表明，原料耗尽。将混合 物倒入二氯甲烷(360mL)中，用含水碳酸钠(Na 2C03)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，提 供浓稠的黄色油状物。将粗制产品由急骤柱层析使用0-10%甲醇/乙酸乙酯作为洗脱液纯 化，将纯馏分合并，浓缩，提供所需产物为油状物(42.6g，68 % ):咕NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ 9.09(dd，J = 2.8,0.7Hz，lH)，8.98(s，lH)，8.60(dd，J = 4.7，1.4Hz，lH)，8.24(ddd，J = 8.4， 2.7，1.4Hz，lH)，7.60(ddd，J = 8.4,4.7,0.8Hz，lH)，3.61(q，J = 7.4,7.0Hz，2H)，3.20-2.97 (m，2H)，2.95-2.78(m，2H)，2.76-2.57(m，2H)，2.58-2.45(m，2H)，1.09(t，J=7.1Hz，3H); ES頂S m/z423([M+H]+)。
[0125] 实施例10:3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)
[0127] 向250mL的3-颈圆底烧瓶装入2-乙酰胺基丙烯酸甲酯（4.918,34.3111111〇1)和乙醇 (40mL)。加入3-肼基吡啶二盐酸盐(5g，27.5mmol)，随后加入乙醇钠(7.48g，1 lOmmol)，反应 在60°C搅拌6小时，在该时间点薄层色谱法分析[洗脱液:10%甲醇/二氯甲烷]表明，原料已 消失并且形成主要产物:ES頂S m/z 221([M+H] + )。允许反应冷却至室温，浓缩，提供黄色固 体。向所得固体缓慢充入磷酰氯(29.2g，19lmmol)。将反应在60°C搅拌3小时，在该时间点将 反应混合物样品用水稀释，将其用50wt%氢氧化钠溶液碱化。将所得溶液用乙酸乙酯萃取， 将有机层通过薄层色谱法[洗脱液：乙酸乙酯]分析，表明反应完全。将反应混合物在40°C浓 缩，除去磷酰氯，将残留物在<30°C用水(40mL)缓慢猝灭。将所得溶液用50wt%氢氧化钠溶 液碱化，将所得悬浮液用乙酸乙酯（3X50mL)萃取。将有机层浓缩至干燥，将残留物由急骤 柱层析使用40-50%乙酸乙酯/己烷纯化。将含有纯产物的馏分浓缩至干燥，提供白色固体， 将其在室温于真空下进一步干燥，提供所需产物为白色固体(2.4g，49% ) :mp 104-106°C ; 咕 NMR(400MHz，CDCl3)S8.93(d，J = 27Hz，lH)，8.57(dd，J = 4.8，1.4Hz，lH)，8.02(ddd，J = 8.3,2.7,1.5Hz，lH)，7.91(d，J = 2.6Hz，lH)，7.47-7.34(m，lH)，6.45(d，J = 2.6Hz，lH); 13CNMR(101MHz，CDC13)S148.01，142.72，140.12，135.99，128.64，126.41，124.01，108.08 ; EIMS m/z 179([M]+)〇
[0128] 实施例11:3-氯4-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1!1-吡唑-4-基)丙酰胺(56)
[0130] 向lOOmL的三颈圆底烧瓶装入3-氯-1-(吡啶-3-基）-1Η-吡唑-4-胺（l.OOg， 5.14mmol)和乙酸乙酯（10mL)。加入碳酸氢钠（1.08g，6.17mmol)，将反应混合物冷却至5°C。 在〈20°C逐滴加入3-氯丙酰氯(0.783g，6.17mmol)。允许反应温热达至20°C，搅拌2小时，在 该时间点薄层色谱法分析(洗脱液：乙酸乙酯)表明，反应完全。反应用水(50mL)稀释，分层。 将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取，将合并的有机层浓缩至干燥，提供白色固体（1.40g，96%) : mp 152-154°C JH 匪R(400MHz，DMS0-d6)Sl0.04(s，lH)，9.07(d，J = 2.7Hz，lH)，8.89(s， lH)，8.54(dd，J = 4.7，1.4Hz，lH)，8.23(ddd，J = 8.4,2.7，1.4Hz，lH)，7.54(dd，J = 8.4， 4·7，Ηζ，1Η)，3.90(t，J = 6.2Hz，2H)，2.94(t，J = 6.2Hz，2H) ;13C 匪R(101MHz，DMS0-d6)S 167.90,147.50,139.47,135.46,133.47,125.51,124.20,122.47,119.87,40.63,37.91; ES頂S m/z 285([M+H]+)。
