。碳碳双键周围的取代基被指定为处于“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”依据IUPAC标准使用。除非另外说明，描绘双键的结构包括“E”和“Z”异构体两者。可替代地，碳碳双键周围的取代基可以被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在该双键的同侧，而“反式”表示取代基在该双键的对侧。碳环周围的取代基的排列被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在该环平面的同侧，而“反式”表示取代基在该环平面的对侧。其中这些取代基布置在该环平面的同侧和对侧的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。在此描述的某些化合物可以作为单一的互变异构体或作为互变异构体的混合物存在。例如，具有附接到至少一个胍氮原子上的氢原子的某些胍化合物可以作为单一的互变异构体或作为互变异构体的混合物存在。为了说明，取决于在R1、R2和R3位置处附接的取代基，该胍化合物可以作为单一的互变异构体（由A、B、或C表示）或作为A、B、或C的两个或更多个的混合物存在。在此披露的化合物能以溶剂化以及非溶剂化的形式与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等等一起存在，并且预期本发明包括溶剂化以及非溶剂化的形式两者。本发明还包括与在此列举的那些一致的本发明的同位素标记化合物，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代之外。可以结合在本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。某些同位素标记的披露的化合物（例如，用3H和14C标记的那些）在化合物和/或基质组织分布测定中是有用的。为了它们的易于制备和可检测性，氚标记的（即，3H）和碳14（即，14C）同位素是特别优选的。此外，较重的同位素如氘（即，2H）的取代可以赋予由更好的代谢稳定性引起的某些治疗优势（例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求），并且因此在某些情况下可能是优选的。通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通常可以通过以下程序来制备本发明的同位素标记化合物，这些程序类似于例如在此的实例中披露的那些。术语“IC50”是领域公认的并且是指对于它的目标的50%抑制所需要的化合物的浓度。术语“EC50”是领域公认的并且是指观察到它的最大效应的50%处的化合物的浓度。术语“受试者”和“患者”是指将要通过本发明的方法进行治疗的生物。这些生物优选地包括但不限于，哺乳动物（例如，鼠类、类人猿（simians）、马、牛、猪、犬、猫，等等），并且最优选地包括人类。在本发明的背景下，术语“受试者”和“患者”通常是指针对其特征为细胞凋亡过程的调节异常的一种病症而将接受或已经接受治疗（例如，本发明的一种化合物以及任选地一种或多种其他试剂的给予）的个体。如在此使用的，术语“有效量”是指一个足以产生有益的或所希望的结果的化合物的量。一个有效量能以一次或多次给药、应用或剂量的形式给予并且并不旨在限于一种特定的制剂或给药途径。如在此使用的，术语“治疗”包括引起病症、疾病、失调等等的改进或改善其症状的任何效果，例如，减轻、降低、调节、改善或消除。短语“病理性增殖或生长细胞”是指在动物中不受正常生长的通常限制支配的局部增殖细胞群体。如在此使用的，术语“未激活的靶细胞”是指处于Go期的细胞或尚未被施加刺激的细胞。如在此使用的，术语“激活的靶淋巴样细胞”是指已经用一种适当的刺激预处理以产生一个信号转导级联的淋巴样细胞，或不处于Go期的淋巴样细胞。激活的淋巴样细胞可以增殖，经历激活诱导的细胞死亡，或产生一种或多种细胞毒素、细胞因子、或表示细胞类型特性的其他相关的膜相关蛋白（例如，CD8+或CD4+）。它们还能够识别并结合在其表面展示特定抗原的任何靶细胞，并且随后释放它的效应分子。如在此使用的，术语“激活的癌细胞”是指已经用一个适当的刺激预处理以产生信号转导的癌细胞。激活的癌细胞可能处于或不处于Go期。激活剂是与靶细胞相互作用时导致信号转导级联的刺激物。激活刺激物的实例包括但不限于，小分子、放射能、以及结合到细胞激活细胞表面受体上的分子。由激活刺激诱导的应答的特征可以为，尤其是，细胞内Ca2+、超氧化物、或羟基水平的变化；酶（如激酶或磷酸酶）的活性的变化；或细胞能态的变化。对于癌细胞，激活剂还可以包括转化癌基因。在如此使用的，术语“细胞死亡过程的调节异常”是指经由坏死或细胞凋亡经历细胞死亡的细胞的能力的任何畸变（例如，倾向）。细胞死亡的调节异常与多种病症有关或由其诱导，这些病症包括例如，免疫失调（例如，系统性红斑狼疮、自身免疫失调、类风湿关节炎、移植物抗宿主病、重症肌无力、干燥综合征，等等）、慢性炎性病症（例如，银屑病、哮喘以及克罗恩病)、过度增殖性失调（例如，肿瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤，等等）、病毒感染（例如，疱疹、乳头状瘤、HIV）、以及其他病症如骨关节炎和动脉粥样硬化。应当指出的是，当调节异常由病毒感染诱导或与其相关时，在调节异常发生或被观察到时，该病毒感染可检测到或不可检测到。换言之，甚至在病毒感染的症状消失之后，可以发生病毒诱导的调节异常。如在此使用的，“过度增殖性失调”是指其中动物中的局部增殖细胞群体不受正常生长的通常限制支配的任何病症。过度增殖性失调的实例包括肿瘤、新生物（neoplasm）、淋巴瘤，等等。如果新生物不经历侵袭或转移，则被称为是良性的，而如果它经历这两者之一则是恶性的。转移细胞或组织表示该细胞可以侵袭并破坏邻近的身体结构。增生是细胞增殖的一种形式，包括组织或器官中的细胞数目的增加，而无显著的结构或功能变化。化生是受控的细胞生长的一种形式，其中一种类型的完全分化的细胞取代另一种类型的完全分化的细胞。化生可以发生在上皮或结缔组织细胞中。典型的化生包括在某种程度上无序的化生上皮。激活的淋巴样细胞的病理性生长经常导致免疫失调或慢性炎性病症。如在此使用的，术语“免疫失调”是指其中生物产生识别该生物自身的分子、细胞或组织的抗体或免疫细胞的任何病症。免疫失调的非限制性实例包括自身免疫失调、免疫性溶血性贫血、免疫性肝炎、贝格尔病（Berger’sdisease）或IgA肾病、口炎性腹泻、慢性疲劳综合征、克罗恩病、皮肌炎、纤维肌痛、移植物抗宿主病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔癣、多发性硬化、重症肌无力、银屑病、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、白癜风、结核病，等等。如在此使用的，术语“慢性炎性病症”是指其中该生物的免疫细胞被激活的一种病症。这样一种病症的特征为具有病理后遗症的持久性的炎症应答。这种状态的特征为单核细胞的浸润、成纤维细胞以及小血管的增殖、结缔组织增加、以及组织破坏。慢性炎性疾病的实例包括但不限于，克罗恩病、银屑病、慢性阻塞性肺疾病、炎性肠病、多发性硬化、以及哮喘。免疫疾病如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮还可以导致慢性炎症状态。如在此使用的，术语“联合给药”是指向受试者给予至少两种药剂（例如，一种本发明的化合物）或治疗。在一些实施例中，两种或更多种药剂/治疗的联合给予是同时发生的。在其他实施例中，一种第一药剂/治疗先于一种第二药剂/治疗给予。本领域的普通技术人员理解的是，所使用的制剂和/或多种药剂/治疗的给予途径可以变化。用于联合给药的适当的剂量可以由本领域的普通技术人员容易地确定。在一些实施例中，当联合给予药剂/治疗时，对应的药剂/治疗是以比它们单独给予时的适当剂量更低的剂量而被给予的。因此，在其中药剂/治疗的联合给予降低已知可能有害的（例如，有毒的）一种或多种药剂的必需剂量的实施例中，联合给药是特别希望的。如在此使用的，术语“药物组合物”是指一种活性剂与一种载体（惰性或活性的）的组合，使得该组合物尤其适合于体内或体外诊断或治疗用途。如在此使用的，术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，如磷酸盐缓冲生理盐水溶液、水、乳液（例如像，油/水或水/油乳液）、以及多种类型的湿润剂。这些组合物还可以包含稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见例如，马丁，Remington′sPharmaceuticalSciences（《雷明顿药物科学》），第15版，马克出版公司（MackPubl.Co.），伊斯顿，宾夕法尼亚州，[1975]）。如在此使用的，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐（例如，酸或碱），在给予至受试者后，该盐能够提供本发明的一种化合物或其活性代谢物或残余物。如本领域的技术人员所知的，本发明化合物的“盐”可以衍生自无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-p-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸，等等。在获得本发明的化合物以及它们的药学上可接受的酸加成盐中，其他酸，如草酸，虽然它们自身不是药学上可接受的，但是可以用作中间体在盐的制备中应用。碱的实例包括但不限于，碱金属（例如，钠）氢氧化物、碱土金属（例如，镁），氢氧化物、氨以及具有式NW4+的化合物，其中W是C1-4烷基，等等。盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、flucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐，等等。盐的其他实例包括与适合的阳离子如Na+、NH4+、和NW4+（其中W是C1-4烷基）等等化合的本发明化合物的阴离子。针对治疗用途，本发明化合物的盐被考虑为是药学上可接受的。然而，还发现非药学上可接受的酸和碱的盐用于，例如，药学上可接受的化合物的制备和纯化中。如在此使用的，术语“调节”是指一种化合物（例如，本发明的一种化合物）的活性影响（例如，促进或延迟）细胞功能的一个方面，包括但不限于，细胞生长、增殖、细胞凋亡，等等。贯穿本说明书，在组合物被描述为具有、包含、或包括特定组分的情况下，或者过程和方法被描述为具有、包含、或包括特定步骤的情况下，另外考虑到的是，存在着基本上由叙述的组分组成或由其组成的本发明的组合物以及基本上由叙述的加工步骤组成或由其组成的根据本发明的过程和方法。一般而言，除非另外说明，指定百分数的组合物是按重量计的。此外，如果一个变量未伴随有一个定义，那么以该变量的前述定义为准。I.F1F0-ATP酶活性的调节剂在一些实施例中，本发明通过将细胞暴露于本发明的化合物来调节F1F0-ATP酶活性（例如，线粒体F1F0-ATP酶活性）。在一些实施例中，这些化合物抑制ATP合成和ATP水解。可以通过检测任何数量的细胞变化来测量这些化合物的作用。例如，可以如在此和本领域中描述来测定线粒体F1F0-ATP酶活性和/或细胞死亡。在一些实施例中，将细胞系维持在适当的细胞培养条件（例如，气体（CO2）、温度以及培养基）下持续一个适当的时期以达到指数增殖而没有密度依赖性约束。使用标准技术如台盼蓝拒染法/血细胞计量术、或阿尔玛蓝或MTT染料转换测定来测量细胞数量和/或活力。可替代地，可以针对凋亡或坏死中的与畸变相关的基因表达或基因产物对该细胞进行分析。在一些实施例中，将本发明的这些化合物暴露于细胞中以诱导细胞凋亡。在一些实施例中，本发明通过与线粒体F1F0-ATP酶相互作用来诱导细胞凋亡或细胞增殖的停止。在一些实施例中，本发明的这些化合物通过结合OSCP来抑制线粒体F1F0-ATP酶活性。在一些实施例中，本发明的这些化合物结合在OSCP与线粒体F1F0-ATP酶的F1亚基之间的接合点。在一些实施例中，本发明的这些化合物结合F1亚基。在某些实施例中，本发明的筛选测定容许检测OSCP、F1、或OSCP/F1接合点的结合伴侣。在一些实施例中，将本发明的化合物暴露于细胞以诱导细胞凋亡。在一些实施例中，本发明引起细胞ROS水平（例如，O2-）的初始增加。在另外的实施例中，将本发明的这些化合物暴露于细胞以引起细胞O2-水平的增加。在又另外的实施例中，可以用特异地与O2-反应的氧化还原敏感性试剂（例如，二氢乙锭（DHE））检测由本发明的化合物导致的细胞O2-水平的增加。在一些实施例中，本发明引起细胞的线粒体跨膜电位（ΔΨm）的下降。在一些实施例中，用粒线体选择性电位探针（例如，碘代3,3′-二己氧基羰花青，DiOC6）可检测由本发明引起的细胞粒线体ΔΨm的下降。在另外的实施例中，由本发明引起的细胞粒线体ΔΨm的下降在细胞O2-水平的初始增加后发生。在一些实施例中，本发明能够使半胱天冬酶激活。在其他实施例中，本发明引起细胞色素c从粒线体中释放。在另外的实施例中，本发明改变了胞浆细胞色素c水平。在又其他的实施例中，通过免疫印迹胞质部分可检测由本发明引起的改变的胞浆细胞色素c水平。在一些实施例中，在一段时期（例如，10小时）之后可检测由本发明引起的降低的胞浆细胞色素c水平。在另外优选的实施例中，在5小时之后可检测由本发明引起的降低的胞浆细胞色素c水平。在其他实施例中，本发明引起线粒体通透性转换孔的开放。在一些实施例中，本发明引起的细胞色素c的细胞释放与粒线体ΔΨm的下降一致。在又另外优选的实施例中，粒线体ΔΨm下降以及细胞色素c释放之后，本发明引起胞O2-水平的增加。在另外优选的实施例中，细胞O2-水平的上升是由粒线体ΔΨm下降以及本发明引起的细胞色素c的释放引起的。在其他实施例中，本发明引起细胞半胱天冬酶激活。在一些实施例中，用泛半胱天冬酶敏感的荧光底物（例如，FAM-VAD-fmk）可测量本发明引起的半胱天冬酶激活。在又另外的实施例中，用粒线体ΔΨm的下降跟踪本发明引起的半胱天冬酶激活。在其他实施例中，本发明引起亚二倍体DNA的出现。在一些实施例中，本发明引起的亚二倍体DNA的出现相对于半胱天冬酶激活稍稍延迟。在一些实施例中，在线粒体之内发现本发明的分子靶。在另外的实施例中，本发明的分子靶包括粒线体ATP酶。细胞ROS的原始来源包括氧化还原酶以及粒线体呼吸链（下文中的MRC）。在一些实施例中，细胞色素c氧化酶（MRC络合物IV）抑制剂（例如，NaN3）阻止了本发明依赖性的细胞ROS水平的增加。在其他优选的实施例中，MRC络合物III抑制剂（例如，FK506）的泛醇-细胞色素c还原酶组分阻止了本发明依赖性的ROS水平的增加。II.