过量碱。在Q-C4脂肪 醇例如乙醇中进行环化。最方便的是醇盐碱和醇溶剂相同，例如，乙醇中的乙醇钠。
[0056] 在方案9的步骤b中，可以将吡唑烷羧酸酯（10a)在温度为约25 °C至约100 °C于惰性 有机溶剂中用氯化试剂处理，提供氯化二氢吡唑羧酸酯（l〇b)。适宜的氯化试剂包括三氯氧 磷和五氯化磷。优选磷酰氯。但经常方便的是使用约1.1倍至约10倍过量的氯化试剂。在对 氯化试剂惰性的有机溶剂中进行氯化。适宜的溶剂包括腈例如乙腈。三氯氧磷作为氯化试 剂时，乙腈是优选溶剂。
[0057]在方案9的步骤c中，可以将氯化二氢吡唑羧酸酯（10b)在温度为约25°C至约100°C 于有机溶剂中用氧化剂处理，提供氯化吡唑羧酸酯（l〇c)。适宜的氧化剂包括氧化锰(IV)和 过硫酸钠/硫酸。但经常方便的是使用约1.5倍至约15倍过量的氧化剂。在对氧化剂惰性的 有机溶剂中进行氧化。适宜的溶剂包括腈例如乙腈。氧化锰（IV)(Mn0 2)或过硫酸钠/硫酸作 为氧化剂时，乙腈是优选溶剂。
[0058]在方案9的步骤d中，然后可以将氯化吡唑羧酸酯（10c)通过在温度为约25°C至约 100 °C于盐酸水溶液中处理转化为所需3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-5-羧酸盐酸盐(6e)。 虽然需要化学计量量的试剂，但经常方便的是使用相对于氯化吡唑羧酸酯过量的试剂。因 此，使用大过量的盐酸水溶液作为反应介质。可选择地，可以将氯化吡唑羧酸酯在温度为约 0°C至约30°C于水和极性溶剂例如二氧六环中，在无机碱优选金属氢氧化物或其水合物例 如氢氧化锂水合物(LiOH · H20)存在下皂化，得到3-氯-1-(吡啶-3-基）-1Η-吡唑-5-羧酸 (6e) 〇
[0059] 在方案9的步骤e中，将3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-5-羧酸盐酸盐(6e)在温度 为约80°C至约140°C于氧化铜（II)存在下在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中脱羧，得到 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基）吡啶（5b)。令人惊讶地发现，该脱羧仅在氧化铜（II)存在下发生。 从文献得知的几种已知脱羧剂，例如盐酸(参见替代合成路线，实施例17)、硫酸和三氟乙酸 钯（II)/三氟乙酸(参见"CE-7"）得不到所需产物。 实施例
[0060]给出以下实施例，更好说明本申请的方法。
[0061 ] 实施例！ ： 3-(3-氯-4，5-二氢-1H-吡唑―丨-基)吡啶(5a)
[0063] 向500mL的3-颈圆底烧瓶装入丙烯酸甲酯（18.9g，220mmol)和乙醇（110mL)。加入 3_肼基吡啶二盐酸盐(20.(^，110臟〇1)，随后乙醇钠(29.98,439臟〇1)，在60°(：搅拌反应6小 时，在该时间点薄层色谱法(TLC)分析[洗脱液:10%甲醇/二氯甲烷]表明，原料已消失并且 形成主要产物:ESMS m/zl64([M+H] + )。允许反应冷却至20°C，浓缩，提供黄色固体。将所得 固体加入磷酰氯(1 〇〇g，654mmo 1)。将反应在60 °C搅拌3小时，在该时间点将反应混合物样品 用水稀释，并且将其用15wt %氢氧化钠(NaOH)溶液碱化。将所得溶液用乙酸乙酯(EtOAc)萃 取，将有机层通过薄层色谱法[洗脱液:乙酸乙酯]分析，表明反应完全。
[0064]将反应混合物在〈30°C的水中缓慢猝灭(400mL)，将所得溶液用50wt %氢氧化钠溶 液碱化至pH>10。将所得溶液用乙酸乙酯(3X200mL)萃取，合并有机层，将其浓缩至干燥。将 残留物由急骤柱层析使用50-80%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化。将含有纯产物的馏分浓 缩至干燥，将所得黄色固体在真空下干燥，提供所需产物为黄色固体（11.3 8,66%):1^66-68〇C；1HNMR(400MHz,DMS0-d6)58.28(d ,J = 2.8Hz,lH),8.07(dd ,J = 4.5,1.5Hz,lH),7.32 (ddd ,J = 8.4,2.9,1.6Hz,lH),7.26(dd ,J = 8.4,4.5Hz,lH),3.93(t ,J=10.2Hz,2H),3.23 (t，J= 10 · 2Hz，2H); 13C NMR( 101MHz，DMS〇-d6)δ144 · 37，142 · 05，140 · 50，134 · 64，123 · 65， 119.31,49.63,36.90；EIMS m/zl81([M] + ) 〇
