专利名称：通过前手性酮的不对称还原制备手性醇的不妨害生态环境的方法
技术领域：
本发明涉及通过在水中使用浸泡过(soaked)的Phaseolus aureus L(绿豆)对前手性酮进行不对称还原来制备手性醇的新的不妨害生态环境的方法。
背景技术：
手性醇是公知的中间体，其作为前体在具有重要药学意义的药物和农业化学品的开发中需求良好。通过化学以及生物化学方法对消旋体进行拆分可以得到关键中间体。在采用消旋体拆分的过程中，总会存在50％的非所需的对映异构体。所以，开发不生成非所需的对映异构体(50％)的不对称合成方法是很重要的。对前手性酮进行不对称还原产生单一的对映异构体就是这一课题的一种解决方案。
通过化学方法对前手性酮进行不对称还原包括使用昂贵的手性试剂。而生物催化方法是制备多种手性醇的最适合的方法。面包酵母(Baker’s yeast)是目前最广泛使用的，用于将前手性酮还原生成对应的光学活性醇的微生物。在这一过程中，从乳液中回收所需产物相当繁琐，并且需要不时地使用价格不菲的辅助因子。之后还必须将这些辅助因子再生。
植物细胞培养物代表了对有机化合物进行生物化学反应的重要的潜在方法。迄今为止的大多数这些反应都被限定在植物细胞产生的次级代谢产物的生物转化。只有很少对重要的合成外源底物进行生物转化的例子(Tetrahedron Asymmetry 1996，7，1571)。
Baldassarre等人报道了使用全植物细胞进行前手性酮的不对称还原(J.Mol.Catal.BEnzym.2000，11，55-58)。同样也进行了采用固定化的植物细胞培养物作为潜在的生物催化剂对重要的合成外源底物进行生物转化的研究(Phytochemistry 1991，30，3595；Phytochemistry 1994，35，661)。
在我们试图以高对映异构体过量和高收率生产手性醇的尝试中，我们将几种浸泡过的可食性豆作为前手性酮不对称还原的潜在生物催化剂进行研究。我们首次发现浸泡过的Phaseolus aureus L(绿豆)可有效地作为生物催化剂用于前手性酮的不对称还原，其以适中的收率和良好的对映异构体选择性得到手性醇，而Phaseolus mungo L(黑豆)和Cicer arietinum L(鹰嘴豆)却给出了较低的对映异构体选择性和微不足道的收率。
发明目的本发明的主要目的是提供以高收率获取高对映体过量的手性醇制备方法，并且由于易于逐步发展该方法适合按比例放大操作。
本发明的另一目的是提供生产手性醇的方法，其中所述产物的分离很简单且不会生成烂泥。
本发明的又一目的是提供将Phaseolus aureus L(绿豆)用作易得的生物催化剂来生产手性醇的方法。
本发明的再一目的是提供不妨害生态环境的方法，其中所述浸泡过的Phaseolus aureus L(绿豆)在反应后可用作肥料。
发明概述本发明的上述目的是通过如下方法实现的，该方法通过在前手性酮的不对称还原中使用浸泡过的绿豆(vigna radiata)作为生物催化剂来制备手性醇，所述手性醇为通式(II)化合物， 式(IV)的1-萘酚，
以及式(VI)的1，3-二苯基-1-丙醇， 其中R1代表甲基，R2代表苯基、取代的苯基或苄基；所述前手性酮为通式(I)化合物， 式(III)的1-萘酮和式(V)的查耳酮， 其中R1和R2的意义同上。
因此，本发明提供了制备手性醇的新的不妨害生态环境的方法，其具有高对映体过量和高收率的优点，所述方法包括在水中浸泡Phaseolus aureus L(绿豆)，在水中将前手性酮与浸泡的Phaseolusaureus L(绿豆)反应，将所得内容物过滤，将生成的手性醇萃取入有机溶剂中，并通过柱层析分离。
在本发明的实施方案中，将Phaseolus aureus L(绿豆)在去离子水中浸泡20至25小时。
在本发明的另一实施方案中，在14℃至30℃下使用振荡器搅动20至50小时，使前手性酮与所述浸泡的Phaseolus aureus L(绿豆)在水中反应。
发明的详细说明将洗过的Phaseolus aureus L(绿豆)(50g至500g)放入锥形瓶中，并使其在去离子水(400ml)中浸泡20至25小时。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureus L(绿豆)中加入前手性酮(500mg至5g)，封口并在14℃至30℃温度下震荡24至50小时。然后将所述绿豆滤出，并用去离子水洗涤。
用有机溶剂萃取合并的滤液。将有机相洗涤、干燥并分离出粗产物。采用氯仿作为洗脱剂进行硅胶柱层析后，得到了高对映体过量的纯手性醇。
以下实施例是以对本发明进行说明的目的提供的，而不应理解为对本发明的范围进行限制。
