制备杀虫化合物的方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求受益于以下U.S.在先申请:2014年08月07日提交的系列号No.62/034， 456; 2014年05月22日提交的系列号No. 62/001，925以及2013年10月17日提交的系列号 No. 61 /892，124的申请，这些申请全部的公开内容因此明确的通过参考文献并入本申请。
技术领域
[0003] 本申请涉及用于杀虫硫醚和杀虫亚砜制备的有效且经济的合成化学方法。此外， 本申请还涉及对于它们的合成所必需的某些新颖化合物。从可商购获得的起始原料有效且 尚广率地制备杀虫硫酿和杀虫亚讽将是有利的。
[0004] 详细说明
[0005] 以下定义应用于贯穿本说明书使用的术语，除非另有特殊示例的限定。
[0006] 正如本发明中使用的，术语"烷基"表示支化或非支化的烃链。
[0007] 正如本发明中使用的，术语"炔基"表示具有至少一个C = C支化或非支化的烃链。
[0008] 除非另有说明，本发明中单独使用的术语"环烷基"是饱和的环烃基基团，例如环 丙基、环丁基、环戊基、环己基。
[0009] 正如本发明中使用的作为另一个基团一部分的术语"硫"指的是在两个基团之间 用作连接物的硫原子。
[0010]正如本发明中单独或作为另一个基团的一部分使用的术语"卤素"指的是氯、溴、 氟和碘。
[0011] 以下在方案1中详细描述本申请的化合物和方法。
[0012] 方案 1
[0013]
[0014] 在方案1的步骤a中，1，4-硝基吡唑进行卤代和还原以获得3-氯-1H-吡唑-4-胺盐 酸盐（la)。通过使用浓盐酸（37重量％ )在3-碳处发生卤化。用三乙基硅烷和在氧化铝上的 钯进行还原(优选有大约1到10重量％的在氧化铝上的钯，更优选为大约5重量％)。这一反 应可以在大约l〇°C到大约20°C的温度下进行。这一反应可以在极性质子溶剂中进行，例如 甲醇或乙醇，优选乙醇。令人惊奇的发现，通过在这个步骤中使用大约1到大约4当量，优选 大约2.5当量到大约3.5当量的三乙基硅烷，同时在大约0 °C到大约40 °C之间、优选在10 °C到 大约20°C之间进行反应，相对于不期望的产物
[0016] 获得了大约10:1摩尔比的期望的卤代产物3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(la)
[0018] 在方案1的步骤b中，3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la)与活化羰基硫醚反应，表示为 Xk( = 0)&-C4-烷基-S-R1，以制备杀虫硫醚(3a)。R1选自由CrC4卤代烷基和&-C4烷基-C 3-C6 卤代环烷基组成的组，优选R1选自CH2CH2CF3或CH 2(2，2-二氟环丙基）d1选自Cl、0C( =0)&- C4烷基、或者是形成活化羧酸的基团X1。当X1是Cl或0C(=0)Ci-C4烷基时，该反应可以在碱， 优选碳酸氢钠的存在下在大约-10°C到大约40°C的温度下进行以获得杀虫硫醚(3a)。该反 应可以在溶剂混合物例如四氢呋喃和水中进行。令人惊奇的发现通过这一合成路线制备的 硫醚(3a)仅仅是单丙烯酸酯化的，这是因为在吡唑环的3-位上存在氯基团。本发明描述了 在3-位上没有卤素的对比实施例，其获得了双丙烯酸酯化的产物(参见"CE-1"）。此外，与用 氯基团获得的产物(参见"CE-2"）相比，在3-位上具有溴基团的对比实施例以令人惊讶的低 产率提供产物。