[0065] 实施例2:3-(3-氯-1H-吡唑-1-基）吡啶（5b)
[0067] 向100mL的3-颈圆底烧瓶装入3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶(3.0g)和N, N-二甲基甲酰胺（15mL)。加入过硫酸钾(6.70g，24.8mmol)，将反应加热至80°C保持3小时。 观察在约110°C的温升。允许其冷却至80°C，在80°C搅拌3小时，在该时间点将样品用水稀 释，将其用50wt%氢氧化钠溶液碱化和用乙酸乙酯萃取。将有机层通过薄层色谱法[洗脱 液:乙酸乙酯]分析，显示形成所需产物为主要产物，伴随有微量原料和一些次要杂质。将反 应混合物冷却至20 °C，用水(50mL)稀释。将其用50 %氢氧化钠碱化和用乙酸乙酯(4 X 30mL) 萃取。合并有机层，浓缩至干燥，将其由急骤柱层析使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯 化。将纯馏分浓缩至干燥，提供白色固体（1.6(^，54%):1^ 104-106°(：;1!1匪1?(40冊泡， CDCl3)58.93(d ,J = 27Hz,lH),8.57(dd ,J = 4.8,1.4Hz,lH),8.02(ddd ,J = 8.3,2.7,1.5Hz, 1H)，7.91((1, J = 2.6Hz，lH)，7· 47-7.34(M，1H)，6.45((1, J = 2.6Hz，lH) ;13C匪R(101MHz, CDCl3)5l48.01,142.72,140.12,135.99,128.64,126.41,124.01,108.08；EIMS m/z 179 ([M].)。
[0068] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
[0069] 将粗制的 3-(3-氯-4,5-二氢-1!1-吡唑- 1-基)吡啶(54.18,232111111〇1，77.8%纯度） 引入到3L三颈圆底烧瓶中。然后加入水(530mL)。将混合物加热至60 °C，加入在水(500mL)中 的氢氧化钾溶液（165g，2940mmol)。将暗棕色混合物加热至90°C。经30分钟缓慢加入在水 (700mL)中的铁氰化钾溶液(253g，768mmo 1)，导致棕红色混合物。将混合物在90 °C搅拌另外 的1.5小时。将反应混合物冷却至低于45°C，过滤。将滤饼用水(300mL)洗涤，提供粗制产物 为棕色固体。然后将粗制产品溶解在乙腈(400mL)中，过滤。将有机滤液干燥，浓缩，提供目 标产物为棕色固体(28.8g，69 %，94 %纯度）。
[0070] 对3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
[0071] 将3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基）吡啶（362mg，2.0mol)引入到25mL小瓶中。加 入在水(H 20) (4. OmL)中的氢氧化钾溶液(658mg，85 %纯），将混合物加热至60°C。经15分钟 加入铁氰化钾溶液(656mg在1. OmL水中），导致棕色混合物。将混合物在62°C搅拌另外的15 分钟。将在水（1 .OmL)中的过硫酸钾溶液(270mg，l .Ommol，0.5eq.)-次性加入。将混合物在 60 °C搅拌，由LC监控。在1.5小时和2.5小时加入另外两个批次在水(1. OmL)中的过硫酸钾溶 液(270mg，1. Ommol，0.5eq.)。将反应混合物搅拌总共4.5小时，LC显示88.0 %转化。然后将 混合物在75 °C搅拌1.5小时，LC显示>90 %转化。过滤之后，将滤饼用水（1 OmL)洗涤，提供粗 制产物为浅棕色固体。然后将粗制产品用乙腈(2X15mL)洗涤。将有机滤液干燥，浓缩，提供 所需产物为浅棕色固体(328mg，91.6 %，94.0 %纯，LC)。
[0072] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