吡唑基胍化合物本发明的一个方面提供了由式I代表的一个化合物家族：包括所有立体异构体、几何异构体、以及互变异构体；或其药学上可接受的盐或任何前述的溶剂化物；其中：A1是亚苯基或六元的杂亚芳基；A2是对于每次出现，R1独立地代表卤素、卤烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、-CO2R8、-C(O)R9、-S(O)R9、-SO2R9、-SO2N(R10)(R11)、-C(O)N(R10)(R11)、-N(R10)(R11)、或-N(R8)C(O)(R9)；R2是氢或烷基；R3是芳基、芳烷基、环烷基、-(C(R8)2)m-环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、-(C(R8)2)m-杂环烷基、烷基、卤烷基、羟烷基、-(C(R8)2)m-烷氧基、-(C(R8)2)m-O-(C(R8)2)m-烷氧基、或-(C(R8)2)m-CN，其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、以及杂环烷基各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、环烷基、羟烷基、C1-C6烷氧基、氰基、以及-C1-C6亚烷基-CO2R8；R4是氢、烷基、或-C(O)R9；或R3和R4连同它们附接到其上的氮原子一起形成一个3至7元的杂环，该杂环任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、环烷基、以及C1-C6烷氧基；R5是氢或烷基；R6是烷基、环烷基、卤烷基、氰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CO2R8、或-C(O)N(R10)(R11)，其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂芳烷基各自任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、羟烷基、C1-C6烷氧基、-O-芳烷基、以及氰基；R7是氢、卤素、烷基、或卤烷基；对于每次出现，R8独立地代表氢、烷基、或环烷基；或附接到相同碳原子上的两次出现的R8连同所述碳原子一起形成一个饱和的碳环；对于每次出现，R9独立地代表烷基或环烷基；对于每次出现，R10和R11各自独立地代表氢、烷基、或环烷基；或R10和R11连同它们附接到其上的氮原子一起形成一个3至7元的杂环，该杂环任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、环烷基、以及C1-C6烷氧基；n是0、1、2、或3；并且m是1、2、3、4、或5。上文式I中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑以下实施例，其中，例如，i)一个变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)该化合物由多个变量的组合定义，其中这些变量由(i)或(ii)定义，例如，像，其中A1是亚苯基，R1是卤素或卤烷基，R2是氢，并且R4是氢。在某些实施例中，A1是亚苯基。在某些实施例中，A1是六元的杂亚芳基，如亚吡啶基或亚嘧啶基（pyrimidinylene）。在某些实施例中，A1是亚吡啶基。在某些实施例中，A2是在某些实施例中，A2是在某些实施例中，R1是卤素或卤烷基。在某些实施例中，R1是氯、氟或三氟甲基。在某些实施例中，R2是氢。在某些实施例中，R2是烷基，如甲基或乙基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是烷基，如甲基或乙基。在某些实施例中，R2和R4是氢。在某些实施例中，R4是-C(O)R7。在某些实施例中，R2和R4是氢。在某些实施例中，R3是烷基或环烷基。在某些实施例中，R3是-(C(R8)2)m-烷氧基。在某些实施例中，R3是芳基或芳烷基，它们各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、烷基、以及环烷基。在某些实施例中，R3任选地用1、2、或3个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、烷基、以及环烷基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、三氟甲基、环丙基、以及(C1-C4)烷基。在某些实施例中，R3是用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、以及三氟甲基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、烷基、以及环烷基。在某些实施例中，R3是用1或2个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、以及三氟甲基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、三氟甲基、环丙基、以及(C1-C4)烷基。在某些实施例中，R3是烷基、羟烷基、或环烷基，其中所述环烷基任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及羟基。在某些实施例中，R3是烷基或环烷基，其中所述环烷基任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、以及烷基。在某些实施例中，R3是杂芳基或杂芳烷基，其中所述杂芳基和杂芳烷基各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是卤烷基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，R5是甲基。在某些实施例中，R6是烷基、卤烷基、氰基、或芳基，其中所述芳基任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、以及烷基。在某些实施例中，R6是烷基、卤烷基、氰基、或芳基，其中所述芳基任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R6是卤烷基。在某些实施例中，R6是三氟甲基。在某些实施例中，R6是任选地用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、以及羟基。在某些实施例中，R6是任选地用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯和氟。在某些实施例中，R7是氢。在某些实施例中，R7是三氟甲基。在某些实施例中，对于每次出现，R8独立地代表氢或甲基。在某些实施例中，R8是氢。在某些实施例中，R9是烷基，如甲基或乙基。在某些实施例中，对于每次出现，R10独立地代表氢或烷基。在某些实施例中，对于每次出现，R11独立地代表氢或烷基。在某些实施例中，n是1或2。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，n是2。在某些实施例中，m是1或2。本发明的另一个方面提供了由式I-A代表的一个化合物家族：包括所有立体异构体、几何异构体、以及互变异构体；或其药学上可接受的盐或任何前述的溶剂化物；其中：A1是亚苯基或六元的杂亚芳基；A2是对于每次出现，R1独立地代表卤素、烷基、卤烷基、羟基、C1-C6烷氧基、或氰基；R2是氢或烷基；R3是芳基、芳烷基、环烷基、-(C(R8)2)m-环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、-(C(R8)2)m-杂环烷基、烷基、卤烷基、羟烷基、-(C(R8)2)m-烷氧基、或-(C(R8)2)m-CN，其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、以及杂环烷基各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、环烷基、C1-C6烷氧基、以及氰基；R4是氢、烷基、或-C(O)R9；或R3和R4连同它们附接到其上的氮原子一起形成一个3至7元的杂环，该杂环任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、环烷基、以及C1-C6烷氧基；R5是氢或烷基；R6是烷基、环烷基、卤烷基、氰基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂芳烷基各自任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、C1-C6烷氧基、以及氰基；R7是氢、烷基、或卤烷基；对于每次出现，R8独立地代表氢、烷基、或环烷基；对于每次出现，R9独立地代表烷基或环烷基；n是0、1、2、或3；并且m是1、2、3、4、或5。上文式I-A中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑以下实施例，其中，例如，i)一个变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)该化合物由多个变量的组合定义，其中这些变量由(i)或(ii)定义，例如，像，其中A1是亚苯基，R1是卤素或卤烷基，R2是氢，并且R4是氢。在某些实施例中，该化合物是一种具有式I-A的化合物，其中A1是亚苯基。在某些实施例中，A1是六元的杂亚芳基，如亚吡啶基或亚嘧啶基。在某些实施例中，A1是亚吡啶基。在某些实施例中，A2是在某些实施例中，A2是在某些实施例中，R1是卤素或卤烷基。在某些实施例中，R1是氯、氟、或三氟甲基。在某些实施例中，R2是氢。在某些实施例中，R2是烷基，如甲基或乙基。在某些实施例中，R4是氢。在某些实施例中，R4是烷基，如甲基或乙基。在某些实施例中，R2和R4是氢。在某些实施例中，R4是-C(O)R7。在某些实施例中，R2和R4是氢。在某些实施例中，R3是芳基或芳烷基，它们各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、烷基、以及环烷基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、烷基、以及环烷基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、三氟甲基、环丙基、以及(C1-C4)烷基。在某些实施例中，R3是用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟以及三氟甲基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、烷基、以及环烷基。在某些实施例中，R3是用1或2个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、以及三氟甲基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、三氟甲基、环丙基、以及(C1-C4)烷基。在某些实施例中，R3是烷基、羟烷基、或环烷基，其中所述环烷基任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及羟基。在某些实施例中，R3是烷基或环烷基，其中所述环烷基任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、以及烷基。在某些实施例中，R3是杂芳基或杂芳烷基，其中所述杂芳基和杂芳烷基各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是卤烷基。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，R5是甲基。在某些实施例中，R6是烷基、卤烷基、氰基、或芳基，其中所述芳基任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R6是卤烷基。在某些实施例中，R6是三氟甲基。在某些实施例中，R6是任选地用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯和氟。在某些实施例中，R7是氢。在某些实施例中，R7是三氟甲基。在某些实施例中，对于每次出现，R8独立地代表氢或甲基。在某些实施例中，R8是氢。在某些实施例中，R9是烷基，如甲基或乙基。在某些实施例中，n是1或2。在某些实施例中，n是1。在某些实施例中，n是2。在某些实施例中，m是1或2。本发明的另一个方面提供了由式I-A1代表的一个化合物家族：包括所有立体异构体、几何异构体、以及互变异构体；或其药学上可接受的盐或任何前述的溶剂化物；其中：对于每次出现，R1和R2各自独立地代表氢、氯、氟、或-CF3；R3是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或C1-C6亚烷基-C1-C6烷氧基，其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂芳烷基各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、C1-C6烷氧基、以及氰基；并且R4是烷基、环烷基、卤烷基、氰基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂芳烷基各自任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、C1-C6烷氧基、以及氰基。上文式I-A1中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑以下实施例，其中，例如，i)一个变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)该化合物由多个变量的组合定义，其中这些变量由(i)或(ii)定义，例如，像，其中R1是氯或氟；R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的芳基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及芳基；并且R4是卤烷基。因此，在某些实施例中，R1和R2是氯或氟。在某些实施例中，R3是烷基或环烷基。在某些实施例中，R3是C1-C6亚烷基-C1-C6烷氧基。在某些实施例中，R3是芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或C1-C6亚烷基-C1-C6烷氧基，其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂芳烷基各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、C1-C6烷氧基、以及氰基。在某些实施例中，R3是芳基或芳烷基，它们各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、三氟甲基、环丙基、以及(C1-C4)烷基。在某些实施例中，R3是用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、以及三氟甲基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是用1或2个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、以及三氟甲基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、三氟甲基、环丙基、以及(C1-C4)烷基。在某些实施例中，R3是烷基或环烷基，其中所述环烷基任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是杂芳基或杂芳烷基，其中所述杂芳基和杂芳烷基各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是卤烷基。在某些实施例中，R4是烷基、卤烷基、氰基、或芳基，其中所述芳基任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R4是卤烷基。在某些实施例中，R4是三氟甲基。在某些实施例中，R4是任选地用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、以及羟基。在某些实施例中，R4是任选地用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯和氟。