[0019] 选择性的，当xW =0)(^-04-烷基-S-R1是通过诸如2，4，6_三丙基-三氧三亚膦酸 酯-2,4-三氧化物、羰基二咪唑、二环己基碳二咪唑或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二 咪唑的试剂在大约〇°C到大约80°C的温度下活化的活化羧酸时，该反应可以完成;这个反应 还可以使用脲盐或膦活化基团例如0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-Ν,Ν,Υ ,Υ-四甲基脲盐硫 氟磷酸酯或苯并三唑-1-基氧化三吡咯啉膦硫氟磷酸酯，在极性质子溶剂，例如Ν，Ν-二甲基 甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中，在大约_l〇°C到大约30°C的温度下，在胺类碱，例如二异丙 基乙基胺或三乙基胺的存在下，推进以形成杀虫硫醚（3a)。活化的羰基硫醚可以由14( = OM-Cf烷基-S-R1制备，其中X1是0H，其可以通过使相应的酯硫醚，表示为X^zO^-Cr 烷基-S-R1，其中X1是0&-C4-烷基，与金属氢氧化物例如氢氧化锂在极性溶剂例如甲醇或四 氢呋喃中反应而制备。选择性的，其中X 1是0H或0Q-C4-烷基的烷基-S-R1可 以通过3-巯基丙酸及其酯与3，3，3-三氟丙烯在2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮引发剂和长波 长UV光的存在下在惰性有机溶剂中进行光化学自由基偶联制备。虽然需要化学计量量的3-巯基丙酸或其酯以及3，3,3-三氟丙烯，但是由于其低的沸点，通常使用过量的3,3，3_三氟 丙烯用于补偿常规损失。典型的使用大约1到大约10摩尔％的引发剂，2,2_二甲氧基-2-苯 基苯乙酮，优选为大约5摩尔％。长波长UV光有时候称为"黑光"并且其在大约400到大约365 纳米的范围内。该光化学偶联在惰性有机溶剂中进行。典型的惰性有机溶剂必须在大约-50 °C下保持为液态，其必须对自由基条件保持相对惰性并且必须在反应温度下溶解反应物。 优选的惰性有机溶剂是芳香族和脂肪族烃，例如甲苯。进行反应温度没有限制，但是通常其 在大约-50 °C到大约35 °C下。首先，保持温度低于3，3，3-三氟丙烯的沸点即大约-18 °C到大 约_16°C的温度是重要的。在典型的反应中，惰性有机溶剂冷却到低于大约_50°C并且3,3， 3_三氟丙烯鼓泡进入溶剂中。添加3-巯基丙酸或其酯以及2,2，_二甲氧基-2-苯基苯乙酮并 且开启长波功能（366nm)UVP灯(4瓦）。3_巯基丙酸或其酯充分转化后，关闭灯并且除去溶 剂。
[0020] 3-( (3，3，3-三氟丙基)硫)丙酸还可以通过3-巯基丙酸与3，3，3-三氟丙烯在2，2 ' -偶氮二(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊内腈(V-70)引发剂的存在下在大约-50°C到大约40°C的 温度下在惰性有机溶剂中进行低温自由基引发的偶联而制备。虽然需要化学计量量的3-巯 基丙酸或其酯以及3，3,3-三氟丙烯，但是由于其低的沸点，通常使用过量的3,3，3_三氟丙 烯以补偿常规损失。典型的使用大约1到大约10摩尔％的引发剂V-70,且优选为大约5摩 尔％。低温自由基引发的偶联在惰性有机溶剂中进行。典型的惰性有机溶剂必须大约-50°C 下保持为液态，其必须对自由基反应条件保持相对惰性并且必须在反应温度下溶解反应 物。优选的惰性有机溶剂是甲苯、乙酸乙酯和甲醇。进行反应的温度为大约_50°C到大约40 °C。将溶液冷却到低于大约_50°C并且将3,3,3_三氟丙烯转移到反应混合物中。在室温下搅 拌24小时后，将反应混合物加热到大约50 °C大约1小时以便分解任何残留的V-70引发剂，然 后冷却并且除去溶剂。
[0021 ] 在方案1的步骤c中，硫醚(3a)与卤代P比啶，优选3-溴代P比啶在铜盐(例如氯化亚铜 (I)、氯化铜（II)和碘化亚铜（I))、碱例如磷酸钾和碳酸钾，优选碳酸钾，以及N，N'-二甲基 乙烷-1，2-二胺的存在下反应以获得杀虫硫醚(3b)。这种合成方法相对于已知的杂芳基化 方法更简单并且降低了起始原料的成本。该方法可以在极性溶剂例如乙腈、二氧六环或N， N-二甲基甲酰胺中在大约50 °C到大约110 °C之间的温度下，优选在大约70 °C到大约90 °C下 进行。优选反应混合物边搅拌边加热2小时到24小时。