[0131] 实施例氯-1-(吡啶-3-基）-lH-吡唑-4-基）-3-((3,3,3-三氟丙基）硫 基)_丙酰胺(化合物5.5)
[0133] 向100mL的3-颈圆底烧瓶装入3-氯- N-(3-氯-卜(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)丙酰 胺（570mg，2 · OOmmo 1)和甲醇（1 OmL)，加入氢氧化钾（135mg，2 · 40mmo 1)，随后加入3，3，3-三 氟丙烷-1 -硫醇（312mg，2.40mmol)。将混合物在50°C加热4小时，在该时间点薄层色谱法分 析[洗脱液：乙酸乙酯]表明，反应完全，专门给出新产物。将其冷却至20 °C，用水(20mL)和乙 酸乙酯（20mL)稀释。分层，将水层用乙酸乙酯（20mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，浓缩至 干燥，提供浅黄色油状物，其静置时固化，给出浅黄色固体(700mg，92 % ):mp 99-102°C ; 4 NMR(400MHz，DMS0-d6)S9.92(s，lH)，9.05(d，J = 2.7Hz，lH)，8.86(s，lH)，8.54(dd，J = 4.5， 1·4Ηζ，1Η)，8.21(ddd，J = 8.4,2.7，1.4Hz，lH)，7.54(dd，J = 8.4,4.7Hz，lH)，2.86(t，J = 7.3Hz，2H)，2.74(td，J = 6.5,5.6,4.2Hz，4H)，2.59(ddd，J=11.7,9.7,7.4Hz，2H);13C NMR (101MHz，DMS0-d6)Sl69.32,147.49,139.44,135.47,133.40,126.60(q，J=296Hz)， 125.49，124.23，122.30，120.00,35.18,33.42(q，J = 27.2Hz)，26.77,23.05(q，J = 3.3Hz); EIMS m/z378([M]+)〇
[0134] 实施例13:3-( (3，3,3_三氟丙基)硫基)丙酰氯
[0136] 向干燥的配备有磁搅拌器、氮入口、回流冷凝器和温度计的5L圆底烧瓶装入在二 氯甲烷(3L)中的3-((3,3,3-三氟丙基)硫基)丙酸（188 8,883臟〇1)。然后经50分钟逐滴加入 亚硫酰氯(525g，32lmL，4.42mo 1)。将反应混合物加热至回流(约36°C )两小时，然后冷却到 室温。在真空下于旋转式蒸发器上浓缩，随后蒸馏(40托，从123-127Γ收集产物），给出标题 化合物为无色透明液体（177 · 3g，86 % ):咕 NMR(400MHz，CDC13) δ3 · 20 (t，J = 7 · 1Hz，2H)， 2.86(t，J = 7.1Hz，2H)，2.78-2.67(m，2H)，2.48-2.31(m，2H) ;19FMMR(376MHz，CDC13)S-66.42,-66.43,-66.44,-66.44。
[0137] 实施例14:3-(((2,2-二氟环丙基）甲基)硫基)丙酸
[0139] 将粉状氢氧化钾（423mg，7.54mm〇l)和2-(溴甲基）-1，1_二氟环丙烷（657mg， 3.84mmo 1)在室温顺序加入到搅拌的3-巯基丙酸(400mg，3.77mmo 1)在甲醇中（2mL)的溶液。 将所得白色悬浮液在65°C搅拌3小时，用1N盐酸水溶液猝灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机相， 将水相用乙酸乙酯(2 X 50mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，给 出目标分子为无色油状物（652mg，84% ): IR(KBr薄膜）3025，2927，2665，2569，1696cm-1; 4 匪R(400MHz，CDCl3)S2.85(t，J = 7.0Hz，2H)，2.82-2.56(m，4H)，1 ·88-1·72(ι?，1H)，1.53 (dddd,J=12.3,11.2,7.8,4.5Hz,lH)a.09(dtd,J=13.1,7.6,3.7Hz,lH)；ESIMS m/z 195·1([Μ-Η] -)〇
