，13〇111111〇1)(在加入期间抽气），接着加入四 氢呋喃(25mL)。将该混合物冷却到5°C，并在将内部温度保持在〈10°C的同时，在30分钟内加 入乙酸酐（3.48g，34. lmmo 1)。将该反应在5°C搅拌1小时，在该点的薄层色谱法(TLC)分析 (洗脱液：乙酸乙酯）表明原料已经消失，仅形成主要的产品。使用乙酸乙酯（25mL)和水 (25mL)稀释该反应混合物。分离该层，并使用乙酸乙酯（3X25mL)萃取该含水层。将该结合 的有机层浓缩，从而提供一种灰白色固体，将其其悬浮在甲基叔丁基醚中（20mL)，搅拌1小 时并进行过滤。使用甲基叔丁基醚(20mL)清洗该固体，并在真空中，在室温(约22°C)下进一 步干燥4小时，从而获得白色固体（4.28g，83%) :mpl62-164°C jHMMRHOOMHzJMSO-c^S 12.90(bs，lH)，9.49(s，1H)，7.97(s，lH)，2.02(s，3H);13CNMR(101MHz，DMS0-d 6)Sl67.81， 130.07，123.72，116.73,22.58;EIMSm/zl59([M]+)。
[0029] 实施例3 3-氯-N-乙基-1H-吡唑-4-胺(7a):
[0031] 在一个250-mL的3-颈圆底烧瓶中装入N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（4.75g， 29.8mmo 1)和四氢呋喃(50mL)。加入三氟化硼合乙醚(7.8mL，74.4mmo 1)，并将该混合物搅拌 15分钟。加入硼氢化钠(3.38g，89mmol)(抽气），并将该反应在50°C加热4小时，在该点的薄 层色谱法分析[洗脱液：乙酸乙酯，该样品通过以下方式制备，即使用盐酸处理该反应混合 物，接着是碳酸氢钠的碱化和乙酸乙酯的萃取]表明完成了反应。加入水(40mL)(抽气），接 着加入浓盐酸(6mL，抽气）。将该混合物在50°C加热5小时，接着冷却到20 °C，然后搅拌16小 时。将该混合物在减压下浓缩，从而除去四氢呋喃，然后使用碳酸氢钠进行碱化。加入乙酸 乙酯（50mL)，并分离该层。使用乙酸乙酯（25mL)萃取该含水层，然后将该结合的有机层进行 浓缩干燥，从而获得无色的油状物（2.8(^,65^):4^^4001^,01^0-(16)312.30(8,110, 7.20(d，J=1.6Hz，lH)，3.94(s，lH)，2.87(q，J = 7.1Hz，2H)，l.ll(t，J = 7.1Hz，3H);13CNMR (101MHz,DMS0)5l29.18a27.1iai5.03,41.06a4.56；EIMSm/zl45([M] + ).
[0032] 实施例4 N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-3-( (3,3，3_三氟丙基）硫基）丙酰胺 (化合物4.7):
[0034] 在一个500-mL的3-颈烧瓶中装入3-氯-N-乙基-1H-吡唑-4-胺(3.25g，22.3mmol)、 四氢呋喃（80mL)和水（80mL)。将得到的悬浮液冷却至50°C，并加入碳酸氢钠（3.75g， 44.6mmol)，接着在<5°C下滴入3-((3,3,3_三氟丙基）硫基）丙酰基氯化物（5.42g， 24.56mmo 1)。将反应混合物在〈10°C下搅拌3小时。将该反应混合物倒入水（100mL)中，然后 使用二氯甲烷(150mL X 3)萃取该混合物。使用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤该结合的有机 物，并在无水硫酸钠(Na2S0 4)上干燥，过滤，且在减压下浓缩，从而获得浅棕色油状物的粗制 品，其使用0-5%的甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，通过快速柱色谱法进行纯化。将包含该纯产 品的馏分浓缩，从而产生所需的白色固体产品（3.60g，48 % ): mp67-68 °C ;七匪以400MHz， CDCl3)Sll.55(bs，lH)，7.65(s，lH)，3.73-3.68(dd，Ji = 7.2，j2 = 14.0,2H)，2.86-2.82(t，J = 7.2,2H)，2.67-2.63(t，J = 8.0,2H)，2.45-2.30(m，4H)，1.16-1.12(t，J = 7.2,3H);13CNMR (101MHz，CDCl3)Sl71.87，137.89，128.40，125.97(q，J=277.4Hz)，120.81，44.01，34.31 (q，J = 27.3Hz)，33.97,27.30,24.08(q，J = 3.4Hz)，12.77;ESniSm/z330([M+H] + )。
[0035] 实施例5 N-(3-氯-1-(吡啶-3-基）-lH-吡唑-4-基）-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙 基)硫基)丙酰胺(化合物5.7):