实施例1将50g洗过的Phaseolus aureus L(绿豆)放入锥形瓶中，并使其在去离子水(400ml)中浸泡24小时。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(绿豆)中加入苯乙酮I(a)(0.500g；0.004摩尔)，封口并在15-20℃震荡24小时。然后将所述绿豆滤出，并用去离子水洗涤(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的滤液。将氯仿层干燥并得到粗产物(360mg)。采用氯仿作为洗脱剂进行硅胶柱层析后得到了纯1-苯基-(1S)-1-乙醇II(a)。
收率0.255g，50％；ee84％；([∝]25D＝-37.8°，c＝1，甲醇)实施例2
将50g洗过的Phaseolus aureus L(绿豆)放入锥形瓶中，并使其在去离子水(400ml)中浸泡24小时。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(绿豆)中加入4-氯苯乙酮I(b)(0.500g；0.0032摩尔)，封口并在15-20℃震荡24小时。然后将所述绿豆滤出，并用去离子水洗涤(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的滤液。将氯仿层干燥得到粗产物(340mg)。采用氯仿作为洗脱剂进行硅胶柱层析后，得到了纯1-(4-氯苯基)-(1S)-1-乙醇II(b)。
收率0.253g，50％；ee89.76％；([∝]25D＝-38.6°，c＝1，氯仿)实施例3将50g洗过的Phaseolus aureus L(绿豆)放入锥形瓶中，并使其在去离子水(400ml)中浸泡24小时。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(绿豆)中加入4-甲基苯乙酮I(c)(0.500g；0.0037摩尔)，封口并在15-20℃震荡24小时。然后将所述绿豆滤出，并用去离子水洗涤(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的滤液。将氯仿层干燥得到粗产物(340mg)。采用氯仿作为洗脱剂进行硅胶柱层析后得到纯1-(4-甲基苯基)-(1S)-1-乙醇II(c)。
收率0.254g，50％；ee94.54％；([∝]25D＝-48.5°，c＝1，氯仿)实施例4将50g洗过的Phaseolus aureus L(绿豆)放入锥形瓶中，并使其在去离子水(400ml)中浸泡24小时。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(绿豆)中加入苯基丙酮I(d)(0.500g；0.0037摩尔)，封口并在15-20℃震荡24小时。然后将所述绿豆滤出，并用去离子水洗涤(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的滤液。将氯仿层干燥得到粗产物(330mg)。采用氯仿作为洗脱剂进行硅胶柱层析后得到纯1-苯基-(2S)-2-丙醇II(d)。
收率0.232g，45.67％；ee97.86％；([∝]25D＝+32.62°，c＝1，氯仿)
实施例5将50g洗过的Phaseolus aureus L(绿豆)放入锥形瓶中，并使其在去离子水(400ml)中浸泡24小时。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(绿豆)中加入1-萘酮III(0.500g；0.0034摩尔)，封口并在15-20℃震荡46小时。然后将所述绿豆滤出，并用去离子水洗涤(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的滤液。将氯仿层干燥得到粗产物(480mg)。采用氯仿作为洗脱剂进行硅胶柱层析后得到纯(1S)-1，2，3，4-四氢-1-萘酚(IV)。
收率0.259g，51％，ee98.43％；([∝]25D＝+31.5°，c＝1，氯仿)实施例6将50g洗过的Phaseolus aureus L(绿豆)放入锥形瓶中，并使其在去离子水(400ml)中浸泡24小时。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(绿豆)中加入查耳酮(V)(0.500g；0.0024摩尔)，封口并在15-20℃震荡24小时。然后将所述绿豆滤出，并用去离子水洗涤(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的滤液。将氯仿层干燥并得到粗产物(240mg)。采用氯仿作为洗脱剂进行硅胶柱层析后得到纯1，3-二苯基-(1S)-1-丙醇(VI)。