[0140] 实施例15:3-( ((2,2-二氟环丙基）甲基)硫基)丙酰氯
[0142] 在3L配备有顶置式搅拌器、温度探针和加料漏斗和氮入口的3-颈圆底烧瓶中装入 在搅拌下立即吸收于二氯甲烷（140mL)中的3-(((2，2-二氟环丙基）-甲基）硫基）丙酸 (90.0g，459mmol)。在室温，在搅拌下逐滴加入在二氯甲烷（100mL)中的亚硫酰氯（170mL， 2293mmo 1)。将反应混合物加热至40°C，加热2小时。通过咕匪R确定反应完全(取出反应混 合物的等份试样，经由旋转式蒸发器浓缩）。允许反应冷却至室温，将混合物转移至干燥的 3L圆底烧瓶，经由旋转式蒸发器浓缩。这导致95g蜂蜜色油状物。将内容物通过纸重力过滤， 将纸用二乙醚(10mL)漂洗。将漂洗物加入到烧瓶。这给出透明黄色液体。将液体置于旋转式 蒸发器上，除去二乙醚。这给出92.4g黄色油状物。将油状物进行库格尔诺(Kugelrohr)蒸馏 仏？100-110°(：/0.8-0.9111111取），提供标题化合物为无色油状物（81.48,81%) :1!1匪1? (400MHz，αχη3)δ3· 27-3.12(m，2H)，2.89(t，J = 7.1Hz，2H)，2.67(ddd，J = 6.8,2.6,1.0Hz， 2H)，1.78(ddq，J=13.0,11 · 3,7·4Ηζ，1H)，1.64-1.46(m，lH)，1.09(dtd，J= 13.2,7.7， 3.7Hz，lH)〇
[0143] 实施例16:3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)
[0145] 向配备有回流冷凝器的三颈圆底烧瓶(50mL)引入3-肼基吡啶?二盐酸盐（1.82g， 10.0111111〇1)和无水乙醇（10.011^)。将乙醇钠(21￥七％在乙醇中，11.811^，31.5_〇1)经5分钟加 入，内部温度从23°C升高至30°C。所得浅棕色浆液在搅拌10分钟之后变为浅粉色。3-乙氧基 丙烯腈(2.06mL，20.0 mmol)经5分钟加入，内部温度保持在30°C。将黄色混合物在78°C于氮 下搅拌5小时，然后冷却至15°C。缓慢加入盐酸(4M在1，4_二氧六环中，2.90mL)，猝灭任何过 量的碱，形成浅棕色悬浮液。将混合物在减压下浓缩，提供棕色固体。固体分配在水(30mL) 和乙酸乙酯(50mL)中。将不溶性浅棕色固体通过过滤收集，提供第一部分的产物(0.340g，> 95 %纯，通过咕匪R得知）。将水层用乙酸乙酯（3 X 50mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩， 提供暗棕色湿固体。将混合物悬浮在乙酸乙酯（10mL)中，过滤，用庚烷(20mL)洗涤，提供第 二部分的产物为棕色固体（1. 〇〇g，>95%纯，通过咕NMR得知）。得到标题化合物为棕色固体 (1.34g，84%):1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S8.93(d，J = 2.4Hz，lH)，8.33(dd，J = 4.8，1.2Hz， lH)，8.23(d，J = 2.4Hz，lH)，8.01(ddd，J = 8.4,2.8，1.2Hz，lH)，7.42(dd，J = 8.4,4.8Hz， lH),5.80(d ,J = 2.4Hz,lH),5.19(bs,2H,-NH2)；13C NMR( 100MHz ,DMS〇-d6)5l57.7,144.7, 138.0，136.2，128.3，123.9，123.2,97.1;EIMS m/z 160([M]+);HPLC(ZorbaxSB-C8柱，P/N: 863954-306;流动相:A =水(0.1%甲酸），B=乙腈(0.01%甲酸）；梯度为5至100%乙腈，经 过15分钟;流量：1. OmL/分钟）：tR = 1.95分钟。
[0146] 3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)的替代合成路线
