制备杀虫化合物的方法
【专利说明】制备杀虫化合物的方法
[0001] 相关申请的相互引用
[0002] 本申请要求下列美国临时专利申请的利益:2014年8月13日提交的系列号62/036， 861; 2014年5月22日提交的系列号62/001，929;和2013年10月17日提交的系列号61/892， 137,这些申请公开的全部内容在此清楚地引入本申请作为参考。
【背景技术】
[0003] 本申请涉及有效和经济的合成化学方法，用于制备杀虫硫醚和杀虫亚砜。此外，本 申请涉及需要用于其合成的某些新的化合物。将有利的是有效和高收率由商业可得原料制 备杀虫硫醚和杀虫亚砜。
【发明内容】
[0004] 以下定义适用于整个本说明书中所用的术语，除非另外在具体情况下受限。
[0005] 如本申请所用的术语"烷基"表示支化或未支化的烃链。
[0006] 除非另外指明，否则本申请单独使用的术语"环烷基"为饱和环状烃基，例如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基。
[0007] 如本申请所用作为另一基团一部分的术语"硫基"是指用作两个基团之间连接基 的硫原子。
[0008] 如本申请单独或作为另一基团一部分所用的术语"卤素"或"卤代"是指氯、溴、氟 和碘。
[0009] 下面在方案1中详细描述本申请的化合物和方法。
[0010] 方案 1
[0011]
[0012] 其中alkyl =烷基
[0013] 在方案1的步骤a中，将4-硝基吡唑进行卤代和还原，从而产生3-氯-1H-吡唑-4-胺 盐酸盐（la)。通过使用浓（37wt% )盐酸（HC1)从而在3-碳上出现卤化。使用三乙基硅烷 (Et3SiH)和在氧化铝上的钯(Pd/Al 203)从而出现还原，其中在氧化铝上的钯优选为约1至 1 Owt %，更优选约5wt %。该反应可以在约0°C-约40°C，优选约10°C-约20 °C的温度下进行。 该反应可以在极性质子溶剂，例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)，优选乙醇中进行。令人惊奇地 发现，在约l〇°C和约20°C之间进行该反应的同时，在该步骤中使用约1至约4当量，优选约 2.5至约3.5当量的三乙基硅烷，可以提供摩尔比为10:1的所需卤代产品3-氯-1H-吡唑-4-
[0014]在方案1的步骤b中，在碱，优选无机碱，例如碳酸氢钠(NaHC03)存在下，在约0°C至 约40°C，优选0°C至约20°C下，使用乙酸酐(Ac20)酰化3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐，从而生成 N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb)。令人惊奇地发现，为了完成该反应，也为了避免过酰 化作用，在3-位置上必须存在氯取代基。此处公开了在3-位置上没有卤素的对比例，其生成 了双酰化的产品（参见"CE-1"）。此外，与使用氯基团的产率相比，在3-位置具有溴基的对比 例提供了令人惊奇地低产率产品（"CE-2"）。
[0015]在方案1的步骤C中，在氢化物源，优选硼氢化钠(NaBH4)、酸源例如Br Φ nsted酸或 路易斯酸，优选路易斯酸，优选三氟化硼合乙醚(BF3 · Et20)存在下，将N-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb)还原，从而生成3-氯-N-乙基-1H-吡唑-4-胺(7a)。令人惊奇地发现，反应产 率受三氟化硼合乙醚(购自不同的供应商，目前优选Sigma Aldrich产品号为175501)质量 的影响很大。
[0016] 在方案丄的步骤d中，将3-氯-N-乙基-1H-吡唑-4-胺(7a)与表示为ClChOM-Cf 烷基-S-R1的酰氯反应，从而生成杀虫的硫酿（le) j1选自C1-C4-卤代烷基和C1-C4-烷基-C3 -C6_卤代环烷基，优选R1选自CH2CH2CF 3或CH2 (2，2-二氟环丙基）。在碱，优选碳酸氢钠存在下， 进行该反应，从而生成杀虫的硫醚(7b)。在四氢呋喃(THF)和水的混合物中进行偶合。令人 惊奇地发现，由于氯基在吡唑环的3-位置（参见"CE-2"），因此由该合成路线生产的硫醚 (7b)仅仅是单乙酰代的。应当注意到令人惊奇地发现使用酰氯是重要的，与活性羧酸(参见 CE-4)相比。
