制备杀虫化合物的方法
【专利说明】制备杀虫化合物的方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求以下美国临时申请的权益:序列号62/042,554、提交日为2014年8月27 日；序列号62/001,928、提交日2014年5月22日；和序列号61/892,132、提交日2013年10月17 日，将这些申请的整体内容在此明确通过参考方式并入本申请中。
【背景技术】
[0003] 本申请涉及有效和经济的合成化学方法，用于制备杀虫硫醚和杀虫亚砜。此外，本 申请涉及需要用于其合成的某些新的化合物。将有利的是有效和高收率由商业可得原料制 备杀虫硫醚和杀虫亚砜。
【发明内容】
[0004] 以下定义适用于整个本说明书中所用的术语，除非另外在具体情况下受限。
[0005] 如本申请所用的术语"烷基"表示支化或未支化的烃链。
[0006] 除非另外指明，否则本申请单独使用的术语"环烷基"为饱和环状烃基，例如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基。
[0007] 如本申请所用作为另一基团一部分的术语"硫基"是指用作两个基团之间连接基 的硫原子。
[0008] 如本申请单独或作为另一基团一部分所用的术语"卤素"或"卤代"是指氯、溴、氟 和碘。
[0009] 下面详细描述本申请的化合物和方法。
[0010] 方案 1
[0011]
[0012] 在方案1的步骤a中，将3-肼基吡啶二盐酸盐与二羟基乙酸反应，得到（E)-2_(2-(吡啶-3-基）亚肼基）乙酸(6a)。所述反应可在存在酸或不存在酸时完成，但是优选使用酸 完成。例如，优选使用盐酸(HC1)。该反应可在质子溶剂例如水中进行。该反应可在温度为约 0°C至约30°C进行。
[0013] 在方案1的步骤b中，将化合物（6a)与丙烯腈和氯源反应，得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-4,5_二氢-1H-吡唑-5-甲腈(6b)。氯源可为例如N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。反应也在无 机碱存在下进行，所述无机碱优选金属碳酸盐、金属氢氧化物、金属磷酸盐或金属氢化物， 更优选碳酸氢钾(KHC0 3)。反应也在极性非质子溶剂中进行，所述极性非质子溶剂优选乙酸 乙酯(EtOAc)。该反应可在温度为约-10°C至约30°C进行。
[0014] 在方案1的步骤c中，化合物(6b)进行脱氢氰酸，得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶 (5b)。该反应在促进脱氢氰酸的有机或无机碱存在下进行，所述有机或无机碱例如1，8-二 氮杂双环[5.4.0]^碳-7-烯(DBU)、1，5_二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或氢氧化钾。 反应可在极性溶剂中进行，所述极性溶剂例如N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)、乙醇(EtOH)或四 氢呋喃(THF)。该反应可在温度为约-10°C至约30°C进行。
[0015]在方案1的步骤d中，化合物(5b)优选在硫酸(H2S〇4)存在下用硝酸(HN〇3)硝化，得 至lj3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)。硝化可在温度为约-10°C至约30°C进行。 [0016] 在方案1的步骤e中，将化合物(5c)还原，得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-胺 (5d)。例如，化合物（5c)可用铁在乙酸（AcOH)中还原。也可将化合物（5c)用铁和氯化铵 (NH4C1)还原。或者，该还原可使用本领域中其他技术进行，例如，化合物(5c)可在氢(H2)存 在下使用钯碳还原。该反应可在温度为约_l〇°C至约30°C进行。
[0017] 在方案1的步骤g中，将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-啦唑-4-胺（5d)用乙酰化剂乙酰 化，所述乙酰化剂例如乙酰氯或乙酸酐，优选乙酸酐(Ac20)，得到N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基）乙酰胺（1 c)。酰化在碱存在下进行，所述碱优选无机碱，例如碳酸氢钠 (NaHC03)，优选极性溶剂，例如乙酸乙酯和/或四氢呋喃。该反应可在温度为约-10°C至约30 °C进行。
[0018] 在方案1的步骤h中，将N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺（lc)还原， 得到3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-胺（Id)。反应在氢化物源和酸源存在下进行， 所述氢化物源优选硼氢化钠(NaBH4)，所述酸源例如布朗斯台德酸或路易斯酸，优选路易斯 酸，优选三氟化硼合乙醚(BF 3 · Et20)。已令人惊讶地发现，反应的收率受三氟化硼合乙醚 (购自不同供应商，目前优选Sigma Aldrich产品号175501)品质影响。该反应可在温度为 约-10°C至约70°C进行。
