制备杀虫化合物的方法

制备杀虫化合物的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求以下美国临时申请的权益:序列号62/042,554、提交日为2014年8月27 日；和序列号61/892,129、提交日为2013年10月17日，将其整个披露内容在此明确引入本申 请中，以作参考。
技术领域
[0003] 本申请涉及有效和经济的合成化学方法，用于制备杀虫硫醚和杀虫亚砜。此外，本 申请涉及需要用于其合成的某些新的化合物。将有利的是有效和高收率由商业可得原料制 备杀虫硫醚和杀虫亚砜。

【发明内容】

[0004] 以下定义适用于整个本说明书中所用的术语，除非另外在具体情况下受限。
[0005] 如本申请所用的术语"烷基"表示支化或未支化的烃链.
[0006] 如本申请所用的术语〃炔基〃表示支化或未支化的具有至少一个C = C的烃链。
[0007] 除非另外指明，否则本申请单独使用的术语"环烷基"为饱和环状烃基，例如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基。
[0008] 如本申请所用作为另一基团一部分的术语"硫基"是指用作两个基团之间连接基 的硫原子。
[0009] 如本申请单独或作为另一基团一部分所用的术语"卤素"或"卤代"是指氯、溴、氟 和碘。
[0010] 式3c的杀虫硫醚
[0012] 和式3d的杀虫亚砜
[0014] 可通过方案1至9中描述的方法制备；
[0015] 其中，
[0016] R1选自Ci_C4_卤代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-卤代环烷基，和
[0017] R2选自CrCr烷基和C2-C4-炔基。
[0018] 方案 1
[0019]
[0020] 在方案1的步骤a中，将3-肼基吡啶二盐酸盐在碱例如甲醇钠或乙醇钠存在下与丙 烯酸甲酯反应得到1_(吡啶-3-基)啦唑烷-3-酮，随后将1_(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮用磷酰 氯(P0C1 3)以两步法氯化，得到二氢吡唑氯(5a)。第一步可以在温度为约40 °C至约80 °C于极 性质子溶剂例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中进行。第二步可以在温度为约40°C至约80°C纯 粹于磷酰氯中进行。当将来自第一步的粗制产品中和时，第二步也可在温度为约40 °C至约 80°C于溶剂如乙腈(MeCN)中进行。
[0021] 在方案1的步骤b中，将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基）吡啶（5a)用氧化剂反 应，得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基）吡啶（5b)。氧化可以在约80°C于N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 中用过硫酸钾(K2&〇8)进行，得到产品（5b)。氧化可以在温度为约25°C至约100°C在氧源例 如空气存在下于极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或1，4_二 氧六环中用约0.3当量至约0.5当量的铜⑴盐例如硫酸铜（I)(Cu2S〇4)或??化铜⑴例如氯 化铜(I)(CuCl)进行。该步骤导致更高收率并且对于3-(3-氯-1Η-吡唑-1-基)吡啶(5b)更有 选择性。
[0022] 在方案1的步骤c中，将3-(3-氯-1H-吡唑-1-基）吡啶（5b)用硝酸（HN〇3)和硫酸 (H2S〇4)硝化，得到3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)。硝化可以在约-10°c至约30°C 进行。
[0023] 在方案1的步骤d中，将化合物（5c)还原得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-胺 (5d)。例如，化合物（5c)可以在乙酸(AcOH)中用铁还原。化合物（5c)也可以用铁和氯化铵 (NH4C1)还原。可选择地，该还原可以使用本领域中的其他技术发生，例如，化合物(5c)可以 使用钯碳在氢(H 2)存在下还原。