本发明的另一个方面提供了由式I-B代表的一个化合物家族：或其药学上可接受的盐，其中:对于每次出现，R1和R2各自独立地代表氢、氯、氟、或-CF3；R3是芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、和杂芳烷基各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基；并且R4是烷基、环烷基、卤烷基、氰基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂芳烷基各自任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。上文式I-B中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑以下实施例，其中，例如，i)一个变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)该化合物由多个变量的组合定义，其中这些变量由(i)或(ii)定义，例如，像，其中R1是氯或氟；R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的芳基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及芳基；并且R4是卤烷基。因此，在某些实施例中，R1和R2是氯或氟。在某些实施例中，R3是芳基或芳烷基，它们各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、三氟甲基、环丙基、以及(C1-C4)烷基。在某些实施例中，R3是用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、以及三氟甲基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是用1或2个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、以及三氟甲基。在某些实施例中，R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的苄基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、三氟甲基、环丙基、以及(C1-C4)烷基。在某些实施例中，R3是烷基或环烷基，其中所述环烷基任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是杂芳基或杂芳烷基，其中所述杂芳基和杂芳烷基各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R3是卤烷基。在某些实施例中，R4是烷基、卤烷基、氰基、或芳基，其中所述芳基任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R4是卤烷基。在某些实施例中，R4是三氟甲基。在某些实施例中，R4是任选地用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯和氟。本发明的另一个方面提供了由式II代表的一个化合物家族：包括所有立体异构体、几何异构体、以及互变异构体；或其药学上可接受的盐或任何前述的溶剂化物；其中：A1是亚苯基或六元的杂亚芳基；X是-[C(R5)2]m或-[C(R5)2]p-C(O)-[C(R5)2]p；对于每次出现，R1独立地代表卤素、卤烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、-CO2R6、-C(O)R7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2N(R8)(R9)、-C(O)N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)、或-N(R6)C(O)(R7)；R2是氢或烷基；R3是氢、芳基、芳烷基、环烷基、-(C(R6)2)m-环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、-(C(R6)2)m-杂环烷基、烷基、卤烷基、羟烷基、-(C(R6)2)m-烷氧基、-(C(R6)2)m-O-(C(R6)2)m-烷氧基、或-(C(R6)2)m-CN，其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、以及杂环烷基各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、环烷基、羟烷基、C1-C6烷氧基、氰基、以及-C1-C6亚烷基-CO2R6；或R3和单次出现的R5连同它们附接到其上的原子一起形成一个饱和的杂环；R4是烷基、环烷基、卤烷基、氰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CO2R6、或-C(O)N(R8)(R9)，其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂芳烷基各自任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、羟烷基、C1-C6烷氧基、-O-芳烷基、以及氰基；对于每次出现，R5独立地代表氢或烷基；或R3和单次出现的R5连同它们附接到其上的原子一起形成一个饱和的杂环；对于每次出现，R6独立地代表氢、烷基、或环烷基；或附接到相同碳原子上的两次出现的R6连同所述碳原子一起形成一个饱和的碳环；对于每次出现，R7独立地代表烷基或环烷基；对于每次出现，R8和R9各自独立地代表氢、烷基、或环烷基；或R8和R9连同它们附接到其上的氮原子一起形成一个3至7元的杂环，该杂环任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、环烷基、以及C1-C6烷氧基；n是0、1、2、或3；对于每次出现，m独立地代表1、2、3、4、或5；并且对于每次出现，p独立地代表0、1、或2。上文式II中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑以下实施例，其中，例如，i)一个变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)该化合物由多个变量的组合定义，其中这些变量由(i)或(ii)定义，例如，像，其中R1是卤素或卤烷基；R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的芳基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基；并且R4是卤烷基。因此，在某些实施例中，A1是亚苯基。在某些实施例中，X是-[C(R5)2]m。在某些其他实施例中，X是-C(O)-。在某些实施例中，R1是卤素。在某些实施例中，R3是氢或任选地用1、2、或3个取代基取代的芳烷基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、以及烷基。在某些实施例中，R4是烷基、卤烷基、或芳基，其中所述芳基任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基。在某些实施例中，R4是三氟甲基。在某些实施例中，R4是任选地用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯和氟。在某些实施例中，R5是氢。在某些实施例中，n是1或2。在某些实施例中，m是0。本发明的另一个方面提供了由式II-A代表的一个化合物家族：包括所有立体异构体、几何异构体、以及互变异构体；或其药学上可接受的盐或任何前述的溶剂化物；其中：A1是亚苯基或六元的杂亚芳基；X是-[C(R5)2]m或-[C(R5)2]p-C(O)-[C(R5)2]p；对于每次出现，R1独立地代表卤素、卤烷基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、-CO2R6、-C(O)R7、-SO2R7、-SO2N(R8)(R9)、-C(O)N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)、或-N(R6)C(O)(R7)；R2是氢或烷基；R3是氢、芳基、芳烷基、环烷基、-(C(R6)2)m-环烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、-(C(R6)2)m-杂环烷基、烷基、卤烷基、羟烷基、-(C(R6)2)m-烷氧基、-(C(R6)2)m-O-(C(R6)2)m-烷氧基、或-(C(R6)2)m-CN，其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂芳烷基、以及杂环烷基各自任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、环烷基、羟烷基、C1-C6烷氧基、氰基、以及-C1-C6亚烷基-CO2R6；或R3和单次出现的R5连同它们附接到其上的原子一起形成一个饱和的杂环；R4是烷基、环烷基、卤烷基、氰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CO2R6、或-C(O)N(R8)(R9)，其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、以及杂芳烷基各自任选地用1或2个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、羟烷基、C1-C6烷氧基、以及氰基；对于每次出现，R5独立地代表氢或烷基；或R3和单次出现的R5连同它们附接到其上的原子一起形成一个饱和的杂环；对于每次出现，R6独立地代表氢、烷基、或环烷基；或附接到相同碳原子上的两次出现的R6连同所述碳原子一起形成一个饱和的碳环；对于每次出现，R7独立地代表烷基或环烷基；对于每次出现，R8和R9各自独立地代表氢、烷基、或环烷基；或R8和R9连同它们附接到其上的氮原子一起形成一个3至7元的杂环，该杂环任选地用1、2、或3个取代基取代，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、羟基、烷基、环烷基、以及C1-C6烷氧基；n是0、1、2、或3；对于每次出现，m独立地代表1、2、3、4、或5；并且对于每次出现，p独立地代表0、1、或2。上文式II-A中的变量的定义包括多个化学基团。本申请考虑以下实施例，其中，例如，i)一个变量的定义是选自上文提出的那些化学基团的单个化学基团，ii)该定义是选自上文提出的那些化学基团的两个或更多个的集合，以及iii)该化合物由多个变量的组合定义，其中这些变量由(i)或(ii)定义，例如，像，其中R1是卤素或卤烷基；R3是任选地用1、2、或3个取代基取代的芳基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、卤烷基、以及烷基；并且R4是卤烷基。在某些其他实施例中，用于式II-A的变量A1、X、R1至R9、n、m、和/或p是如通过与式II相关的上文指定的另外实施例中的一个所定义的。此外，上述说明描述了对在此使用的变量提供定义的多个实施例。本申请明确考虑了这样的实施例的所有组合。例如，本申请考虑了与式I-A相关的实施例的特定组合，例如其中A1是亚苯基，R1是卤素或卤烷基，并且n是1。此外，例如，本申请考虑了与式I-A1相关的实施例的特定组合，例如其中R1和R2独立地是氯或氟，并且R3是用1或2个取代基取代的苯基，这个或这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：氯、氟、以及三氟甲基。在某些实施例中，该化合物是下表1-4中的任一个中列出的这些化合物中的一种、或其药学上可接受的盐。在某些其他实施例中，该化合物是下表1中列出的这些化合物中的一种、或其药学上可接受的盐。应当理解的是，前述化合物可以与一种药学上可接受的载体组合以产生一种药物组合物。表1在某些其他实施例中，该化合物是在实例1-18中列出的这些化合物中的一种、或所述化合物的药学上可接受的盐。应当理解的是，前述化合物可以与一种药学上可接受的载体组合以产生一种药物组合物。用于制备在此描述的化合物的示例性方法提供在实例中。用于制造在此描述的多种化合物的另外的示例性程序描述在下文方案1中。出于说明本发明的目的提供了该合成方案，但是并不限制本发明的范围或精神。起始材料可以从商业来源获得或基于描述于文献中的程序进行制备。方案1中的合成途径包括使任选地取代的苯甲酰氯与硫氰酸钾反应以形成酰基异硫氰酸酯中间体。将这种酰基异硫氰酸酯中间体用一种氨基-吡唑化合物处理以形成一种酰基硫脲。将该酰基硫脲与1-乙基-2’,2’-二甲基氨基丙基碳二亚胺（EDCI）和一种第二胺化合物（例如，苯胺或苄胺）反应以形成所希望的吡唑基胍化合物。在该氨基-吡咯或该第二胺化合物含有可以在方案1说明的条件下经历反应的另外官能团的程度下，可以采用用于保护和脱保护的标准保护基团策略。参见，例如，Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis（有机合成中的保护基团），第二版；威利出版公司（Wiley）：纽约，1991。应当理解的是，该任选地取代的苯甲酰氯起始材料可以用杂芳基酰氯（即，烟碱酰氯）替换而制备含有-C(O)-杂芳基部分的吡唑基胍。方案1III.吡唑基胍化合物的治疗应用考虑在此描述的这些胍化合物，如式I、I-A、I-A1、I-B、II以及II-A的胍化合物，对患有许多病症中的任何一种或多种的患者提供了治疗益处，这些病症是例如，其特征为F1F0-ATP酶活性的调节异常的疾病、其特征为细胞或组织中的坏死和/或细胞凋亡过程的调节异常的疾病、其特征为畸变的细胞生长和/或增殖过度的疾病。在此描述的这些化合物还可以用来治疗与本文别处描述的细胞死亡相关的多种调节异常性紊乱（dysregulatorydisorder）。另外，在此描述的这些化合物可以用来抑制ATP合成。因此，本发明的一个方面提供了治疗患有医学失调的受试者的方法。该方法包括向受试者给予治疗有效量的一种或多种在此描述的吡唑基胍化合物，例如，如在上文第II节中描述的，式I、I-A、I-A1、I-B、II、或II-A的化合物，以便改善失调的症状。可以使用在此描述的这些胍化合物治疗大量的医学失调。例如，在此描述的这些化合物可以用来治疗其特征为细胞或组织中的坏死和/或细胞凋亡过程的调节异常的医学失调、其特征为畸变的细胞生长和/或增殖过度等等的疾病，或狼疮、类风湿关节炎、银屑病、移植物抗宿主病、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化、心血管疾病、骨髓瘤、淋巴瘤、癌症、以及细菌感染。在某些实施例中，癌症是实体瘤、白血病、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、子宫颈癌、睾丸肿瘤、皮肤癌、直肠癌、甲状腺癌、肾癌、子宫癌、食道癌（espophaguscancer）、肝癌、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤、或视网膜母细胞瘤。虽然不希望受到特定理论的约束，这些化合物被认为通过调节（例如，抑制或促进）受累细胞或组织中的F1F0-ATP酶复合物（例如，线粒体F1F0-ATP酶复合物）的活性而赋予治疗益处。在一些实施例中，将本发明的这些组合物用来治疗免疫/慢性炎性病症（例如，银屑病、自身免疫失调、器官移植排斥、以及表皮增生）。