[0019] 或者，代替步骤g和h，在方案1的步骤f中，将3-氯-1-(啦啶-3-基)-1Η-啦P坐-4-胺 (5d)与乙醛缩合，随后还原亚胺中间体，得到3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-胺 (Id)。可将反应在温度为约-10°C至约40 °C于极性质子溶剂例如甲醇(MeOH)中用氢化物源 例如硼氢化钠进行。
[0020] 在方案丄的步骤i中，将3-氯-N-乙基-卜(吡啶-3-基）-1H-吡唑-胺（ ld)与表示为 Xk ( = 0) &-C4-烷基-S-R1的活化羰基硫醚反应，得到杀虫硫醚（1 e)。R1选自&-C4-卤代烷基 和&-〇4_烷基-C3-C6-卤代环烷基，优选R1选自CH 2CH2CF3或CH2 (2，2-二氟环丙基）。X1选自C1， 0C( =0)&-〇4烷基，或形成活化羧酸的基团。当X1为C1或0C( =0)&-〇4烷基时，反应可在碱优 选碳酸氢钠存在下进行，得到杀虫硫醚（le)。当X1为C1或0C( =0)(^44烷基时，反应也可在 不存在碱下进行，得到杀虫硫醚(le)。或者，当X1^ = 0)&-〇4-烷基-S-R1为如下试剂等活化 的活化羧酸时可在温度为约〇 °C至约80 °C完成反应:丙基磷酸三环酸酐(2,4,6-1：1^?1'(^71-trioxatriphosphinane_2，4，- trioxide) (T3P)，幾基二咪挫（CDI )，二环己基碳二亚胺 (DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺(EDC)，优选丙基磷酸三环酸酐和羰基二咪 唑；该反应也可在温度为约-l〇°C至约30°C于胺碱例如二异丙基乙胺（DIPEA)或三乙胺 (TEA)存在下在极性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃（THF)或二氯甲烷 (CH2CI2)中用以下物质促进:脲鐵(uronium)或磷鐵活化基团例如0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，YY -四甲基-脲六氟磷酸盐(HATU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基 磷(PyBOP)，形成杀虫硫醚（le)。活化羰基硫醚可以由烷基-S-R 1(其中X1为 OH)制备，烷基-S-R1(其中X1为OH)可以通过如下制备:将表示为Xk^OA-C4-烷基-S-R 1 (其中X1为0&-C4-烷基)的相应酯硫醚与金属氢氧化物例如氢氧化锂(LiOH)在 极性溶剂例如甲醇或四氢呋喃中反应。
[0021 ] 或者，Xk ( = 0) Q-C4-烷基-S-R1 (其中X1为0H或0Q-C4-烷基）可以通过如下制备： 将3-巯基丙酸及其酯在2,2_二甲氧基-2-苯基苯乙酮引发剂和长波长紫外光存在下与3,3， 3_三氟丙烯在惰性有机溶剂中光化学自由基偶联。虽然需要化学计量量的3-巯基丙酸或其 酯以及3，3，3-三氟丙烯，但由于其低沸点，通常使用过量的3，3，3-三氟丙烯来补偿常规损 失。通常使用约1至约lOmol%的引发剂即2,2_二甲氧基-2-苯基-苯乙酮，优选约5mol%。长 波长紫外光有时称为"不可见光"，波长范围为约400至约365纳米。光化学偶联在惰性有机 溶剂中进行。通常的惰性有机溶剂必须保持液体至约_50°C，必须保持对自由基条件的相对 惰性，以及必须在反应温度溶解反应物。优选的惰性有机溶剂为芳香族和脂肪族烃如甲苯。 反应进行的温度不是关键的，但通常为约_50°C至约35°C。但是，温度较低，对于提高选择性 就较好。首先，重要的是保持温度低于3,3,3_三氟丙烯的沸点，即约-18°C至约_16°C。在典 型反应中，将惰性有机溶剂冷却至小于约-50°C，将3,3,3_三氟丙烯鼓泡到溶剂中。加入3-巯基丙酸或其酯和2,2_二甲氧基-2-苯基苯乙酮，将长波功能（366nm)UVP灯(4瓦特)打开。 3_巯基丙酸或其酯充分转化之后，将灯关闭，除去溶剂。
[0022] 3_( (3，3,3-三氟丙基）硫基）丙酸也可以通过如下制备：将3-巯基丙酸在温度为 约-50°C至约40°C于2,2'_偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(V-70)引发剂存在下与3,3， 3_三氟丙烯在惰性有机溶剂中进行低温自由基引发的偶联。虽然需要化学计量量的3-巯基 丙酸和3，3，3-三氟丙烯，但由于其低沸点，通常使用过量的3，3，3-三氟丙烯来补偿常规损 失。通常使用约1至约1 〇mo 1 %的引发剂即V-70，优选约5mo 1 %。在惰性有机溶剂中进行低温 自由基引发的偶联。通常的惰性有机溶剂必须保持液体至约_50°C，必须保持对自由基条件 的相对惰性，以及必须在反应温度溶解反应物。优选的惰性有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯和甲 醇。反应进行的温度为约_50°C至约40°C。首先，重要的是保持温度低于3，3，3-三氟丙烯的 沸点，即约-18至约_16°C。将溶液冷却至小于约_50°C，将3,3,3_三氟丙烯转移到反应混合 物中。在室温搅拌24小时之后，将反应混合物加热至约50°C保持约1小时，分解任何残留的 V-70引发剂，随后冷却，除去溶剂。
[0023]在方案1的步骤j中，将硫醚（le)在甲醇中用过氧化氢(H202)氧化，得到杀虫亚砜 (If)。
[0024] 或者，3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)可通过方案2中披露的反应途径制备。