[0022]在方案1的步骤d中，杀虫硫醚(3b)优选用R2_X2烷基化以获得杀虫硫醚(3c)，其中 X2是离去基团。该离去基团可以选自卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。R2选自Q-C4-烷基、C 2_ C4-炔基，优选为甲基、乙基和炔丙基。R2_X2可以选自碘甲烷，溴乙烷，碘乙烷，炔丙基氯，炔 丙基溴，甲磺酸乙酯，甲磺酸炔丙酯，甲苯磺酸乙酯和甲苯磺酸炔丙酯。烷基化反应在无机 碱，优选金属的碳酸盐例如碳酸铈、金属氢氧化物、金属磷酸盐、金属氢化物的存在下，在极 性溶剂、优选N，N-二甲基甲酰胺的存在下在大约0 °C到大约80 °C的温度下进行。
[0023]选择性的，在方案1的步骤d中，杀虫硫醚(3b)的烷基化可以在碱，例如氢化钠的存 在下，在极性非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、 N-甲基-2-吡咯烷酮和环丁砜的存在下，在大约0°C到大约30 °C的温度下进行。出乎意料的 发现，相对于对比性的&-C4-烷基-S-R1单元(参见"CE-3"）的retro-Michael型消除，使用环 丁砜作为溶剂促进了烷基化反应。已经发现使用催化的碘化物添加剂，例如碘化钾或四丁 基碘化铵将发生反应所必需的时间减少到大约24小时。还发现在大约50 °C到大约70°C下在 密封的反应器(防止溴乙烷损失）中加热反应将反应时间减少到大约24小时。
[0024] 在方案1的步骤e中，用过氧化氢(H202)将硫醚(3c)氧化为甲醇以获得期望的杀虫 亚砜(3d)。 实施例
[0025] 存在以下实施例以便更好的解释说明本申请的方法。
[0026] 实施例1 3-氯-1H-吡唑-4-胺盐酸盐（la):
[0028]向安装了机械搅拌器、温度探针和氮气入口的1000-mL、多口圆柱形夹套反应器注 入4-硝基吡唑（50.0g，429mmol)和氧化铝上的钯（5wt%，2.5g)。加入乙醇（150mL)，然后缓 慢的添加弄盐酸(37wt%，180mL)。将反应冷却到15°C，并且通过加料漏斗在1小时以上缓慢 添加三乙基硅烷（17 lmL，1072mmo 1)，同时保持内部温度为15 °C。该反应在15 °C下搅拌72小 时，之后通过Celite衬垫过滤反应混合物并且用热乙醇(40°C，2 X 100mL)清洗沉淀。分离 合并的滤液并且将水层(底层)浓缩为~1 〇〇mL。加入乙腈(200mL)且得到的悬浮液在20 °C下 加班1小时并且过滤。用乙腈(2X100mL)清洗滤饼并且在20°C下在真空中干燥以提供白色 固体（~1 〇: 1 的 1 a和 1H-吡唑-4-胺的混合物，65 · 5g，99 % ): 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6) δ 10 · 52 (bs,3H),8.03(saH)；EIMS m/z 117([M] + )〇
[0029] 实施例2N-(3-氯-1H-吡唑-4-基)-3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰胺(化合物2.3):
[0031 ] 向1000-mL、3-口烧瓶中注入盐酸3-氯-1H-吡唑-4-胺（ 5 · 00g，32 · 5mm〇l)、四氢呋 喃(25mL)和水(25mL)。将得到的悬浮液冷却到5°C并且添加碳酸氢钠（10.98,30_1〇1)，然后 在<5°C下逐滴加入3-((3,3,3-三氟丙基)硫)丙酰氯(7.52 8,34.1111111〇1)。反应在〈10°(：下搅 拌1小时，此时点薄层层析分析(洗脱液：1:1的乙酸乙酯/己烷)表明