在另外的实施例中，将本发明的这些组合物与狭窄治疗（stenosistherapy）结合使用以治疗损伤的（例如，闭塞的）血管。在某些实施例中，在最大化针对F1F0-ATP酶的所希望的效果的条件（例如，定时、剂量、与其他试剂的联合给药、给药模式、受试者的选择、靶向剂的使用，等等）下给予包含胍化合物的组合物。在某些实施例中，医学失调是一种免疫失调。在某些其他实施例中，医学失调是一种炎性失调。在某些其他实施例中，医学失调是一种自身免疫失调。在某些其他实施例中，医学失调是类风湿关节炎、银屑病、慢性移植物抗宿主病、急性移植物抗宿主病、克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、口炎性腹泻、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、干燥综合征、硬皮病、溃疡性肠炎、哮喘、葡萄膜炎、或表皮增生。在某些其他实施例中，医学失调是软骨炎症、骨退化、关节炎、幼年型关节炎、幼年型类风湿关节炎、少关节型幼年类风湿关节炎、多关节型幼年类风湿关节炎、全身发病型幼年类风湿关节炎、幼年型强直性脊柱炎、幼年型肠病性关节炎（juvenileenteropathicarthritis）、幼年型反应性关节炎、幼年型瑞特综合征（Reter′sSyndrome）、SEA综合征、幼年型皮肌炎、幼年银屑病关节炎、幼年型硬皮病、幼年系统性红斑狼疮、幼年型血管炎（juvenilevasculitis）、少关节型类风湿关节炎、多关节型类风湿关节炎、全身发作性类风湿关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎、反应性关节炎、瑞特综合征、皮肌炎、银屑病关节炎、血管炎、肌炎、多发性肌炎、皮肌炎（dermatomyolitis）、骨关节炎、结节性多动脉炎（polyarteritisnodossa）、韦格纳肉芽肿病、动脉炎、风湿性多肌痛、结节病、硬化、原发性胆道硬化症、硬化性胆管炎、皮炎、特应性皮炎、动脉粥样硬化、斯蒂尔病、慢性阻塞性肺疾病、格林-巴利（Guillain-Barre）病、I型糖尿病、格雷夫斯病、阿狄森病、雷诺现象、或自身免疫性肝炎。在某些实施例中，银屑病是斑块状银屑病、滴状银屑病、皮褶银屑病（inversepsoriasis）、脓疱性银屑病、或红皮病型银屑病。在某些其他实施例中，医学失调是克罗恩病、炎性肠病、多发性硬化、移植物抗宿主病、狼疮、类风湿关节炎、或银屑病。在某些其他实施例中，医学失调是一种心血管疾病、骨髓瘤、淋巴瘤、或癌症。在某些其他实施例中，医学失调是狼疮、类风湿关节炎、银屑病、移植物抗宿主病、骨髓瘤、或淋巴瘤。在某些其他实施例中，医学失调是一种心血管疾病或癌症。在某些其他实施例中，医学失调是克罗恩病、炎性肠病、或多发性硬化。在某些其他实施例中，医学失调是移植物抗宿主病。在另外的实施例中，医学失调是一种细菌感染。在某些实施例中，该患者（或受试者）是人类。如上文表明的，在此描述的这些胍化合物可以在细菌感染的治疗中使用。多种细菌被考虑为对这些胍化合物敏感。代表性的细菌包括葡萄球菌（Staphylococci）种类，例如，金黄色葡萄球菌（S.aureus）；肠球菌属（Enterococci）种类，例如，粪肠球菌（E.faecalis）以及屎肠球菌（E.faecium）；链球菌属（Streptococci）种类，例如，化脓链球菌（S.pyogenes）以及肺炎链球菌（S.pneumoniae）；埃希氏菌属（Escherichia）种类，例如，大肠杆菌（E.coli），包括肠毒性的、肠致病性的、肠侵袭性的、肠出血性的以及肠聚集性的大肠杆菌菌株；嗜血杆菌属（Haemophilus）种类，例如，流感嗜血杆菌（H.influenza）；以及莫拉菌属（Moraxella）种类，例如，卡他莫拉菌（M.catarrhalis）。其他实例包括分枝杆菌（Mycobacteria）种类，例如，结核分枝杆菌（M.tuberculosis）、鸟型细胞内分枝杆菌（M.avian-intracellulare）、堪萨斯分枝杆菌（M.kansasii）、牛型分枝杆菌（M.bovis）、非洲分枝杆菌（M.africanum）、日内瓦分支杆菌（M.genavense）、麻风分枝杆菌（M.leprae）、蟾分枝杆菌（M.xenopi）、猿分支杆菌（M.simiae）、瘰疬分支杆菌（M.scrofulaceum）、玛尔摩分枝杆菌（M.malmoense）、隐藏分枝杆菌（M.celatum）、脓肿分枝杆菌（M.abscessus）、龟分支杆菌（M.chelonae）、苏尔加分枝杆菌（M.szulgai）、戈登分枝杆菌（M.gordonae）、嗜血分枝杆菌（M.haemophilum）、M.fortuni以及海洋分枝杆菌（M.marinum）；棒状杆菌属（Corynebacteria）种类，例如，白喉棒杆菌（C.diphtheriae）；弧菌属（Vibrio）种类，例如，霍乱弧菌（V.cholerae）；弯曲杆菌属（Campylobacter）种类，例如，空肠弯曲菌（C.jejuni）；螺杆菌属（Helicobacter）种类，例如，幽门螺杆菌（H.pylori）；假单胞菌属（Pseudomonas）种类，例如，铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）；军团菌属（Legionella）种类，例如，嗜肺军团菌（L.pneumophila）；密螺旋体属（Treponema）种类，例如，苍白密螺旋体（T.pallidum）；疏螺旋体属（Borrelia）种类，例如，伯氏疏螺旋体（B.burgdorferi）；利斯特菌属（Listeria）种类，例如，单核细胞增生李斯特菌（Lmonocytogenes）；芽胞杆菌属（Bacillus）种类，例如，蜡样芽胞杆菌（B.cereus）；博德特菌属（Bordatella）种类，例如，百日咳博德特菌（B.pertussis）；梭菌属（Clostridium）种类，例如，产气荚膜梭菌（C.perfringens）、破伤风梭菌（C.tetani）、艰难梭菌（C.difficile）以及肉毒梭菌（C.botulinum）；奈瑟菌属（Neisseria）种类，例如，脑膜炎奈瑟菌（N.meningitidis）以及淋病奈瑟菌（N.gonorrhoeae）；衣原体属（Chlamydia）种类，例如，鹦鹉热衣原体（C.psittaci）、肺炎衣原体（C.pneumoniae）以及沙眼衣原体（C.trachomatis）；立克次体属（Rickettsia）种类，例如，立氏立克次体（R.rickettsii）以及普氏立克次体（R.prowazekii）；志贺菌属（Shigella）种类，例如，宋氏志贺菌（S.sonnei）；沙门氏菌属（Salmonella）种类，例如，鼠伤寒沙门菌（S.typhimurium）；耶尔森菌属（Yersinia）种类，例如，小肠结肠炎耶尔森菌（Y.enterocolitica）以及假结核耶尔森菌（Y.pseudotuberculosis）；克雷白菌属（Klebsiella）种类，例如，肺炎克雷伯菌（K.pneumoniae）；支原体属（Mycoplasma）种类，例如，肺炎支原体（M.pneumoniae）；以及布氏锥虫（Trypanosomabrucei）。在某些实施例中，在此描述的这些胍化合物用来治疗患有细菌感染的受试者，这些细菌选自下组，该组由以下各项组成：金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、以及铜绿假单胞菌。在某些实施例中，在此描述的这些胍化合物用来治疗患有布氏锥虫感染的受试者。可以使用本领域中已知的标准测定法对在此描述的这些化合物的抗菌活性进行评估，如在国家临床实验室标准委员会的抗微生物药物敏感性试验执行标准；第十四版信息增刊，NCCLS文件M100-S14{ISBN1-56238-516-X}中进一步描述的微量肉汤稀释最小抑制浓度（MIC）测定。这种测定可以用来确定阻止溶液中的可见细菌生长所必需的化合物的最小浓度。一般而言，将待试验的药物连续稀释到孔中，并且添加等分部分的液体细菌培养物。将这种混合物在适当的条件下孵育，并且然后针对细菌生长进行试验。具有低抗菌活性或不具有抗菌活性（高MIC）的化合物将允许在该化合物的高浓度处生长，而具有高抗菌活性的化合物将允许在较低浓度处（低MIC）的细菌生长。该测定使用适用于选择的细菌菌株的贮存细菌培养物条件。来自永久贮存培养物保藏的贮存培养物可以在-70℃作为冰冻悬浮物储存。在干冰/乙醇中速冻之前，可以将培养物悬浮于10%脱脂乳（BD）中并且然后置于-70℃冷冻箱中。可以将培养物在室温（20℃）保持在含有5%绵羊血的胰蛋白酶大豆琼脂中，并且将每个培养物从冰冻形式恢复且在MIC试验之前另外转移一次。在试验之前的一天，接种新鲜的板、孵育过夜、并且进行检查以确认纯度和身份。可以对从贮存培养物中恢复的这些培养物的身份和纯度进行确认以排除污染的可能性。可以通过标准微生物方法（参见，例如，Murray等人，ManualofClinicalMicrobiology（临床微生物学手册），第八版，ASM出版社{ISBN1-55581-255-4}）对这些菌株的身份进行确认。一般而言，将培养物划线到适当的琼脂板上，以便将纯度、预期的菌落形态学、以及溶血模式可视化。还可以利用革兰氏染色。使用MicroScanWalkAway40SI仪（德灵公司（DadeBehring），西萨克拉门托，加利福尼亚州）确认身份。这种装置利用自动孵育器、阅读器、以及计算机出于鉴定目的对每一生物进行的生化反应进行评定。还可以将MicroScanWalkAway用来确定可以使用下述方法确认的初步MIC。冰冻的贮存培养物可以用作用于进行微量肉汤稀释最小抑制浓度（MIC）试验的初始生物来源。在使用之前，将贮存培养物在它们的标准生长培养基上传代至少一个生长周期（18-24小时）。可以从10mL等分部分的适当肉汤培养基中的琼脂板直接制备大多数细菌。将细菌培养物调节到0.5马克法兰氏标准的浊度（在Perkin-ElmerLambdaEZ150分光光度计上的光密度值为0.28-0.33，威尔斯利，马萨诸塞州，波长设置在600nm处）。然后将调节的培养物在生长培养基中稀释400倍（0.25mL接种物+100mL肉汤）以产生大约5×105个菌落形成单位（CFU）/mL的起始悬浮液。可以在阳离子调节的MuellerHinton肉汤（CAMHB）中测试大多数细菌。将试验化合物（“药物”）溶解于适合于该测定的溶剂（如DMSO）中。可以在试验当天制备药物母液。微量肉汤稀释贮存板可以制备为两个稀释系列，64至0.06μg药物/mL以及0.25至0.00025μg药物/mL。对于高浓度系列，将200μL的母液（2mg/mL）添加到96孔微量滴定板的双行中。这用作稀释系列的第一孔。使用BioMekFX自动装置（贝克曼库尔特公司（BeckmanCoulterInc.），富勒顿，加利福尼亚州）用剩余11个孔中的10个制造连续二倍减少的稀释物，每个孔将含有100μL的适当的溶剂/稀释剂。行12仅含有溶剂/稀释剂并且用作对照。对于低浓度系列的第一孔，将200μL的8μg/mL母液添加到96孔微量滴定板的双行中。如上所述制造连续二倍稀释物。使用BioMekFX自动装置可以将子代96孔板点上（3.2μL/孔）来自上文列出的母板并且立即使用或冰冻于-70℃直到使用。使用BioMekFX自动装置将需氧生物接种（100μL体积）到这些解冻的板中。将接种的板堆叠放置并且用空板覆盖。然后将这些板在环境大气中根据CLSI指南（国家临床实验室标准委员会，需氧生长细菌的稀释、抗微生物试验方法；认可标准-第六版，NCCLS文件M7-A6{ISBN1-56238-486-4}）孵育16至24小时。在接种和孵育之后，在具有直接穿过该微量肉汤托盘顶部闪烁的单光的暗室中，借助于试验读数镜（TestReadingMirror）（丹尼克斯技术公司（DynexTechnologies）22016）可以在视觉上评估细菌生长的程度。MIC是在试验条件下阻止肉眼可见生长的药物的最低浓度。另外，在此描述的这些吡唑基胍化合物的任何一种或多种可以用来治疗受试者中的F1F0-ATP水解酶相关失调（例如，心肌梗死、心室肥大、冠状动脉疾病、非Q波心肌梗死、充血性心力衰竭、心律失常、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、普林兹迈托心绞痛、高血压、间歇性跛行、外周闭塞性动脉病、血栓栓塞性中风的血栓形成或血栓栓塞症状、静脉血栓形成、动脉血栓形成、脑血栓形成、肺栓塞、脑栓塞、血栓形成倾向、播散性血管内凝血、再狭窄、心房颤动、心室扩大、动脉粥样硬化性血管疾病、动脉粥样硬化斑块破裂、动脉粥样硬化斑块形成、移植物动脉粥样硬化、血管重构动脉粥样硬化、癌症、外科手术、炎症、全身性感染、人工表面（artificialsurface）、介入性心脏学、不动性（immobility）、药物、妊娠以及胎儿流产、以及糖尿病并发症（包括视网膜病变、肾病以及神经病变））。联合治疗另外，在此描述的这些胍化合物能与至少一种其他治疗剂、连同一种药学上可接受的载体或稀释剂在一种药物组合物中组合使用，这些治疗剂如Bz-423（描述于美国专利号7,144,880和7,125,866，美国专利申请序列号11/586,097、11/585,492、11/445,010、11/324,419、11/176,719、11/110,228、10/935,333、10/886,450、10/795,535、10/634,114、10/427,211、10/217,878、和09/767,283，以及美国专利号60/878,519、60/812,270、60/802,394、60/732,045、60/730,711、60/704,102、60/686,348、60/641,040、60/607,599、和60/565,788中的一种苯二氮卓类化合物）、钾通道开放剂、钙通道阻滞剂、钠氢交换抑制剂、抗心律失常药、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓剂、促血栓溶解剂（prothrombolyticagent）、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压药、ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病药、抗炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素替代疗法、激素受体调节剂、口服避孕药、抗肥胖剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡和胃食管反流病药物、生长激素剂和/或生长激素促分泌素、甲状腺模拟物、抗感染剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌药、降胆固醇剂/降脂剂、血脂谱治疗、以及模拟缺血预处理和/或心肌顿抑的药剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血药、抗血栓药、抗高血压药、抗糖尿病剂、抗高血压药（选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、ET/AII双受体拮抗剂、血管肽酶抑制剂）、抗血小板剂（选自GPIIb/IIIa阻滞剂、P2Y1和P2Y12拮抗剂、血栓素受体拮抗剂、或阿司匹林）。IV.药物组合物、制剂、以及示例性给药途径和给药注意事项下文提供了多种考虑到的药物和药物组合物的示例性实施例。A.药物制备本发明的化合物在治疗多种病症的药物的制备中是有用的，如与细胞死亡的调节异常、异常细胞生长以及增殖过度相关的病症。技术人员将应当理解的是，在此（包括许多特定的实施例）描述的这些化合物中的任何一种或多种，是通过应用标准药物制造程序制备的。