[0025] 方案 2
[0026]
[0027] 在方案2的步骤a中，（E)-2-(2_(吡啶-3-基）亚肼基）乙酸(6a)与丙烯酸甲酯在氯 源如N-氯代丁二酰亚胺、无机碱(优选金属碳酸盐、金属氢氧化物、金属磷酸盐或金属氢化 物，更优选碳酸氢钾）和极性非质子溶剂(优选乙酸乙酯）存在下并且加入亚化学计量的水 进行反应，得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-4,5_二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(6c)。该反应可在温 度为约-10°C至约30°C进行。
[0028] 在方案2的步骤b中，将3-氯-1-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(6c) 在温度为约〇 °C至约30 °C于水和极性溶剂例如四氢呋喃中用硝酸铺(IV)二铵(CAN)氧化，得 到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-5-羧酸甲酯（6d)。令人惊讶地发现，步骤b中的氧化也可 在温度为约〇°C至约30°C于极性溶剂例如丙酮中用高锰酸钾(ΚΜη0 4)作为氧化剂进行。但 是，发现例如过硫酸钾(K2S208)、五氧化二碘(1 205)、氧化铜(CuO)和过氧化氢等的许多标准 氧化过程不起作用。
[0029] 在方案2的步骤c中，将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-5-羧酸甲酯（6d)在温度为 约0°C至约30°C于无机碱优选金属氢氧化物或其水合物例如氢氧化锂水合物(LiOH · H2O) 存在下、在水和极性溶剂例如二氧六环中皂化，得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-5-羧酸 (6e)。或者，该过程也可通过如下完成:通过将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-5-羧酸甲酯 (6d)在温度为约30 °C至约100 °C暴露至浓酸例如盐酸在水中进行水解。
[0030] 在方案2的步骤d中，将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-5-羧酸(6e)在温度为约80 °C至约140°C于氧化铜（II)存在下在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中进行脱羧，得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)。令人惊讶地发现，该脱羧仅在氧化铜（II)存在下发生。来 自文献的几种已知脱羧试剂，例如盐酸(参见替代合成路线，实施例14)、硫酸和三氟乙酸钯 (II)/三氟乙酸(Pd(TFA)2/TFA)(参见"CE-5"）得不到所需产物。
[0031] 方案 3
[0033] 3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-胺（Id)可通过方案3中披露的反应途径顺 序制备。在步骤dl中，可将N-(3-氯1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基）乙酰胺（lc)在温度为约 20°C至约40°C于碱（例如氢化钠(NaH)、叔丁醇钠(NaOt-Bu)、叔丁醇钾(K0t-Bu)或叔戊醇 钠）存在下于极性非质子溶剂例如四氢呋喃中与乙基溴(EtBr)经过时间段约60小时至约 168小时进行烷基化，得到N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（IV )。 已经发现，使用碘化物添加剂例如碘化钾(KI)或碘化四丁铵(TBAI)，可将发生反应所需时 间减少至约24小时。也已经发现，在约50°C至约70°C于密封反应器中加热反应(防止损失乙 基溴），也使反应时间减少至约24小时。在步骤d2中，可将N-(3-氯-1-(吡啶-3-基）-1Η-吡 唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（1V )在温度为约50°C至约90°C用盐酸在水中处理，得到3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-胺（Id)。也可进行方案3中披露的反应途径顺序而不分离N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基乙酰胺（IV )。
[0034] 方案 4
[0036]在方案4的步骤a中，将3-肼基吡啶·二盐酸盐在温度为约25°C至约100°C于碱金 属&<4醇盐存在下在&-C4脂肪醇中用马来酸二-&-C4烷基酯例如马来酸二乙酯处理，提供 吡唑烷羧酸酯（l〇a)。虽然需要化学计量的3-肼基吡啶·二盐酸盐和马来酸二-CrU烷基 酯，但经常方便的是使用约1.5倍至约2倍过量的马来酸二-G-C4烷基酯。在碱金属&-C4醇 盐碱例如乙醇钠存在下进行环化。经常方便的是使用约2倍至约5倍过量的碱。在G-C4脂肪 醇例如乙醇中进行环化。最方便的是醇盐碱和醇溶剂相同，例如乙醇中的乙醇钠。
[0037] 在方案4的步骤b中，可将吡唑烷羧酸酯（10a)在温度为约25°C至约100°C于惰性有 机溶剂中用氯化试剂处理，提供氯化二氢吡唑羧酸酯（l〇b)。适宜的氯化试剂包括三氯氧磷 和五氯