[0147] 向4-颈圆底烧瓶（50〇11^)装入氯化铜（1)(2.518,25.3111111〇1)，1!1-吡唑-3-胺 (15·8g，190mmo 1)，碳酸钾（35·Og，253mmo 1)，和N，N-二甲基甲酰胺（lOOmL)。将混合物在氮 下搅拌10分钟，加入3-溴吡啶（12.2mL，127mmol)。将混合物在110°C加热18小时，在该时间 点HPLC分析表明，剩余~15.5 % 3-溴吡啶。允许反应冷却至20 °C，浓缩，给出棕色残留物。加 入水(200mL)，将所得悬浮液在20°C搅拌2小时，过滤。将固体用水(2 X 50mL)漂洗，干燥，提 供浅绿色固体。将固体悬浮在水中（200mL)，将所得悬浮液在90°C加热2小时，通过CeMte' D 垫热过滤。将垫用热水(50mL)漂洗。允许合并的滤液冷却至20°C，提供黄色悬浮液，将其在 20°C搅拌2小时，过滤。将固体用水(2X50mL)漂洗，风干，提供所需产物为浅黄色结晶固体 (11.6g,57%)〇
[0148] 3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)的替代合成路线
[0149] 步骤 1.1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(9a)
[0150] 向4-颈圆底烧瓶(250mL)装入乙醇钠(21wt%在乙醇中，32mL)。加入3-肼基吡啶· 二盐酸盐(5.00g，27.5mmol)，使得温升为20°C至58°C。允许混合物冷却至20°C，加入丙烯腈 (2.918,54.9臟〇1)。将反应在60°(：加热5小时，冷却至20°(：。将过量的乙醇钠在〈20°(：用盐酸 (4M在1，4-二氧六环中，6.88mL，27.5mmo 1)猝灭。将混合物吸附在硅胶（10g)上，浓缩至干 燥。将粗制产品由急骤柱层析使用0-10%甲醇/二氯甲烷作为洗脱液纯化。将含有纯产物的 馏分浓缩至干燥，提供标题化合物为黄色固体（3.28g，74%):mp 156-1601^4 NMR (400MHz，CDCl3)S8.24(dd，J = 2.8,0.8Hz，lH)，8.01(dd，J = 4.6，1.4Hz，lH)，7.22(ddd，J = 8.4,2.8,1 ·5Ηζ，1H)，7· 12(ddd，J = 8.4,4.6,0.8Hz，lH)，4.20(s，2H)，3.70(t，J = 9.3Hz， 2Η)，2.92(t，J = 9.3Hz，2H) ;13C 匪R(101MHz，CDC13)S154.23，144.78，139.22，135.08， 123.44，119.44,49.23,32.74 ;ESniSm/zl63([M+H]+)。
[0151] 步骤 2.1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺(8a)
[0152] 向3-颈圆底烧瓶（100mL)装入1-(吡啶-3-基）-4,5-二氢-1H-吡唑-3-胺（l.OOg， 6.17mmol)和乙腈（20mL)。加入氧化锰（1￥)(2.68 8,30.8!11111〇1)，使得温升为20°(：至25°(：。将 反应在60°C搅拌18小时，之后将其通过Celite?垫过滤，将垫用乙腈（20mL)漂洗。将水 (20mL)加入至合并的滤液，将所得混合物浓缩至10mL。加入水(20mL)，将所得混合物再次浓 缩至10mL。将所得悬浮液在20°C搅拌18小时，过滤。将滤饼用水(2X5mL)漂洗，干燥，提供标 题化合物为棕色固体(〇. 680g，69 % )。
[0153] 实施例17:3_氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-5-羧酸盐酸盐(6e)
[0155] 将3-氯-1-(吡啶-3-基）-1Η-吡唑-5-羧酸甲酯（3.838，16.1!11111〇1)在二氧六环 (53.7mL)中搅拌。将橙色悬浮液加热直到得到溶液。加入在水中（26.9mL)的氢氧化锂水合 物（1.01g，24.2mmol)，提供暗红色溶液。反应在室温搅拌1小时，在该时间点LCMS显示相应 酸为主要产物。将橙色混合物浓缩至干燥，将残留物与4N在二氧六环（100mL)中的盐酸混 合。将悬浮液加热回流lh，使得冷却到室温。将所得悬浮液过滤，将滤饼用二氧六环漂洗。将 固体在50 °C真空干燥，提供所需产物为白色固体（4.00g，91 % ):mp 244-2461^?匪R (400MHz，DMS0-d6)S9.00(dd，J = 2.5,0.7Hz，lH)，8.82(dd，J = 5.2，1.4Hz，lH)，8.35(ddd，J = 8.3,2.4,1.4Hz，lH)，7.85(ddd，J = 8.3,5.2,0.7Hz，lH)，7.2