收率0.141g，28％；ee85.62％；([∝]25D＝+28°，c＝1，二氯甲烷)实施例7将500g洗过的Phaseolus aureus L(绿豆)放入锥形瓶中，并使其在去离子水(4L)中浸泡24小时。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureus L(绿豆)中加入苯乙酮I(a)(5g；0.0416摩尔)，封口并在室温(28℃)震荡24小时。然后将所述绿豆滤出，并用去离子水洗涤(5×600ml)。用氯仿(30×500ml)萃取合并的滤液。将氯仿层干燥得到粗产物(3.21g)。采用氯仿作为洗脱剂进行硅胶柱层析后得到纯1-苯基-(1S)-1-乙醇II(a)。
收率2.08g，40％；ee71.44％；([∝]25D＝-32.13°，c＝1，甲醇)比较实施例比较实施例实施例8将50g洗过的黑豆(Phaseolus mungo L)放入锥形瓶中，并使其在去离子水(400ml)中浸泡24小时。向浸泡在上述水中的黑豆(Phaseolusmungo L)中加入苯乙酮I(a)(0.500g；0.004摩尔)，封口并在室温(28℃)震荡24小时。然后将所述黑豆滤出，并用去离子水洗涤(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的滤液。将氯仿层干燥得到粗产物(0.1g)。采用氯仿作为洗脱剂进行硅胶柱层析后得到纯1-苯基-(1S)-1-乙醇II(a)。
收率0.020g，4％；ee23.11％；([∝]25D＝-10.4°，c＝1，甲醇)实施例9将50g洗过的鹰嘴豆(Cicer arietinum L)放入锥形瓶中，并使其在去离子水(400ml)中浸泡24小时。向上述浸泡在水中的鹰嘴豆(Cicerarietinum L)中加入苯乙酮I(a)(0.500g；0.004摩尔)，封口并在室温(28℃)震荡24小时。然后将所述绿豆滤出，并用去离子水洗涤(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的滤液。将氯仿层干燥得到粗产物(80mg)。采用氯仿作为洗脱剂进行硅胶柱层析后得到纯1-苯基-(1S)-1-乙醇II(a)。
收率0.010g，2％；ee8％；([∝]25D＝-3.6°，c＝1，甲醇)本发明的主要优势在于1)所述方法以高收率制备了高对映体过量的手性醇，并且由于不产生污泥，使得容易进行扩展和产物的分离，因而适于按比例放大操作。
2)用作生物催化剂的Phaseolus aureus L(绿豆)是很容易获得的。
3)所述方法是不妨害生态环境的，且浸泡过的Phaseolus aureus L(绿豆)在反应后可用作肥料。
权利要求
1.以高对映异构体过量和高收率制备手性醇的方法，包括将对应的前手性酮与浸泡在水中的Phaseolus aureus L(绿豆)反应，过滤所述内容物，将产生的手性醇萃取入有机溶剂中，并将所得手性醇分离。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述分离是通过柱层析实现的。
3.如权利要求1所述的方法，其中在与所述前手性酮反应之前，将所述Phaseolus aureus L(绿豆)在去离子水中浸泡20至25小时。
4.如权利要求1所述的方法，其中在14-30℃使用振荡器搅动20-50小时使所述前手性酮与所述浸泡在水中的Phaseolus aureus L(绿豆)反应。
5.如权利要求1所述的方法，其中所采用的前手性酮选自苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-甲基苯乙酮、苯基丙酮、1-萘酮和查耳酮。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述手性醇为以下通式(II)所示的化合物， 式(IV)的1-萘酚， 以及式(VI)的1，3-二苯基-1-丙醇， 其中R1代表甲基，R2代表苯基、取代的苯基或苄基。
7.如权利要求1所述的方法，其中用于萃取所述手性醇的有机溶剂包括氯仿。
全文摘要
本发明涉及通过在水中使用浸泡过的Phaseolusaureus L(绿豆)对前手性酮进行不对称还原来制备手性醇的新的不妨害生态环境的方法。
文档编号C12P7/06GK1759087SQ03826249
公开日2006年4月12日 申请日期2003年3月31日 优先权日2003年3月31日
发明者帕尔哈萨拉迪·马利亚蒂, 库马尔阿斯万·古拉帕利, 拉梅什·顺卡纳帕利, 切莫布姆古拉·卡玛拉克什亚马·斯内豪拉塔·奈尔, 阿伦·坎蒂·达斯 申请人:科学与工业研究委员会