[0024] 在方案！的步骤e中，将3-氯-卜(吡啶-3-基)-1H-吡唑- 4-胺（5d)与表示为XiC( = OWrCf烷基-S-R1的活化羰基硫醚反应，得到杀虫硫醚(3b)。!?1选自&-C4-卤代烷基和Q-C4-烷基-C 3-C6-卤代环烷基;优选地，R1选自CH2CH 2CF3或CH2 (2，2-二氟环丙基）d1选自Cl，0C (=0)(:^4烷基，或形成活化羧酸的基团。当X1为C1或0C( =0)(:^4烷基时，反应在碱优选碳 酸氢钠存在下进行，得到杀虫硫醚(3b)。可选择地，当X1^ = 0)&-C4-烷基-S-R1为由如下试 剂活化的活化羧酸时可以在温度为约〇°C至约80°C完成反应：丙基磷酸三环酸酐（2,4,6_ tripropyl-t;rioxat;riphosphinane-2,4，-t;rioxide)(T3P)，幾基二咪唑（CDI)，二环己基碳 二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)，优选丙基磷酸三环酸酐和羰 基二咪唑；该反应也可以在温度为约-l〇°C至约30°C于胺碱例如二异丙基乙胺(DIPEA)或三 乙胺（TEA)存在下在极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃（THF)或二氯甲烷 (CH2CI2)中用以下物质促进:脲鐵(uronium)或磷鐵活化基团例如0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，YY -四甲基-脲六氟磷酸盐(HATU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基 磷(PyBOP)，形成杀虫硫醚(3b)。活化羰基硫醚可以由羧酸形成，所述羧酸表示为14(=0) &-C4-烷基-S-R1(其中X1为0H)，其可以通过如下制备:将表示为烷基-S-R 1 (其中X1为0Q-C4-烷基）的相应酯硫醚与金属氢氧化物例如氢氧化锂(LiOH)在极性溶剂例 如甲醇或四氢呋喃中反应。
[0025] 可选择地，烷基-S-R1(其中X1为0H或OCi-Cr烷基)可以通过如下制 备:将3-巯基丙酸及其酯在2,2_二甲氧基-2-苯基苯乙酮引发剂和长波长紫外光存在下与 3，3，3-三氟丙烯在惰性有机溶剂中光化学自由基偶联。虽然需要化学计量量的3-巯基丙酸 或其酯以及3，3，3-三氟丙烯，但由于其低沸点，通常使用过量的3，3，3-三氟丙烯来补偿常 规损失。通常使用约1至约lOmol %的引发剂即2,2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮，优选约 5mol%。长波长紫外光有时称为"不可见光"，波长范围为约400至约365纳米。光化学偶联在 惰性有机溶剂中进行。通常的惰性有机溶剂必须保持液体至约-50°C，必须保持对自由基条 件的相对惰性，以及必须在反应温度溶解反应物。优选的惰性有机溶剂为芳香族和脂肪族 烃如甲苯。反应进行的温度不是关键的，但通常为约-50°C至约35°C。但是，温度较低，对于 提高选择性就较好。首先，重要的是保持温度低于3,3,3_三氟丙烯的沸点，即约-18至约-16 °C。在典型反应中，将惰性有机溶剂冷却至小于约-50°C，将3，3，3-三氟丙烯鼓泡到溶剂中。 加入3-巯基丙酸或其酯和2,2_二甲氧基-2-苯基苯乙酮，将长波函数(366nm)UVP灯(4瓦特） 打开。3-巯基丙酸或其酯充分转化之后，将灯关闭，除去溶剂。
[0026] 3_( (3，3,3-三氟丙基)硫基）丙酸也可以通过如下制备：将3-巯基丙酸在温度为 约-50°C至约40°C于2,2'_偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(V-70)引发剂存在下与3,3， 3_三氟丙烯在惰性有机溶剂中进行低温自由基引发的偶联。虽然需要化学计量量的3-巯基 丙酸和3，3，3-三氟丙烯，但由于其低沸点，通常使用过量的3，3，3-三氟丙烯来补偿常规损 失。通常使用约1至约1 〇mo 1 %的引发剂即V-70，优选约5mo 1 %。在惰性有机溶剂中进行低温 自由基引发的偶联。通常的惰性有机溶剂必须保持液体至约_50°C，必须保持对自由基条件 的相对惰性，以及必须在反应温度溶解反应物。优选的惰性有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯和甲 醇。反应进行的温度为约_50°C至约40°C。首先，重要的是保持温度低于3，3，3-三氟丙烯的 沸点，即约-18至约_16°C。将溶液冷却至小于约_50°C，将3,3,3_三氟丙烯转移到反应混合 物中。在室温搅拌24小时之后，将反应混合物加热至约50°C保持约1小时，分解任何残留的 V-70引发剂，随后冷却，除去溶剂。