这样的药物可以通过使用药物领域熟知的递送方法递送至受试者。B.示例性药物组合物和制剂在本发明的一些实施例中，这些组合物单独给予，而在一些其他实施例中，这些组合物优选地存在于一种药物制剂中，该药物制剂包含至少一种上述活性成分/药剂，连同一种固体载体，或可替代地，连同一种或多种药学上可接受的载体以及任选地其他治疗剂（例如，在上文第III节中描述的那些）。每种载体应当在与该制剂的其他成分相容并且不损害受试者的意义上是“可接受的”。考虑到的制剂包括适合于经口、直肠、鼻、局部（包括经皮肤、颊以及舌下）、阴道、肠胃外（包括皮下、肌内、静脉内以及真皮内）以及经肺给予的那些。在一些实施例中，制剂合宜地以单位剂型的形式存在并且通过药物领域已知的任何方法制备。这样的方法包括使该活性成分与载体结合在一起的步骤，该载体构成一种或多种助剂。一般而言，通过使该活性成分与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀且精细地结合（例如，混合）在一起，并且然后如果需要的话使该产物成型而制备这些制剂。适合于口服给药的本发明的制剂可以呈现为离散单元，如各自含有预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；为粉末或颗粒；或为水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。在其他实施例中，该活性成分呈现为一种大丸剂、药糖剂、或糊剂，等等。在一些实施例中，包括至少一种活性成分以及任选地一种或多种助剂/载体的片剂通过压缩或成型对应的药剂而制造。在一些实施例中，通过在适合的机器中压缩呈自由流动形式的活性成分（如粉末或颗粒）来制备压缩片剂，该活性成分任选地与一种粘合剂（例如，聚维酮、明胶、羟丙甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（例如，淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠）、表面活性剂或分散剂相混合。可以通过将粉末状化合物（例如，活性成分）用一种惰性液体稀释剂润湿的混合物在适合的机器中进行成型来制备成型片剂。使用例如处于不同比例的羟丙基甲基纤维素，可以任选地将片剂包衣或刻痕并且可以配制为提供其中活性成分的缓慢或控制释放，从而提供所希望的释放曲线。片剂任选地提供有一种肠溶衣，从而提供在肠而不是胃的部分中的释放。适合于在口中局部给药的制剂包括：包含在通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶调味基质中的活性成分的锭剂；包含在如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中的活性成分的软锭剂；以及包含在适合的液体载体中的活性成分的漱口水。根据本发明用于局部给药的药物组合物任选地被配制为软膏、乳膏、混悬液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。在替代性实施例中，局部制剂包括贴剂或敷料，如用一种或多种活性成分以及任选地一种或多种赋形剂或稀释剂浸渍的绷带或橡皮膏。在一些实施例中，这些局部制剂包括通过皮肤或其他受累区域促进这个或这些活性剂的吸收或渗透的一种或多种化合物。这样的经皮渗透促进剂的实例包括二甲亚砜（DMSO）以及相关类似物。如果希望的话，一种膏基的水相包括，例如，至少大约30%w/w的一种多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。在一些实施例中，本发明的油相乳液以一种已知的方式由已知的成分构成。这个相典型地包括一种单独的乳化剂（或称作利泄剂），在一些实施例中针对这个相还希望的是进一步包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的一种混合物。优选地，一种亲水性乳化剂连同一种亲油性乳化剂一起被包含在内，从而用作一种稳定剂。在一些实施例中，还优选地是包含油和脂肪两者。具有或不具有一种或多种稳定剂的这种或这些乳化剂一起组成了所谓的乳化蜡，并且该蜡连同该油和/或脂肪一起组成所谓的乳化软膏基，其形成了该乳膏制剂的油状分散相。适合于在本发明的制剂中使用的利泄剂和乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、十八十六醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯以及十二烷基硫酸钠。由于活性化合物/药剂在大多数可能在药物乳液制剂中使用的油中的可溶性非常低，用于该制剂的适合的油或脂肪的选择是基于实现所希望的特性（例如，化妆品特性）。因此乳膏应当优选地是非油腻的、非染色且可洗的产品，具有适当的稠度以避免从管子或其他容器中泄漏。可以使用直链或支链、单-或二元烷基酯，如二-异己二酸酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或被称作CrodamolCAP的支链酯的共混物，后三者是优选的酯。取决于需要的特性，这些可以单独或组合使用。可替代地，可以使用高熔点脂类如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。适用于向眼部局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中该活性成分溶解或悬浮于适合的载体中，尤其是用于该药剂的水性溶剂。用于直肠给药的制剂可以呈现为具有适合的基质（包括，例如，可可脂或水杨酸酯）的栓剂。适合于阴道给药的制剂可以呈现为阴道栓剂、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，除了含有该药剂之外，还含有这样的如在本领域中已知的适当的载体。适合于鼻腔给药的制剂（其中该载体是一种固体）包括具有处于大约20至大约500微米范围内的粒度的粗粉，该粗粉以其中采用嗅（即，通过快速吸入（例如，强制的））的方式从保持靠近鼻子的粉末容器通过鼻通道而给药。其他适合的用于给药的制剂（其中该载体是液体）包括但不限于，鼻腔喷雾、滴剂、或借助于雾化器的气雾剂，并且包括这些药剂的水性或油性溶液。适合于肠胃外给药的制剂包括可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、以及使得该制剂与预期受者的血液等渗的溶质的水性和非水性的等渗无菌注射液；以及可以包含助悬剂和增稠剂、以及脂质体或其他微粒系统的水性和非水性的无菌混悬剂，这些混悬剂被设计为将该化合物靶向血液成分或一个或多个器官。在一些实施例中，这些制剂被提供/配制在单位剂量或多剂量密封容器（例如，安瓿和小瓶）中，并且可以被储存在仅需在使用前即刻添加无菌液体载体（例如，注射用水）的冷冻干燥（冻干）的条件下。可以从前述种类的无菌粉末、颗粒以及片剂制备即时注射溶液以及混悬剂。如在上文叙述的，优选的单位剂量制剂是含有一种药剂的每日剂量或单位、每日亚剂量（dailysubdose）、或其适当部分的那些。应当理解的是，关于正在讨论的制剂的类型，除了上文具体提及的成分之外，本发明的这些制剂可以包含在该领域中常用的其他试剂，例如，适合于口服给药的那些可以包含另外的诸如甜味剂、增稠剂和调味剂的药剂。还预期的是，本发明的这些药剂、组合物以及方法与其他适合的组合物以及疗法相组合。还有其他制剂任选地包括食品添加剂（适合的甜味剂、调味剂、着色剂，等等）、植物营养素（例如，亚麻子油）、矿物质（例如，Ca、Fe、K，等等）、维生素，以及其他可接受的组合物（例如，共轭亚油酸）、增量剂（extender）、以及稳定剂，等等。C.示例性给药途径和给药注意事项已知多种递送系统并且它们可以用来给予本发明的治疗剂（例如，如上文所述的示例性化合物），例如，包封在脂质体中、微粒、微囊剂、受体介导的胞吞作用，等等。递送方法包括但不限于，动脉内、肌内、静脉内、鼻内、以及口服途径。在具体实施例中，可能希望的是将本发明的药物组合物局部给予到需要治疗的区域；这可以通过，例如但不是以限制的方式，在手术过程中的局部灌注、注射、或借助于一个导管而实现。可以向易感于靶细胞的病理性生长和相关病症或处于产生其风险的受试者或个体给予这些鉴定的药剂。当向受试者如小鼠、大鼠或人类患者给予该药剂时，可以将该药剂添加到一种药学上可接受的载体中并且全身或局部地向该受试者给予。为了鉴定患者可以被有益地治疗，从该患者身上取一个组织样品并且针对该药剂的敏感性对这些细胞进行测定。治疗量以经验为主地确定并且随着被治疗的病理、被治疗的受试者以及该药剂的效力和毒性而改变。当递送至动物时，该方法对于进一步确认该药剂的效力是有用的。动物模型的一个实例是MLR/MpJ-lpr/lpr（“MLR-lpr”）（可获自杰克逊实验室（JacksonLaboratories），巴尔港，缅因州）。MLR-lpr小鼠产生全身性自身免疫性疾病。可替代地，可以通过诱导肿瘤生长，例如，通过用大约105至大约109如在此定义的增殖过度性癌或靶细胞皮下接种裸小鼠而产生其他动物模型。当建立肿瘤时，例如，通过在该肿瘤周围皮下注射来给予在此描述的这些化合物。每周两次使用游标卡尺（veniercaliper）在两个维度上进行肿瘤测量以确定肿瘤大小的减小。在适当的情况下，还可以采用其他动物模型。这样的用于上述疾病和病症的动物模型是本领域熟知的。在一些实施例中，在整个治疗过程中，连续地或间断地以一个剂量实现体内给药。确定给药的最有效的手段和剂量的方法是本领域的技术人员熟知的并且随着用于治疗的组合物、治疗目的、被治疗的靶细胞以及被治疗的受试者而改变。用由治疗医生选择的剂量水平和模式进行单次或多次给药。本领域的技术人员易于确定给予这些药剂的适合剂量制剂和方法。优选地，以大约0.01mg/kg至大约200mg/kg，更优选地以大约0.1mg/kg至大约100mg/kg，甚至更优选地以大约0.5mg/kg至大约50mg/kg给予这些化合物。当在此描述的这些化合物与另一种药剂（例如，像敏化剂）联合给予时，该有效量可以少于当该药剂单独使用时的量。这些药物组合物可以经口、鼻内、肠胃外或通过吸入疗法给予，并且可以采取片剂、锭剂、颗粒、胶囊、丸剂、安瓿、栓剂或气雾剂形式的形式。它们还可以采用在水性或非水性稀释剂中的该活性成分的悬浮液、溶液和乳液、糖浆剂、颗粒或粉末的形式。除了本发明的一种药剂之外，这些药物组合物还可以含有其他药学活性化合物或多种本发明的化合物。更具体地说，可以通过任何适合的途径给予在此还被称为活性成分的本发明的药剂从而用于治疗，该途径包括但不限于经口、直肠、鼻、局部（包括但不限于，经皮肤、气雾剂、颊和舌下）、阴道、肠胃外（包括但不限于，皮下、肌内、静脉内和真皮内）和肺。还应当理解的是，优选的途径随受者的病症和年龄、以及被治疗的疾病而改变。理想地，药剂应当被给予为在该疾病部位达到该活性化合物的峰浓度。例如，这可以通过静脉注射该试剂（任选地在盐水中）、或通过经口给予含有该活性成分的例如像片剂、胶囊或糖浆剂而实现。通过连续输注以在疾病组织之内提供治疗量的该活性成分可以维持该药剂的所希望的血中浓度。考虑操作组合的使用来提供多种治疗组合，这些治疗组合比当每个单独的治疗化合物或药物单独使用时需要更低的每个组分的总剂量，从而减少不良反应。D．示例性联合给药途径和给药注意事项本发明还包括涉及在此描述的这些化合物与一种或多种另外的活性剂的联合给药的方法。实际上，本发明的另一个方面提供了通过联合给予本发明的一种化合物来增强现有技术疗法和/或药物组合物的方法。在联合给药程序中，这些药剂可以同时地或顺序地给予。在一个实施例中，在其他一种或多种活性剂之前给予在此描述的这些化合物。药物制剂和给药模式可以是上述那些中的任一种。另外，可以使用不同的模式或不同的方式各自给予两种或更多种联合给予的化学药剂、生物制剂或放射。有待于联合给药的这个或这些药剂取决于被治疗的病症的类型。例如，当被治疗的病症是癌症时，该另外的试剂可以是一种化学治疗剂或放射。当被治疗的病症是免疫失调时，该另外的试剂可以是一种免疫抑制剂或抗炎剂。当被治疗的病症是慢性炎症时，该另外的试剂可以是一种抗炎剂。有待联合给药的这些另外的试剂，如抗癌剂、免疫抑制剂、抗炎剂，可以是本领域熟知的任何一种，包括但不限于，当前在临床中使用的那些。放射治疗的适合类型和剂量的确定也在本领域的技术之内或可以相对容易地确定。与异常细胞凋亡相关的多种病症的治疗通常受到以下两类主要因素的限制：(1)抗药性的产生以及(2)已知治疗剂的毒性。在某些癌症中，例如，对化学和放射疗法的抗性已经显示出与细胞凋亡的抑制相关。一些治疗剂具有有害的副作用，包括非特异性淋巴毒性、肾脏和骨髓毒性。在此描述的这些方法解决了这两个问题。在需要增加剂量以实现治疗益处的情况下，通过联合给予在此描述的这些化合物与已知药剂克服了抗药性。在此描述的这些化合物使得靶细胞对已知药剂敏感（并且反之亦然），并且因此需要更少的这些药剂来实现治疗益处。要求的化合物的敏化功能还解决了与已知治疗剂的毒性作用相关的问题。在其中已知药剂有毒的情况下，希望的是限制在所有情况下给予的剂量，并且特别是在其中抗药性已经增加了必需剂量的情况下。当要求的化合物与该已知药剂联合给药时，它们降低了所需剂量，并且所需剂量的降低进而减少了有害作用。实例通过参考以下实例，现在被总体上描述的本发明将更加易于理解，这些实例仅仅是出于说明本发明的某些方面和实施例的目的而被包含在内，而并不旨在限制本发明。实例1-吡唑基胍化合物的制备以下描述的是用于制造吡唑基胍化合物的示例性的一般合成程序，以及用于制造特定的吡唑基胍化合物(Z)-4-氯-N-(((3,4,5-三氟苄基)氨基)((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺的示例性合成程序。部分I：用于制造吡唑基胍化合物的一般方法方案2可以使用三步程序从酰基氯、第一胺、以及第二胺制备胍。首先，将必需的酰基氯与硫氰酸钾合并在一种有机溶剂中，并且将这种混合物在环境温度搅拌1-4小时。将生成的混合物在真空中浓缩并且立即使用。在一个第二步骤中，将一种适当的第一胺（RNH2）在环境温度溶解于一种有机溶剂如二氯甲烷中，并且添加来自第一步骤的酰基异硫氰酸酯。将生成的混合物在环境温度搅拌8-16小时。将这些溶剂在真空中蒸发并且将生成的残余物用温的非极性有机溶剂处理，然后允许冷却并通过过滤收集。将收集的残余物用非极性有机溶剂进行冲洗并且干燥。可以使用生成的残余物，无需进一步纯化。可替代地，将处于盐酸盐形式的第一胺溶解于一种有机溶剂中并且用位阻有机碱（hinderedorganicbase）如三乙胺处理，然后在环境温度搅拌1-4小时。然后添加来自步骤1的酰基异硫氰酸酯并且将该反应混合物在环境温度搅拌8-16小时。将这些溶剂在真空中去除并且将生成的残余物通过色谱法进行纯化。在该第三个步骤中，将来自步骤2的酰基硫脲以及一种适当的第二胺（R1-NH2）在环境温度溶解于一种极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中以形成一种混合物。向这种混合物中添加1-乙基-2’,2’-二甲基氨基丙基碳二亚胺并且搅拌生成的混合物直到通过该反应混合物的等分部分的HPLC分析显示该反应完成。典型的反应时间范围是从30分钟至12小时，并且可以将该反应混合物加热（例如，至大约60℃）以加速该反应。一旦通过HPLC分析显示该反应完成，将该反应混合物用有机溶剂（例如乙酸乙酯）稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，并且将有机层用一种适当的干燥剂干燥，过滤，并且将这些溶剂在减压下去除。如果需要的话，可以通过色谱法纯化所希望的产物。部分II：用于制备吡唑基化合物(Z)-4-氯-N-(((3,4,5-三氟苄基)氨基)((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺的示例性合成程序。