[0017] 表示为α(Χ=0)&-〇4-烷基-S-R1(其中R1是CH2CH 2CF3)的酰氯可以通过使用亚硫 酰氯对3_( (3，3，3-三氟丙基)硫基)丙酸进行氯化而制备。可以通过在2，2-二甲氧基-2-苯 基苯乙酮引发剂和长波长紫外灯存在下，在惰性有机溶剂中，通过光化学自由基偶合3-巯 基丙酸和3,3,3_三氟丙烯制备3-((3,3,3_三氟丙基)硫基)丙酸。尽管需要化学计量量的3-巯基丙酸和3，3,3_三氟丙烯，由于其沸点低，因此通常需要过量的3,3,3_三氟丙烯来补偿 常规的损失。通常使用约1 -约1 Omo 1 %，优选5mo 1 %的引发剂2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮。 有时，将长波长紫外光称为"黑光"，且其范围为约400-约365nm。光化学偶合在惰性有机溶 剂中进行。通常的惰性溶剂必须保持液体至约-50°C，必须对自由基条件保持相对惰性，且 必须在反应温度下溶解反应物。优选的惰性有机溶剂是芳族和脂肪族烃例如甲苯。反应进 行的温度也没有严格规定，但是通常优选为约_50°C至约35°C。首先，重要的是将温度保持 在低于3,3,3_三氟丙烯的沸点，即约-18°C至约_16°C。在通常的反应中，将惰性有机溶剂冷 却到低于约_50°C，且将3,3,3_三氟丙烯冒泡(bubbled)入溶剂中。加入3-巯基丙酸和2,2_ 二甲氧基-2-苯基苯乙酮，且打开长波功能(366nm)的UVP灯(4瓦）。在3-疏基-丙酸充分转化 之后，关掉灯并除去溶剂。
[0018] 在2,2'_偶氮二(4-甲氧基_2,4_二甲基)戊腈(V-70)引发剂存在下，在约0°C至约 40°C的温度下，在惰性有机溶剂中，使用3，3，3-三氟丙烯低温自由基引发偶合3-巯基丙酸， 也可以制备3_((3,3,3_三氟丙基)硫基)丙酸。尽管需要化学计量量的3-巯基丙酸和3,3,3_ 三氟丙烯，由于其沸点低，因此通常需要过量的3,3,3_三氟丙烯来补偿常规的损失。通常使 用约1-约lOmol %，优选5mol %的引发剂V-70。在惰性有机溶剂中进行低温自由基引发偶 合。通常，惰性有机溶剂必须保持液体至约_50°C，必须对自由基的条件保持相对惰性，且必 须在反应温度下溶解反应物。优选惰性有机溶剂是甲苯(PhMe)、乙酸乙酯(EtOAc)和甲醇。 反应进行的温度为约〇°C_约40°C。首先，重要的是将温度保持在低于3,3,3_三氟丙烯的沸 点下，即约-18°C至约_16°C。将溶液冷却到低于约_50°C，然后将3,3,3_三氟丙烯转入反应 混合物中。在室温下搅拌24小时后，将反应混合物加热到约50 °C 1小时，从而分解任意残留 的V-70引发剂，接着进行冷却并除掉溶剂。
[0019]在方案1的步骤e中，在铜盐(例如氯化亚铜（I)(CuCl)、氯化铜（II)(CuCl 2)和碘化 亚铜（I) (Cul)，优选为CuCl)、碳酸钾(K2C03)和N，N'-二甲基乙烷-1，2-二胺存在下，将杀虫 的硫醚(7b)与lif化P比啶(例如，3-碘P比啶或3-溴P比啶)反应，从而生成杀虫的硫醚（1 e)。该方 法在约50 °C至约110 °C的温度下，在极性溶剂例如乙腈(MeCN)、二氧六环或N，N-二甲基甲酰 胺中进行。该合成方法相对于已知的杂芳基化方法更简单，并且可以降低原料的成本。
[0020]在方案1的步骤f中，在甲醇中使用过氧化氢(H202)氧化硫醚（le)，从而生产所需杀 虫的亚砜(If)。 实施例
[0021 ]下列实施例用于更好地举例说明本申请的方法。
[0022]化合物实施例
[0023] 实施例1.3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la):
[0025] 在一个1000mL装配有机械搅拌器、温度传感器和氮气(N2)入口的多颈圆柱形夹套 反应器中，装入4-硝基吡唑（50.0g，429mmol)和在氧化铝上的钯（5的％，2.5 8)。加入乙醇 (150mL)，然后缓慢加入浓盐酸(37 %，180mL)。将反应冷却到15°C，然后在1小时内经由滴液 漏斗缓慢加入三乙基硅烷（17lmL，1072mmo 1)，同时将内部温度保持在15°C。将反应在15°C 搅拌72小时，之后通过Celite?衬垫过滤该反应混合物，然后使用温和的乙醇（4〇°C，2X l〇〇mL)清洗该衬垫。分离该组合的滤液，然后将该含水层(底层)浓缩到~100mL。加入乙腈 (200mL)，然后将得到的悬浮液浓缩到~100mL。加入乙腈(200mL)，然后将得到的悬浮液浓 缩到~100mL。加入乙腈(200mL)，然后将得到的悬浮液在20°C搅拌1小时并过滤。使用乙腈 (2 X 100mL)清洗该滤饼，并在20°C的真空下干燥，从而获得一种白色固体(la和1H-吡唑-4-胺为~10:1的混合物，65.5g，99%) "HNMRHOOMHzJMSO-dsWlO.SSAsJH)，8.03(s，lH) EIMS:m/zll7〇
[0026] 实施例2·Ν-(3-氯-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（lb):
[0028] 在100mL的三颈圆底烧瓶中装入3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(5.00g，32.5mmolWP 水(25mL)。在10分钟内缓慢加入碳酸氢钠（10地