[0073] 向在25mL圆底烧瓶中的3-(3-氯-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基）吡啶（1 .09g， 6.00_31)在干燥1'1，1'1-二甲基甲酰胺(6.〇1]11^)中的溶液加入氯化铜（1)(0.1788，1.8〇1]11]1〇1)， 导致绿色悬浮液。将干燥空气鼓泡通过混合物。将所得暗绿色混合物在85°C搅拌16小时。然 后将混合物冷却下来，将其分散到水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)中。将混合物通过（elite?垫 过滤，用乙酸乙酯(4 X 20mL)充分洗涤。将水层用乙酸乙酯(4 X 20mL)萃取。将合并的有机萃 取物经无水硫酸钠(Na2S〇4)干燥，浓缩，提供粗制产品（0.582g，51 % )。
[0074] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
[0075]向 3-氯 _4,5-二氢-1-(3-吡啶基)-1!1-吡唑（1.828，10.〇111111〇1)在乙腈(2〇1^)中的 溶液加入氧化锰(IV) (4.35g，50mmol) (Aldrich活化）。将混合物在55°C加热10小时。将混合 物通过CeMteκ热过滤，用乙腈（2 X 5mL)洗涤。将浅琥珀色液体浓缩，给出浅粉色固体 (1.99g)。将该固体在55 °C于氮吹扫中干燥，给出固体（1.92g，83 %，LC内标分析表明纯度为 77.6wt % )。将该固体的一部分（1.26g)溶解在乙醇(6mL)中的10 %热水中。将溶液通过烧结 玻璃漏斗热过滤，消除浑浊。将该溶液标线，在冰箱中冷却过夜。将固体过滤，在55°C于氮吹 扫中干燥，给出标题化合物为灰白色固体(〇. 512g，mp 102 X 104°C)。
[0076] 3-( 3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
[0077] 向 3-氯-4，5-二氢-1-(3-吡啶基)-1Η-吡唑（0 · 182g，1 · OOmmol)在叔戊醇（2mL)中 的溶液加入氧化锰（IV) (0.870g，lOmmol) (Carus黑）。将混合物在80°C加热19小时。LC分析 表明完全转化为产物。反应不进行处理。
[0078] 3_( 3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)的替代合成路线
[0079] 向三颈圆底烧瓶（25mL)引入3_(3_氨基-1H-吡唑-1-基）吡啶（0.4 8〇g，3.00mmol) 和浓盐酸（4.6 m L)。将剧烈搅拌的混合物使用氯化钠 （N a C1)冰浴冷却至-5 °C。将在水 (1.3mL)中的亚硝酸钠(0.269g，3.90mmol)经40分钟逐滴加入，同时保持温度在-5°C。将所 得暗橙色混合物在-5°C至~0°C搅拌1小时，然后将其在25°C经15分钟逐滴加入到氯化铜 (I)(0.475g，4.80mmo 1)在氯仿（CHC13，4.8mL)中的悬浮液。将暗绿色浆液在室温搅拌1小 时。将水（10mL)和氯仿（10mL)加入至混合物，导致暗绿色溶液。酸性水溶液由氢氧化钠 (50%在水中）中和至pH为8,将其用氯仿(2X10mL)和乙酸乙酯(3X20mL)萃取。将合并的有 机萃取物经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，提供粗制产物为黄色固体(〇.476g)。使用邻苯 二甲酸二正丙酯为内标的LC分析表明73.7%纯度(0.354,65^):? NMR(400MHz，CDC13)S 8.94(d，J = 2.8Hz，lH)，8.57(dd，J = 4.8，1.2Hz，lH)，8.03(ddd，J = 8.4,2.8，1.6Hz，lH)， 7.90(d,J = 2.4Hz,lH),7.41(ddd,J = 8.4,4.8,0.8Hz,lH),6.45(d,J = 2.4Hz,lH)；EIMS m/ z 179([M] +);HPLC(Zorbax SB-C8柱，P/N:863954-306;流动相：A =水（0.1% 甲酸），B =乙 腈(0.01 %甲酸）；梯度为5至100 %乙腈，经过15分钟;流量：1. OmL/分钟）：tR = 6.28分钟。 [0080] 实施例2a:3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)盐酸盐：