步骤A：用于原位制备一种取代的苯甲酰基异硫氰酸酯并转化为硫脲的代表性程序。向硫氰酸钾（KNCS）（1.22g，12.57mmol）在二氯甲烷（60mL）中的悬浮液添加400μL的PEG-400，随后添加4-氯苯甲酰氯（2.00g，11.43mmol）。将该悬浮液加热至40℃持续2h，然后冷却至室温并过滤到一个加料漏斗中。将这种溶液逐滴添加到5-氨基-3-三氟甲基吡唑（1.73g，11.43mmol）在二氯甲烷（60mL）中的冰冷溶液中。完成添加之后将该反应搅拌20分钟，并且然后将其在真空中浓缩，从而获得产物，为一种黄色固体（3.76g，94%产率）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(bs,1H),12.88(bs,1H),12.00(bs,1H),7.97(d,2H,J=8.4Hz),7.61(d,2H,J=8.4Hz),7.16(bs,1H)。步骤B：用于将硫脲偶联到胺上的代表性程序将4-氯-N-((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)硫代氨甲酰基)苯甲酰胺（500mg，1.43mmol）溶解于甲醇（5mL）中并且添加3,4,5-三氟苄胺（462mg，2.87mmol），随后添加N1-((乙基亚氨)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-盐酸二胺（550mg，2.87mmol）。将该反应在50℃搅拌30分钟。然后将该粗混合物在水与乙酸乙酯之间分开。将有机层用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，然后通过色谱法（梯度：95:5己烷:EtOAc至7:3己烷:EtOAc）进行纯化。获得(Z)-4-氯-N-(((3,4,5-三氟苄基)氨基)((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺，为一种固体（221mg，32%产率）。MS(ES+)475.8。实例2-(Z)-N-((叔丁氨基)(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)亚甲基)-4-氯苯甲酰胺的制备部分I：用于原位制备一种取代的苯甲酰基异硫氰酸酯并转化为硫脲的示例性程序。向硫氰酸钾（KNCS）（611mg，6.29mmol）在二氯甲烷（30mL）中的悬浮液添加200μL的PEG-400，随后添加4-氯苯甲酰氯（1.00g，5.71mmol）。将该悬浮液加热至40℃持续2h，然后冷却至室温并过滤到一个加料漏斗中。将该溶液逐滴添加到叔丁胺（418mg，5.71mmol）在二氯甲烷（30mL）中的冰冷溶液里。完成添加之后将该反应搅拌20分钟，并且然后将其在真空中浓缩，从而获得N-(叔丁基硫代氨甲酰基)-4-氯苯甲酰胺，为一种黄色固体（1.49g，96%产率）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),11.02(s,1H),7.87(d,2H,J=8.8Hz),7.54(d,2H,J=8.4Hz),1.51(s,9H)。部分II：用于将硫脲偶联到胺上的示例性程序将N-(叔丁基硫代氨甲酰基)-4-氯苯甲酰胺（150mg，0.55mmol)、5-氨基-3-三氟甲基吡唑（92mg，0.61mmol)、以及N1-((乙基亚氨)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-盐酸二胺（127mg，0.67mmol）在二甲基甲酰胺（5.5mL）中的溶液加热至65℃，持续30分钟，然后允许冷却至室温。将该混合物用EtOAc稀释并且用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩,从而提供呈粗制形式的标题化合物。通过色谱法（梯度：95:5己烷:EtOAc至70:30己烷:EtOAc）纯化该粗产物，提供了(Z)-N-((叔丁氨基)(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)亚甲基)-4-氯苯甲酰胺，为一种固体（80mg，37%产率）。MS(ES+)387.9。实例3(Z)-N-((2-氯-4-氟苄基氨基)(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)亚甲基)-3,4-二氟苯甲酰胺的制备部分I：N-(2-氯-4-氟苄基硫代氨甲酰基)-3,4-二氟苯甲酰胺的制备向3,4-二氟苯甲酰氯（45mL，358mmol）在乙腈（1.43L）中的溶液添加固体硫氰酸钾（KNCS）(38.2g，393mmol)。将悬浮液在0℃搅拌10分钟并且然后将冷却浴去除。将该悬浮液在室温搅拌持续另外的20分钟。经5分钟添加2-氯-4-氟苄胺（57.1g，358mmol）在乙腈（150mL）中的溶液。将生成的悬浮液在室温搅拌3小时。将该反应混合物用水（1.4L）稀释并且搅拌1小时。将该悬浮液过滤，用水（150mL）冲洗并且在60℃在真空中干燥，从而提供N-((2-氯-4-氟苄基)硫代氨甲酰基)-3,4-二氟苯甲酰胺，为一种黄色固体（98.3g，77%产率）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(bs,1H),11.12(t,1H,J=5.7Hz),8.00(m,1H),7.79(m,1H),7.54(m,1H),7.44(m,2H),7.19(m,1H),4.85(d,2H,J=5.7Hz)。部分II：(Z)-N-((2-氯-4-氟苄基氨基)(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基氨基)亚甲基)-3,4-二氟苯甲酰胺的制备将N-((2-氯-4-氟苄基)硫代氨甲酰基)-3,4-二氟苯甲酰胺（98.0g，273mmol）以及5-氨基-3-三氟甲基吡唑（41.3g，273mmol）溶解于THF（546mL）中。添加N1-((乙基亚氨)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-盐酸二胺（57.6g，300mmol）并且将该反应在室温搅拌1h并且然后加热至40℃持续15h。将该粗混合物用水（500mL）和乙酸异丙酯（500mL）稀释。将有机层用盐水（500mL）洗涤，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物用乙酸异丙酯（1.3L）稀释并且加热至65℃持续1h。允许该溶液冷却至室温，过滤并浓缩滤液。将残余物在乙腈（900mL）中加热至70℃并且然后允许冷却至室温。将生成的悬浮液过滤，用乙腈（200mL）冲洗并且在60℃在真空中干燥，从而提供55g（43%）的(Z)-N-(((2-氯-4-氟苄基)氨基)((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-3,4-二氟苯甲酰胺，为一种白色固体。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.95(bs,2H),7.50(t,1H,J=7.2Hz),7.26(m,2H),7.06(t,1H,J=7.5Hz),6.56(s,1H),4.84(s,2H)。实例4-用于制造吡唑基胍化合物的替代程序下述是用于制造吡唑基胍化合物的替代的、示例性的一般合成程序，以及用于制造特定的吡唑基胍化合物N-(((3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(环戊基氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的示例性合成程序。部分I：用于制造吡唑基胍化合物的替代性一般方法方案3可以使用三步、2锅程序从酰基氯、第一胺、以及第二胺制备酰基胍。首先，在从大约0℃至室温范围内的温度，将必需的酰基氯与轻微摩尔过量的硫氰酸钾合并在一种极性非质子溶剂（如乙腈）中。将生成的混合物搅拌从15分钟至2小时范围的一段时间，从而提供一种含有酰基异硫氰酸酯合成中间体化合物的反应混合物。这种反应混合物可以在下一个反应中直接使用或将其过滤以去除这个第一步骤过程中产生的氯化钾。在一个第二步骤中，将酰基异硫氰酸酯化合物与第二胺（可以被溶解在溶剂中）合并，从而提供一种反应混合物，将该反应混合物搅拌从15分钟至2小时范围的一段时间，从而产生酰基硫脲产物。该酰基硫脲产物通常从该反应混合物中沉淀出并且可以通过过滤收集。将水添加到该反应混合物（典型地以等于有机溶剂体积的量）中以促进该酰基硫脲产物的收集。在大致环境温度将该酰基硫脲产物在真空中干燥。在一个第三步骤中，将该酰基硫脲产物与一种偶联剂（如N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺（EDCI））和第二胺结合以产生酰基胍。用于这个反应的所有起始材料可以在加热该反应混合物之前合并或一旦该反应混合物的温度已经上升，可以最后添加EDCI。可替代地，在硫脲与EDC合并之后，可以最后添加该第二胺。一旦所有的起始材料已经合并，该反应混合物通常搅拌从大约30分钟至大约3小时范围的一段时间，同时将该反应混合物加热至从大约45℃至大约70℃范围的温度。部分II：用于制备吡唑基化合物N-(((3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(环戊基氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的示例性合成程序。步骤A：4-(苄氧基)-2-氟苯甲酰氯的制备将4-苄氧基-2-氟-苯甲酸（2g，8.12mmol）悬浮于亚硫酰二氯（5.9mL）中并且加热回流持续30分钟。然后将该反应混合物在减压下浓缩，并且将生成的残余物溶解于甲苯中并且再浓缩两次以去除残余的亚硫酰二氯。该程序提供了呈粗制形式的标题化合物，将其在下一反应中使用，无需进一步纯化。步骤B：3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-3-氧代丙腈的制备。将乙腈（1.66mL，31.7mmol）溶解在干THF（40mL）中并且将该混合物冷却至-78℃。逐滴添加丁基锂（2.5M，9.5mL，23.8mmol），并且将生成的反应混合物搅拌15分钟。然后将4-(苄氧基)-2-氟苯甲酰氯（2.1g，7.93mmol）在THF中的溶液逐滴添加到该反应混合物中，并且将生成的反应混合物在-78℃搅拌40分钟。然后小心地将饱和氯化铵溶液添加到该反应混合物中，并且允许生成的混合物加温至室温。接着，将该混合物在水和EtOAc之间分开，并且将有机部分进一步用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，并且浓缩到硅胶上且通过色谱法（梯度：9:1EtOAc:己烷至1:1EtOAc:己烷至100%乙酸乙酯）进行纯化，从而给出79%产率的标题化合物。步骤C：3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺的制备。将3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-3-氧代丙腈（1.7g，6.3mmol）溶解于乙醇（21mL）中，并且然后添加肼（0.22mL，6.9mmol）。将该反应混合物在室温搅拌大约一小时，并且在该反应进程之后进行薄层色谱法。如果没有产生进程，逐步增加温度直到该反应开始进行。一旦通过薄层色谱法显示该反应完成，将将该粗材料在真空中浓缩并且通过色谱法进行纯化，从而提供97%产率的标题化合物。步骤D：N-(3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基硫代氨甲酰基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备。将4-三氟甲基苯甲酰氯（590mg，2.83mmol）溶解于乙腈（约30mL）中并且添加硫氰酸钾（302mg，3.22mmol），从而提供一种反应混合物。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，并且然后向该反应混合物中添加3-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-1H-吡唑-5-胺（801mg，2.83mmol）。接着，将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩，用水成浆，并且通过过滤收集。将该湿固体在加热的真空下保持24小时，从而提供81%产率的标题化合物。步骤E：N-(((3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(环戊基氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备。将N-((3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)硫代氨甲酰基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（154mg，0.3mmol）以及EDCI（63mg，0.33mmol）悬浮于THF（4mL）中并且添加环戊胺（0.044mL，0.45mmol）。将生成的混合物在50℃搅拌45分钟，然后浓缩到硅胶上并且通过色谱法（梯度：9:1己烷:EtOAc至6:4己烷:EtOAc）进行纯化，从而提供53%产率的标题化合物。步骤F：N-(((3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(环戊基氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备。将N-(((3-(4-(苄氧基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(环戊基氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（90mg，0.16mmol）溶解于甲醇（2mL）中，并且短暂地通过氮气鼓泡。然后向该反应混合物中添加10%钯碳（84mg），随后添加甲酸铵（50mg，0.8mmol）。将反应器密封并且然后加热至65℃持续1小时。接着，将该反应混合物冷却，并且然后通过硅藻土塞（plugofcelite）过滤。将滤液浓缩到硅胶上，并且将该产物通过色谱法进行纯化，从而给出12%产率的标题化合物。实例5-吡唑基胍化合物&表征数据下表2中的化合物是基于在实例1-4中描述的程序以及在详细说明中描述的程序而制备的。起始材料可以从商业来源（例如，酰基氯：4-氯苯甲酰氯、3-氯苯甲酰氯、以及4-氟苯甲酰氯；第一胺化合物：2-三氟甲基苯胺、2-叔丁基苯胺、4-氟-2-氯苄胺、环庚胺、四氢-2H-吡喃-4-胺；以及第二胺：3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺、3-甲基-1H-吡唑-5-胺、3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-胺）获得或容易地从可商购的材料制备。此外，通过高效液相色谱法（HPLC）、质谱法（MS）和/或1H核磁共振波谱法表征了示例性化合物。除非另外指明，在表2中的质谱数据是使用电喷雾电离在正离子模式下收集的。符号“(M-H)ˉ”表示质谱数据是在负离子模式下收集的。在下表2中提供了HPLC方法和保留时间、以及质谱数据。