一种3-氨基吡咯烷化合物及其合成方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一种3-氨基吡咯烷化合物及其合成方法和用途，是以3-吡咯烷酮化合物(化合物IIIa或IIIb)为底物，在转氨酶和氨基供体的作用下，发生转氨酶反应得到（S）－3－氨基吡咯烷化合物（化合物II）；再发生分子内关环、脱除氨基保护基得到(S，S)-2，8-二氮杂双环[4，3，0]壬烷（化合物I）。本发明为莫西沙星中间体提供了一种成本低、工艺流程短、对环境友好的合成技术，将具有巨大的市场应用价值，适合大规模工业化生产。
【专利说明】-种3-氨基化略烧化合物及其合成方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药【技术领域】，涉及3-氨基化咯焼化合物制备【技术领域】，尤其涉 及一种3-氨基化咯焼化合物及其合成方法和用途，
【背景技术】
[0002] 3-氨基化咯焼化合物主要用于制备唾诺丽类抗菌药物莫西沙星的手性中间体 (S，S)-2,8-二氮杂双环[4, 3,0]壬焼。
[0003] 莫西沙星（Moxifloxacin)是新一代氣唾诺丽类抗菌药物，最早由德国拜尔公司 研制开发成功，于1999年9月在德国首先上市，商品名Avelox。同年12月，莫西沙星获得 抑A批准在美国上市，后来陆续在全世国许多国家和地区上市。在临床上广泛应用于治疗呼 吸道感染如获得性肺炎、慢性支气管炎争性发作、急性细菌性鼻窦炎等。
[0004] (S，巧-2,8-二氮杂双环[4, 3,0]壬焼化合物（I)是莫西沙星的关键手性中间体， 分子结构有脈巧和化咯焼两个骨架结构和两个手性中也，已报道的制备方法主要分为两种 合成路线：脈巧路线和化咯焼路线（路线一）。
[000引 路线一
【权利要求】
1. 一种3-氨基吡咯烷化合物（II)，其特征在于其结构式为：
其中，R为氨基保护基；Z为氧或两个氢原子，当Z为两个氢原子时，Y为氯、溴、碘或羟 基磺酸酯；当Z为氧时，Y为氢、羟基或C1-6烷氧基。
2. 如权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷化合物，其特征在于所述的3-氨基吡咯烷 化合物II为3-氨基吡咯烷化合物Ila，化合物
IIa的结构式为： 其中，R为氨基保护基，Rl为氢或C1-6烷基。
3. 如权利要求1所述的一种3-氨基吡咯烷化合物，其特征在于所述的3-氨基吡咯烷 化合物II为3-氨基吡咯烷化合物Ilb，化合物IIb的结构式为：
其中，R为氨基保护基，Rl为氢或C1-6烷基；Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的3-氨基吡咯烷化合物，其特征在于所述的氨基保 护基R为苯基、苄基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、乙氧羰基、甲氧羰 基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺 基、三苯甲基或三氟乙酰基。
5. -种如权利要求1所述化合物II的用途，其特征在于用于制备（S，S)-2,8-二氮杂 双环[4, 3,0]壬烷（化合物I)，（S，S)-2,8-二氮杂双环[4, 3,0]壬烷（化合物I)的制备 方法包括如下步骤： 1) 化合物II通过官能团Y、Z与氨基进行分子内关环反应得到化合物Ia或化合物Ib ; 2) 化合物Ia通过还原酰胺再脱除保护基得到化合物I，或化合物Ib脱除保护基得到 化合物I ; 所述的化合物Ia的结构式为：
所述的化合物Ib的结构式为：
其中，R为氨基保护基；当Z = H2时，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯；当Z = O时，Y为氢、 羟基或C1-6烷氧基。
6. 如权利要求5所述的用途，其特征在于所述的化合物Ia或化合物Ib的氨基保护基 R为苄基或三苯甲基时，则所述的步骤2)在Pd/C氢化的条件下脱除保护基，所述的Pd/C投 料量为底物的1?5%，反应温度为25?80°C，反应压力为0. 1?IMPa ;如果R是苄氧羰 基、2-联苯基-2-丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基，则所 述的步骤2)在盐酸的水溶液或氢氧化钠水溶液中或水解酶的存在下脱除保护基，所述的 盐酸水溶液与底物的摩尔比为2?6 :1，所述的反应温度为50?100°C，所述的水解酶为 Candidantartica脂肪酶Novozym435,投产量为底物的1?10%。反应温度为25?80°C, 所述的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液与底物的摩尔比为1?5 :1,所述的反应温度为50? 100。。。
7. 如权利要求5所述的用途，其特征在于所述的化合物Ia或化合物Ib的氨基保护基 R是对甲苯磺酰基、甲磺酰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、邻苯二甲酰亚胺基或三氟乙酰基， 则所述的步骤2)在氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液中加热脱除保护基或在水解酶存在下 脱除保护基，所述的氢氧化钠水溶液与底物的摩尔比为1?5 :1，所述的反应温度为50? 100°C，所述的水解酶为Candidantartica脂肪酶Novozym435,投产量为底物的1?10%。 反应温度为25?80°C。
8. -种如权利要求2所述化合物（IIa)的制备方法，其特征在于，化合物IIIa通过转 氨酶反应，在氨基供体、转氨酶和溶剂存在下，反应生成化合物Ila，所述的氨基供体为异丙 胺，所述的转氨酶为ω -转氨酶，所述的溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂或水，所述有机 溶剂是二甲亚砜、四氢呋喃或DMF，所述转氨酶反应的PH值为7?10,所述转氨酶反应的反 应温度为10?50°C ; 所述的化合物IIIa的结构式为：
其中，R为氨基保护基，Rl为氢或C1-6烷基。
9. 一种如权利要求2所述化合物（IIb)的制备方法，其特征在于，化合物IIIb通过转 氨酶反应，在氨基供体、转氨酶和溶剂存在下，反应生成化合物Ilb，所述的氨基供体为异丙 胺，所述的转氨酶为ω -转氨酶，所述的溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂或水，所述有机 溶剂是二甲亚砜、四氢呋喃或DMF，所述转氨酶反应的PH值为7?10,所述转氨酶反应的反 应温度为10?50°C ; 所述的化合物IIIb的结构式为：
其中，R为氨基保护基，Y为氯、溴、碘或羟基磺酸酯。
10. -种（S，S)-2,8-二氮杂双环[4, 3,0]壬烷（I)的酶催化合成方法，其特征在于化 合物IIIa或化合物IIIb在转氨酶和水解酶的作用下，一锅法合成化合物I。
【文档编号】C12P17/18GK104262225SQ201410418987
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年8月24日 优先权日:2014年8月24日
【发明者】林义, 洪华斌, 颜剑波, 王志华 申请人:浙江新东港药业股份有限公司