[0027]在方案1的步骤f中，将杀虫硫醚(3b)用R2_X2烷基化，得到杀虫硫醚(3c)，其中X 2为 离去基团。离去基团可以选自卤素，甲磺酸酯，或甲苯磺酸酯。R2选自Q-C4-烷基，C2-C 4-炔 基，优选地，甲基，乙基，和炔丙基。R2-X2可以选自甲基碘，乙基溴，乙基碘，炔丙基氯，炔丙基 溴，甲磺酸乙酯，炔丙基甲磺酸酯，甲苯磺酸乙酯，和炔丙基甲苯磺酸酯。将烷基化在无机碱 (优选地，金属碳酸盐例如碳酸铯(Cs 2C03)，金属氢氧化物，金属磷酸盐，金属氢化物)存在 下，在温度为约〇 °C至约80 °C于极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下进行。
[0028] 可选择地，在方案1的步骤f中，杀虫硫醚(3b)的烷基化可以在温度为约0°C至约30 °(：于碱例如氢化钠(NaH)存在下在极性非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，六 甲基磷酰胺(HMPA)，二甲基亚砜(DMS0)，N-甲基-2-吡咯烷酮或环丁砜)存在下进行。出人意 料地发现，使用环丁砜作为溶剂促进&-C4-烷基-S-R 1单元的相对于竞争性retro-Michael 类消除的烷基化反应(参见"CE-6"）。已经发现，碘化物添加剂例如碘化钾(ΚΙ)或碘化四丁 铵(ΤΒΑΙ)的催化使用将发生反应所需的时间减少到约24小时。
[0029]在方案1的步骤g中，将杀虫硫醚(3c)用过氧化氢(Η202)在甲醇中氧化，得到杀虫亚 砜(3d) 〇
[0032] 可选择地，方案1中的3-(3-氯-1Η-吡唑-1-基）吡啶（5b)可以通过如下制备:将3-肼基吡啶二盐酸盐与2-乙酰胺基丙烯酸甲酯反应，得到N-(3-氧代-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-4-基)乙酰胺，随后氯化/消除，如方案2步骤al中所示。
[0033]方案 3
[0035] 杀虫硫醚(5f)可以由胺(5d)通过方案3中披露的反应途径制备。在方案3的步骤el 中，将3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-胺（5d)在无机碱(优选地，金属碳酸盐，金属 氢氧化物，金属磷酸盐，金属氢化物，更优选碳酸氢钠(NaHC0 3))存在下与约1当量至约2当 量的3-氯丙酰氯反应，得到3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺 (5e)〇
[0036] 在方案3的步骤e2中，将化合物（5e)在无机碱(优选地，金属碳酸盐，金属氢氧化 物，金属磷酸盐，金属氢化物，更优选地，氢氧化钾(Κ0Η))存在下与HSR 1(其中R1如上定义)反 应。该反应可以在极性溶剂优选甲醇存在下进行，得到杀虫硫醚(5f)。
[0037] 方案 4
[0039] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶（5b)可以通过方案4中披露的反应途径制备。在步骤 bl中，将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶（5a)用氧化剂反应，得到3-(3-氯-1H-吡 唑-1-基）吡啶（5b)。可以在温度为约50°C至约100 °C于约2当量至约20当量的碱金属碱(例 如氢氧化钾，氢氧化钠，或碳酸钾)存在下在水中用约2当量至约4当量的铁氰化钾(K 2FeCN6) 进行氧化，得到产品（5b)。可将约1.5当量至3.0当量的过硫酸钾在该氧化中作为末端氧化 剂加入。然后可将铁氰化钾的量降低至1当量，提高收率。
[0040] 方案 5
[0042] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶（5b)可以通过方案5中披露的反应途径制备。在步骤 b2中，将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶（5a)用氧化剂反应，得到3-(3-氯-1H-吡 唑-1-基）吡啶（5b)。可以在温度为约60°C至约90°C于溶剂例如乙腈、叔戊醇或氯苯中用约 1.5当量至约10当量的氧化锰（IV)(Mn0 2)进行氧化，得到产品（5b)。随后（5b)用强酸例如盐 酸(HC1)处理可以提供产品（5b)的盐。
[0043] 方案 6
[0045] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基）吡啶（5b)也可以通过披露方案6中的三个步骤无分离反 应顺序制备。在步骤a2中，将3-肼基吡啶二盐酸盐在碱例如甲醇钠或乙醇钠存在下与丙烯 酸甲酯反应，得到1-(吡啶-3-基）吡唑烷-3-酮，随后将1-(吡啶-3-基）吡唑烷-3-酮在两步 过程中用磷酰氯氯化，得到3-氯-二氢P比唑(5a)。在步骤b2中，将3_( 3-氯-4，5-二氢-1H-P比 唑-1-基)吡啶(5a)与氧化锰（IV)反应，得到产品（5b)。随后将(5b)用酸例如盐酸处理，可以 提供产品（5b)的盐。第一步可以在温度为约40°C至约80°C于极性质子溶剂例如甲醇或乙醇 中进行。第二步可以在温度为约70°C至约90°C于溶剂例如氯苯中进行。第三步可以在温度 为约70 °C至约110 °C于溶剂例如氯苯中进行。