使用的HPLC方法如下：方法A条件是沃特斯（Waters）C-18柱，4.6×150mm，3.5微米，23℃，1.0mL/min，在H2O（0.1%TFA）中的25%MeCN持续1分钟，在H2O（0.1%TFA）中的25%-95%MeCN的梯度持续10分钟，在H2O（0.1%TFA）中的95%MeCN持续5分钟，并且然后经过2.0分钟平衡至在H2O（0.1%TFA）中的25%MeCN；方法B条件是安捷伦（Agilent）ZorbaxC-18柱，4.6×50mm，1.8微米，23℃，1.0mL/min，在H2O（0.1%TFA）中的25%MeCN持续1分钟，在H2O（0.1%TFA）中的25%-95%MeCN的梯度持续5分钟，在H2O（0.1%TFA）中的95%MeCN持续1分钟，并且然后经过1.0分钟平衡至在H2O（0.1%TFA）中的25%MeCN；方法C条件是PhenomenexKinetexC18（3.0mm×50mm），2.6微米，58℃，1.5mL/min，在H2O（0.1%TFA）中的5%MeCN（0.1%TFA）至100%MeCN（0.1%TFA）的梯度持续4分钟，100%MeCN（0.1%TFA）持续0.5分钟，并且然后经过1.5分钟平衡至在H2O（0.1%TFA）中的5%MeCN（0.1%TFA）；方法D条件是PhenomenexKinetexC18（3.0mm×50mm），2.6微米，40℃，1.5mL/min，在H2O（0.1%TFA）中的5%MeCN（0.1%TFA）至100%MeCN（0.1%TFA）的梯度持续4分钟，100%MeCN（0.1%TFA）持续0.5分钟，并且然后经过1.5分钟平衡至在H2O（0.1%TFA）中的5%MeCN（0.1%TFA）；以及方法E条件是沃特斯SymmetryC18（4.6mm×150mm），3.5微米，26℃，2.0mL/min，在H2O（0.05%TFA）中的25%MeCN（0.05%TFA）持续1分钟，在H2O（0.05%TFA）中的25%-95%MeCN（0.05%TFA）的梯度持续7分钟，在H2O（0.05%TFA）中的95%MeCN（0.05%TFA）持续2分钟，并且然后经过2.0分钟平衡至在H2O（0.05%TFA）中的25%MeCN（0.05%TFA）。短语“MeCN（0.05%TFA）”是领域公认的并且是指含有0.05%wt/wt三氟乙酸的乙腈。符号“NA”表示没有获得数据。用于示例性化合物的1H核磁共振数据提供在表3中。表2表3实例6-示例性的取代的吡唑化合物的制备分别根据在以下部分I和II中所述的程序制备取代的吡唑化合物3-(叔丁基)-4-氟-1H-吡唑-5-胺和3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺。部分I：3-(叔丁基)-4-氟-1H-吡唑-5-胺的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。步骤A-2-氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈的合成将六甲基二硅氮烷锂盐（LHMDS）在四氢呋喃（THF）（1M，33.9mL，2当量）中的溶液逐滴添加到新戊酰氯（2.04g，1当量）和FCH2CN（1.00g，1当量）在THF（50mL）的冷冻过的（-78℃）溶液里。允许将该混合物加温至室温并且逐滴添加1NHCl直到该溶液pH=2。将该混合物在真空中浓缩，从而提供标题化合物（2.40g，99%产率）。步骤B-3-(叔丁基)-4-氟-1H-吡唑-5-胺的合成将肼（1.29g，2.4当量）添加到2-氟-4,4-二甲基-3-氧代戊腈（2.40g，1当量）在乙醇（EtOH）（50mL）中的溶液中，并且将该反应加热回流过夜。在减压下去除溶剂，并且将残余物溶解于二氯甲烷（DCM）中并且用水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，从而提供标题化合物（1.43g，54%产率），将其在下一个反应中使用而无需纯化。部分II：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺的制备将3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈（2.13g，11mmol）和肼（0.38mL，12.13mmol）合并在无水乙醇中并且将该反应混合物加热回流过夜。然后，将溶剂和过量肼蒸发，从而提供定量产率的标题化合物。实例7–(S)-1-乙氧基丙烷-2-胺的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成向(S)-2-氨基-1-丙醇（1.28g）和三乙胺（2.73mL，1.15当量）在甲醇（MeOH)（17mL）中的冷冻过的（0℃）溶液中添加二碳酸二叔丁酯（4.09g，1.1当量）。将该反应在室温搅拌过夜并且然后在真空中浓缩。将残余物用DCM稀释并且用水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，从而提供标题化合物（2.89g，97%产率）。部分II–(S)-(1-乙氧基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成在室温下向(2-羟基-1-甲基乙基)氨基甲酸叔丁酯（2.89g）和硫酸氢四丁基铵（560mg，0.1当量）在甲苯（33mL）和50%氢氧化钠水溶液（6.6mL，5当量）中的混合物中添加溴乙烷（1.85mL，1.5当量）。将该混合物在室温下搅拌4天。将该反应混合物在水与乙醚之间分开。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩,从而提供粗产物，将其通过硅胶色谱法（9:1至75:25己烷:乙酸乙酯（EtOAc））进行纯化，从而提供标题化合物（2.00g，60%产率）。部分III–(S)-1-乙氧基丙烷-2-胺的合成将(S)-(1-乙氧基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯（2.00g）溶解于EtOH:4NHCl在二噁烷中的1:1混合物中，并且将该反应混合物在室温下搅拌3天。将该混合物在真空中浓缩，从而提供标题化合物（987mg（不纯的），97%产率）。实例8–(Z)-N-(((2,3-二羟基丙基)氨基)((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-4-氟苯甲酰胺（A-562）的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–(Z)-N-((((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基)((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-4-氟苯甲酰胺的合成基于在实例4中描述的合成程序，从4-氟苯甲酰氯、(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺、以及3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺制备该标题化合物。部分II–(Z)-N-(((2,3-二羟基丙基)氨基)((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-4-氟苯甲酰胺（A-562）的合成向(Z)-N-((((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)氨基)((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-4-氟苯甲酰胺（300mg）在THF（7mL）中的溶液中添加对甲苯磺酸（p-TsOH）（133mg，1当量）。将该反应混合物在室温下摇动过夜。然后将该溶液用三乙胺（100μL）处理，浓缩到硅胶上，并且通过硅胶色谱法（3:1己烷:EtOAc至EtOAc）进行纯化，从而提供该标题化合物（115mg（91%纯度），42%产率）。MS(EI+)m/z:389.93,411.89;HPLC（方法B）:5.19分钟实例9–(Z)-N-((叔丁基氨基)((3-(2-羟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（A-563）的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–(Z)-N-(((3-(2-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(叔丁基氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成基于在实例4中描述的合成程序，从4-(三氟甲基)苯甲酰氯、2-甲基丙烷-2-胺、以及3-(2-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑-5-胺制备该标题化合物。部分II–(Z)-N-((叔丁基氨基)((3-(2-羟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（A-563）的合成将(Z)-N-(((3-(2-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(叔丁基氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（190mg）溶解于甲醇（10mL）中并且将该溶液用氮除气。向该溶液中添加10%钯碳（38mg，0.1当量）。使生成的混合物在帕尔振动器（Parrshaker）中经受在30psi下的氢气。定期对该反应的完成进行检查。一旦反应完成，将该混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩，从而提供粗产物，将其通过硅胶色谱法（9:1至55:45己烷:EtOAc）进行纯化，从而提供标题化合物（69mg，44%产率）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(bm,2H),10.32(bs,1H),9.05(s,1H),8.28(d,2H),7.82(d,2H),7.61(d,1H),7.19(t,1H),6.95(d,1H),6.86(t,1H),6.53(s,1H),4.06(m,1H),3.14(s,1H),1.56(s,9H);MS(EI+)m/z:446.00,467.97;HPLC（方法B）:6.15分钟实例10–(Z)-N-((叔丁基氨基)((3-(3-羟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（A-564）的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–(Z)-N-(((3-(3-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(叔丁基氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成基于在实例4中描述的合成程序，从4-(三氟甲基)苯甲酰氯、2-甲基丙烷-2-胺、以及3-(3-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑-5-胺制备该标题化合物。部分II–(Z)-N-((叔丁基氨基)((3-(3-羟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（A-564）的合成将(Z)-N-(((3-(3-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(叔丁基氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（170mg）溶解于甲醇（10mL）中并且将该溶液用氮除气。向该溶液中添加10%钯碳（34mg，0.1当量）。然后使该混合物在帕尔振动器（Parrshaker）中经受在30psi下的氢气。定期对该反应的完成进行检查。一旦完成，将该反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩，从而提供粗产物，将其通过硅胶色谱法（9:1至55:45己烷:EtOAc）进行纯化，从而提供该标题化合物（77mg，54%产率）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),12.79(s,1H),9.63(s,1H),9.02(s,1H),8.28(d,2H),7.82(d,2H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),7.09(m,1H),6.79(m,1H),6.49(s,1H),3.98(m,1H),1.95(s,1H),1.56(s,9H),1.12(m,1H),0.82(m,1H);MS(EI+)m/z:445.94,467.97;HPLC(方法B):6.08分钟。实例11–(Z)-N-((叔丁基氨基)((3-(4-羟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–(Z)-N-(((3-(4-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(叔丁基氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成基于在实例4中描述的合成程序，从4-(三氟甲基)苯甲酰氯、2-甲基丙烷-2-胺、以及3-(4-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑-5-胺制备该标题化合物。部分II–(Z)-N-((叔丁基氨基)((3-(4-羟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成将(Z)-N-(((3-(4-(苄氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(叔丁基氨基)亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺（150mg）溶解于甲醇（10mL）中并且将该溶液用氮除气。向该溶液中添加10%钯碳（30mg，0.1当量）。使该混合物在帕尔振动器（Parrshaker）中经受在60psi下的氢气。定期对该反应的完成进行检查。一旦完成，将该反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩，从而提供粗产物，将其通过硅胶色谱法（9:1至55:45己烷:EtOAc）进行纯化，从而提供该标题化合物（85mg，68%产率）。实例12–(Z)-5-(3-(叔丁基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)胍基)-1H-吡唑-3-羧酸（A-565）的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–(Z)-5-(3-(叔丁基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)胍基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的合成基于在实例4中描述的合成程序，从4-(三氟甲基)苯甲酰氯、2-甲基丙烷-2-胺、以及5-氨基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯制备该标题化合物。