[0037] 将2 · 5mL无水乙腈中的3-碘吡啶（78 · Omg，0 · 378mmo 1)和N-1 Η-吡唑-4-基）-N-乙 基-3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酰胺（10411^，0.315111111〇1)装入到一个干燥的，25-1^的装 配有磁性搅拌器和回流冷凝器的圆底烧瓶中。加入Ν，Ν'-二甲基乙二胺（0.0180mL， 0.158mmol)和碳酸钾(87. Omg，0.631mmol)，从而形成无色悬浮液。使用氩气喷射该反应混 合物10分钟，然后加入氯化亚铜（I) (6.2mg，0.063mmol)，接着再加入2.5mL的乙腈。将该反 应在79°C加热19个小时，在该点的HPLC分析表明反应基本上完成。将该反应倒入25mL水中， 并使用3 X 10mL的二氯甲烷萃取该含水混合物。使用水和盐水洗涤该结合的有机萃取物，然 后在无水硫酸镁(MgS04)上干燥，过滤并浓缩。使用0-100 %的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液， 通过快速柱色谱法，纯化得到的粗制品。将该纯的馏分进行结合，然后汽提，从而获得黄色 的油状物（85.0mg，66%) :4^1^(40010^,01^0-(16)39.09((1(^ = 2.6,0.7^,110,8.96(8, lH)，8.60(dd，J = 4.8，1.4Hz，lH)，8.23(ddd，J = 8.4,2.7，1.4Hz，lH)，7.60(ddd，J = 8.5， 4.8.0. 8Hz，lH)，3.59(d，J = 7.2Hz，2H)，2.74(t，J = 7.0Hz，2H)，2.65-2.56(m，2H)，2.57-2.44(m，J = 1.7Hz，2H)，2.40(t，J = 7.0Hz，2H)，1.08(t，J = 7.1Hz，3H);EIMSm/z406([M] + )。
[0038] 实施例6 N-(3-氯-1-(吡啶-3-基）-1Η-吡唑-4-基）-N-乙基-3-((3,3,3-三氟丙 基)亚砜基)丙酰胺(化合物6.7):
[0040] 将N-(3-氯-丨―(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基- 3-((3,3,3-三氟丙基)硫基） 丙酰胺（57.4g，141mmol)在甲醇（180mL)中进行搅拌。使用注射器，将过氧化氢（43.2mL， 423mmol)滴入得到的溶液中。将该溶液在室温下搅拌6小时，在该点的LCMS分析表明原料被 耗尽。将该混合物倒入二氯甲烷(360mL)中，并使用含水碳酸钠(Na 2C03)进行洗涤。将该有机 层在硫酸钠上干燥并浓缩，从而提供粘稠的黄色油状物。使用0-10%的甲醇/乙酸乙酯作为 洗脱液，通过快速柱色谱法纯化该粗制品，然后将该纯的馏分进行结合并浓缩，从而提供所 需的油状物产品（42.68,68^),^^(4001^,01^0-(16)39.09((1(^ = 2.8,0.7^,110,8.98 (s，lH)，8.60(dd，J = 4.7，1.4Hz，lH)，8.24(ddd，J = 8.4,2.7,1·4Ηζ，1H)，7.60(ddd，J = 8.4.4.7.0. 8Hz，lH)，3.61(q，J=7.4,7.0Hz，2H)，3.20-2.97(m，2H)，2.95-2.78(m，2H)， 2.76-2.57(m，2H)，2.58-2.45(m，2H)，1.09(t，J = 7.1Hz，3H);IR(薄膜）1660cm-SESIMSm/ z423([M+H]+)。
[0041] 实施例7 3-((3，3,3-三氟丙基)硫基)丙酰基氯化物：
[0043]在一个干燥的，5L的装配有磁性搅拌器、氮气入口、回流冷凝器和温度计的圆底烧 瓶中装入在二氯甲烷(3L)中的3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸（1888,883臟〇1)。然后在50 分钟内滴入亚硫酰氯(525g，321mL，4.42mol)。将该反应混合物加热回流(约36°C)2小时，然 后冷却至室温。真空条件下在旋转蒸发器中浓缩，接着蒸馏(40托，在123-127Γ收集产品） 得到标题的澄清无色液体化合物。（177.3g，86 % ): (400MHz，CDC13) δ3.20 (t，J = 7.1Hz，2H)，2.86(t，J = 7.1Hz，2H)，2.78-2.67(m，2H)，2.48-2.31(m，2H);19FMMR(376MHz， CDC13)δ-66·42，-66·43，-66·44，-66·44 〇
[0044] 实施例8 3-((3，3,3_三氟丙基)硫基)丙酸
[0046] 在250mL的3颈圆底烧瓶中装入甲苯(81mL)，并使用干冰/丙酮浴冷却至<-50°C。将 3，3，3-三氟丙烯（10.28g，107 . Ommol)冒泡入溶剂