[0082] 将 3-氯-4,5-二氢-^3-吡啶基）-1H-吡唑（〇.182g，l.〇〇 mm〇l)和氧化锰（IV) (0 · 870g，10 · Ommol) (Carus黑）在氯苯(2mL)中的混合物在80°C加热24小时。允许混合物冷 却至室温，通过Celite'K过滤，将湿饼用氯苯(2mL)漂洗。将浅色溶液用盐酸(4M，在1，4_二氧 六环中）酸化为~pH 1.5,给出浓稠的白色混合物。在冰浴中搅拌30分钟之后，将混合物通 过烧结玻璃漏斗过滤，用冷氯苯(2mL)漂洗。允许固体(0.380g)在通风橱风干过夜，给出标 题化合物为灰白色固体(0.140g，64%，LC内标分析表明纯度为98.7^^):1^229-2371^? NMR(DMS0-d6)5ll.ll(bs,lH),9.27(d ,J = 2.4Hz,lH),8.82(d ,J = 2.7Hz,lH),8.71(dd ,J = 5.1,1.2Hz,lH),8.61(ddd ,J = 8.5,2.5,1.2Hz,lH),7.89(dd ,J = 8.5,5.1Hz,lH),6.79(d ,J = 2.7Hz,lH)〇
[0083] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)盐酸盐的替代合成路线
[0084] 步骤1.1-(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮
[0085] 在包含3-肼基吡啶二盐酸盐（18.28,0.100111〇1)的四颈圆底烧瓶(2501^)中加入乙 醇钠(21wt %在乙醇中，107g，0.330mol)。浆液温度经5分钟升至33°C。将混合物在室温搅拌 1.25小时。向浅红色浆液经10分钟加入丙烯酸甲酯（18.0mL，0.200mol)，温度从25°C升至35 °C。浆液的颜色从浅红色变至棕色/绿色。将混合物在55°C加热3小时。在室温搅拌过夜之 后，将混合物用盐酸(4M在1,4-二氧六环中，32.68,0.13〇111〇1)中和至?!1~7。将暗灰色浆液 浓缩至暗色、糊状固体。
[0086] 步骤 2 · 3_( 3-氯-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)吡啶（5a)
[0087] 向在4-颈圆底烧瓶(500mL)中的由步骤1所得的糊状固体加入氯苯（120mL)。将磷 酰氯（10.2mL，0.11 Omo 1)经10分钟逐滴加入至浓稠混合物。混合物温度由22 °C升至27 °C。将 浆液在80°C加热1小时。将混合物冷却至25°C，加入水（120mL)以溶解固体，温度升至28°C。 使用冰浴冷却以便保持温度低于40 °C，用氢氧化钠(50 %在水中，42.8g)使两相混合物的pH 为~12。冷却至30°C之后，将混合物转移至分液漏斗。相迅速分离，将底部水层(包含一些悬 浮固体)从暗色有机相除去。尝试用氯苯(30mL)反萃取水相，导致存在固体的乳液。将混合 物通过Olite"过滤，允许所述相沉降，将有机物加入到上述有机相，给出标题化合物的溶 液，为含有少量微细固体的暗琥珀色液体(319g，LC内标分析表明4.3wt % (75.4mmo 1)在溶 液中的3-氯-4,5-二氢-1-(3-吡啶基）-1Η-吡唑，从3-肼基吡啶开始的罐内收率（in-pot yield)为 75%)。
[0088] 步骤3.3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(5b)盐酸盐
[0089]向在圆底烧瓶(500mL)中的上述溶液加入氧化锰（IV) (70 · 0g，0 · 800mol)，将混合 物在80°C加热17小时。温度升至100°C，加热另外的18小时。允许混合物冷却至50°C，通过 Gelite?过滤。将琥珀色溶液用盐酸(4M在1，4-二氧六环中，21.5g)酸化为pH~1.5。将浓稠 的微细沉淀物在室温搅拌0.5小时，过滤（缓慢，使饼裂化），用氯苯漂洗。将糊状固体 (48.99g)在通风橱中风干过夜，将硬的固体用刮铲破碎，将其在55°C在氮吹扫中进一步干 燥，给出标题化合物为浅棕黄色固体（15.2g，LC内标分析表明纯度为91.9wt%，从3-肼基吡 啶二盐酸盐开始的64.7%分离收率的3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)-吡啶盐酸盐）。
[0090] 实施例3:3-( 3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)
[0092] 向100mL的圆底烧瓶装入3-(3-氯-1H-吡唑-1-基）吡啶（2.0(^，11.1111111〇1)和浓硫 酸(4mL)。将该悬浮液冷却至5°C，将2:1浓硝酸/硫酸(3mL，通过将浓硫酸加入至搅拌和冷却 的硝酸溶液制备）以使得内部温度保持<