部分II–(Z)-5-(3-(叔丁基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)胍基)-1H-吡唑-3-羧酸（A-565）的合成向(Z)-5-(3-(叔丁基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)胍基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯（70mg）在乙醇（3mL）中的溶液中添加水性2MNaOH（200μL）。将该反应在室温下搅拌2天。将溶剂在真空中去除，并且将该样品用水稀释。向该混合物中添加1NHCl（400μL，水性）。将生成的固体通过过滤收集，用水洗涤，并且在真空中浓缩，从而提供该标题化合物（32mg，68%产率）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(bs,1H),12.65(s,1H),8.80(s,1H),8.25(d,2H),7.81(d,2H),6.58(s,1H),1.54(s,9H);MS(EI+)m/z:396.17(M-1);HPLC（方法B）:5.48分钟。实例13–(Z)-N-(((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(异丁基氨基)亚甲基)-3-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺（A-566）的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–(Z)-N-[[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基]-(异丁基氨基)亚甲基]-3-甲基硫烷基-苯甲酰胺的合成基于在实例4中描述的合成程序，从3-(甲硫基)苯甲酰氯、2-甲基丙烷-1-胺、以及3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺制备该标题化合物。实例13–(Z)-N-(((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(异丁基氨基)亚甲基)-3-(甲基亚磺酰基)苯甲酰胺（A-566）的制备向(Z)-N-[[[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基]-(异丁基氨基)亚甲基]-3-甲基硫烷基-苯甲酰胺（500mg，1.175mmol）和三氯化铁三水合物（9.5mg，0.035mmol）在丙酮:乙腈（1:1）的橙色溶液中一次性添加高碘酸（295mg，1.3mmol）。在将生成的混合物在室温下搅拌大约21小时之后，通过添加硫代硫酸钠溶液将该反应淬灭。将该产物用DCM萃取，并且将该有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。通过过滤去除干燥剂，并且将滤液浓缩到硅胶上并且通过硅胶色谱法（在己烷中的50%-90%EtOAc）进行纯化，从而提供该标题化合物（77%产率）。MS(EI+)m/z:442.17。实例14–(E)-N-(3-(2-氯-4-氟苄基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-亚基)-3,4-二氟苯甲酰胺（A-567）的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–(Z)-N-(((2-氯-4-氟苄基)氨基)((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-3,4-二氟苯甲酰胺的合成基于在实例4中描述的合成程序，从3,4-二氟苯甲酰氯、(2-氯-4-氟苯基)甲胺、以及3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺制备该标题化合物。部分II–(E)-N-(3-(2-氯-4-氟苄基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-3,4-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2(1H)-亚基)-3,4-二氟苯甲酰胺（A-567）的合成向(Z)-N-(((2-氯-4-氟苄基)氨基)((3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氨基)亚甲基)-3,4-二氟苯甲酰胺（50mg，0.11mmol）在THF（1mL）中的溶液中添加1,1’-羰基二咪唑（CDI）（26mg，0.16mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过硅胶色谱法（EtOAc:己烷）进行纯化，提供了该标题混合物（14mg，27%产率）。HPLC（方法A）:11.1分钟。实例15–(Z)-4-氟-N-(8-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三氮杂卓-2(3H)-亚基)苯甲酰胺（A-568）的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–(Z)-4-氟-N-(((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺的合成基于在实例4中描述的合成程序制备该标题化合物。部分II–(Z)-4-氟-N-(8-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三氮杂卓-2(3H)-亚基)苯甲酰胺（A-568）的合成在氮气气氛下向(Z)-4-氟-N-(((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基)亚甲基)苯甲酰胺（25mg，0.06mmol）在无水THF（0.5mL）中的溶液中添加三苯基膦（19mg，0.07mmol），随后添加偶氮二羧酸二异丙酯（DIAD）（14μL，0.07mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟并且通过硅胶色谱法（EtOAc:己烷）进行纯化，提供了该标题混合物（21mg，88%产率）。LCMS(ESI):发现(M-H)-,394.15;1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(s,1H),9.35(s,1H),8.18(m,2H),7.75(m,2H),7.31(m,4H),7.17(s,1H),3.75(s,2H),1.39(s,6H)。实例16–(S,E)-4-氟-N-(2-(4-氟苯基)-8,9,9a,10-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[1,2-e][1,3,5]三氮杂卓-5(7H)-亚基)苯甲酰胺（A-569）的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–(S,E)-4-氟-N-(((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)亚甲基)苯甲酰胺的合成基于在实例4中描述的合成程序制备该标题化合物。部分II–(S,E)-4-氟-N-(2-(4-氟苯基)-8,9,9a,10-四氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡咯并[1,2-e][1,3,5]三氮杂卓-5(7H)-亚基)苯甲酰胺（A-569）的合成在氮气气氛下向(S,E)-4-氟-N-(((3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)亚甲基)苯甲酰胺（30mg，0.07mmol）在无水THF（0.4mL）中的溶液中添加三苯基膦（22mg，0.085mmol），随后添加DIAD（16μL，0.085mmol）。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟并且通过硅胶色谱法（EtOAc:己烷）进行纯化，提供了该标题混合物（22mg，77%产率）。LCMS(ESI):发现(M-H),406.06。HPLC（方法A）:7.11分钟。实例17–(Z)-3,4-二氟-N-(((3-(4-(羟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(异丁基氨基)亚甲基)苯甲酰胺（A-570）的制备根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酸的合成向4-羟甲基苯甲酸（1g）在DCM（66mL）中的溶液中添加咪唑（985mg，2.2当量），随后添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯（TBSCl）(1.09g，1.1当量)。将该反应混合物在室温下搅拌3天并且用DCM（50mL）和1NHCl稀释。将水相用DCM萃取，并且将该合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，从而提供该标题化合物（1.44g，82%产率）。部分II–4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰氯的合成将4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧甲基]苯甲酸（1.44g）悬浮于亚硫酰二氯中并且将该混合物加热至80℃持续45分钟。将生成的溶液在真空中浓缩。通过随后的浓缩（两次）从甲苯去除残余的亚硫酰二氯和HCl。将该粗残余物用于下一个反应中，无需纯化。部分III–3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-3-氧代丙腈的合成向乙腈（MeCN)（1.13mL，4当量）在THF（54mL）中的冷冻过的（-78℃）溶液中逐滴添加丁基锂（BuLi)（1.62mL，10M在己烷中，3当量），将温度保持在-60℃下。将该混合物在-78℃搅拌15分钟。缓慢地添加入4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯甲酰氯（1.44g）在THF（5mL）中的溶液，并且将该反应混合物在-78℃搅拌45分钟。然后将该反应用水性氯化铵淬灭并且用EtOAc稀释。分离这些相并且将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩到硅胶上。通过硅胶色谱法（9:1己烷:EtOAc至EtOAc）进行纯化，提供了该标题混合物（370mg，24%产率）和脱甲硅烷基化的产物（330mg）。部分IV–3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺的合成将4-[叔丁基二甲基甲硅氧基]苯甲酰乙腈（370mg）和肼（0.044mL，1.1当量）溶解于乙醇（13mL）中，并且将该反应加热回流过夜。然后将该溶液在真空中浓缩并且将生成的残余物通过硅胶色谱法（3:1己烷:EtOAc至EtOAc）进行纯化，从而获得该标题化合物（160mg，41%产率）。部分V–(Z)-N-(((3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(异丁基氨基)亚甲基)-3,4-二氟苯甲酰胺的合成基于在实例4中描述的合成程序，从3,4-二氟苯甲酰氯、2-甲基丙烷-1-胺、以及3-(4-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-胺制备该标题化合物。部分VI–(Z)-3,4-二氟-N-(((3-(4-(羟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(异丁基氨基)亚甲基)苯甲酰胺（A-570）的合成向(Z)-N-(((3-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)氨基)(异丁基氨基)亚甲基)-3,4-二氟苯甲酰胺（60mg）在THF（2mL）中的溶液中添加氟化四丁铵（TBAF）（1M在THF中，0.122mL，1.1当量)。将该溶液在室温下搅拌一小时，并且在水和EtOAc之间分开。将有机相用硫酸钠干燥，并且浓缩到硅胶上，且通过硅胶色谱法进行纯化，从而提供该标题化合物（23mg，49%产率）。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),12.60(s,1H),8.96(t,1H),8.00(m,2H),7.70(d,2H),7.48(m,1H),7.40(d,2H),6.60(s,1H),5.23(t,1H),4.50(d,2H),3.43(m,2H),1.92(m,1H),1.00(d,6H);MS(EI+)m/z:428.07;HPLC（方法B）:4.67分钟。实例18–(Z)-2-(4-(2-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胍基)苯基)乙酸的制备。根据以下描述的程序制备该标题化合物。部分I–(Z)-2-(4-(2-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胍基)苯基)乙酸甲酯的合成基于在实例4中描述的合成程序，从4-氟苯甲酰氯、2-(4-氨基苯基)乙酸甲酯、以及3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺制备该标题化合物。部分II–(Z)-2-(4-(2-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胍基)苯基)乙酸的合成向(Z)-2-(4-(2-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胍基)苯基)乙酸甲酯（400mg）在甲醇（20mL）中的溶液中添加水性6NNaOH（0.5mL）。将该溶液在室温下保持过夜，在真空中浓缩，并且溶解于水中。将该溶液用6NHCl酸化直到显示沉淀完全。将生成的沉淀通过过滤收集并且在真空烘箱中干燥。将粗产物通过硅胶色谱法（99:1DCM:AcOH至84:15:1DCM:MeOH:AcOH）进行纯化，从而提供该标题化合物（5mg，1%产率）。实例19通过测量上述实例中描述的示例性化合物抑制ATP合成的能力，对这些化合物的抗F1F0-ATP酶的活性进行了试验。另外，在拉莫斯（Ramos）细胞中对这些化合物的细胞毒性进行了评定。生物活性试验的结果显示于下表4中。根据描述于K.M.Johnson等人，Chemistry&Biology（化学&生物学）2005,12,485-496中的程序，测量了在合成ATP中的F1F0-ATP酶活性的抑制以及在拉莫斯细胞中的细胞毒性。符号“NA”表示没有获得数据。表4通过引用进行的结合出于所有的目的，在此所提到的专利文件和科学论文中的每一篇的完整披露内容均通过引用而结合。等效物可以按其他的具体形式实施本发明而不背离本发明的精神或本质特征。因此，上述实施例应当被认为在所有方面是说明性的而不是限制在此描述的本发明。因此，本发明的范围是由所附的权利要求书而不是通过上述说明书指明，并且在该权利要求书的等效性的含义和范围之内的所有变化均旨在被包括在其中。