[0046] 方案 7
[0048] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶（5b)也可以通过方案7中披露的两步反应顺序制备。 在步骤a3中，将3-肼基吡啶?二盐酸盐在碱金属&-C4醇盐碱例如甲醇钠(NaOMe)或乙醇钠 (NaOEt)存在下与3-乙氧基丙稀腈或3-甲氧基丙稀腈(3-methoxyacylonitrile)反应，得到 3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基）吡啶(8a)。在步骤b3中，将3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基）吡啶(8a) 在盐酸水溶液中与亚硝酸钠(NaN0 2)反应，提供相应重氮盐，随后将重氮盐用氯化铜处理， 得到产品（5b)。第一步可以在温度为约25°C至约100°(：于(： 1-(：4脂肪醇溶剂例如甲醇或乙醇 中进行。最方便的是醇盐碱和醇溶剂相同，例如，乙醇中的乙醇钠。第二步可以在温度为约〇 。(:至约25 °C进行。
[0049] 可选择地，3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)可以通过如下制备:将3-溴吡啶在 温度为约75°C至约155°C于催化量的氯化铜和碱存在下在水混溶性极性非质子有机溶剂中 与3-氨基吡唑偶联。虽然需要化学计量量的3-溴吡啶和3-氨基-吡唑，但经常方便的是使用 过量的3-氨基吡唑。优选过量约1 Omo 1 %至约50mo 1 %的3-氨基吡唑。在约5mo 1 %至约 50mol%氯化铜，优选约15mol%至约30mol%氯化铜存在下进行偶联。氯化铜可以为氯化铜 (I)或氯化铜（II)。也在碱存在下进行偶联。虽然需要化学计量量的3-溴吡啶和碱，但经常 方便的是使用约1.5倍至约2倍过量的碱。碱金属碳酸盐为优选的碱。在水混溶性极性非质 子有机溶剂中进行偶联。在水中可溶的极性非质子有机溶剂包括腈例如乙腈，亚砜例如二 甲亚砜，和酰胺例如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。特别优选N， N-二甲基甲酰胺。
[0050]方案 8
[0052] 3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基）吡啶（8a)也可以通过方案8中披露的两步反应顺序制 备。在步骤a4中，将3-肼基吡啶二盐酸盐在温度为约25°C至约100°C于碱金属&七醇盐存在 下在&-C4脂肪醇中用丙烯腈处理，提供1-(啦啶-3-基)-4,5_二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)。虽然 需要化学计量量的3-肼基吡啶二盐酸盐和丙烯腈，但经常方便的是使用约1.5倍至约2倍过 量的丙烯腈。在碱金属Ci-C 4醇盐碱存在下进行环化。但经常方便的是使用约2倍至约5倍过 量的碱。在Q-C4脂肪醇中进行环化。最方便的是醇盐碱和醇溶剂相同，例如，乙醇中的乙醇 钠。在步骤b4中，将1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)在温度为约25°C至约100 °C于有机溶剂中用氧化剂处理，提供3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)。适宜的氧化剂包 括氧化锰(IV)、铁氰化钾(III)、在氧存在下的氯化铜（I)，和在氧存在下的氯化铁(III)。优 选氧化锰(IV)。但经常方便的是使用约1.5倍至约10倍过量的氧化剂。在对氧化剂惰性的溶 剂中进行氧化。适宜的溶剂包括腈例如乙腈、或卤代烃例如二氯甲烷或氯苯。氧化锰(IV)作 为氧化剂时，乙腈是优选溶剂。
[0053] 方案 9
[0054]
[0055] 在方案9的步骤a中，将3-肼基吡啶·二盐酸盐在温度为约25°C至约100°C于碱金 属&<4醇盐存在下在&-C4脂肪醇中用马来酸二-&-C4烷基酯例如马来酸二乙酯处理，提供 吡唑烷羧酸酯（l〇a)。虽然需要化学计量量的3-肼基吡啶·二盐酸盐和马来酸二-&-C4烷基 酯，但经常方便的是使用约1.5倍至约2倍过量的马来酸二-Q-C4烷基酯。在碱金属&-C4醇 盐碱例如乙醇钠存在下进行环化。但经常方便的是使用约2倍至约5倍