具有脂质小球的婴儿营养物增加以后生命中的能量消耗和代谢灵活性的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及婴儿和幼儿营养物，特别是婴儿配方物，用于产生以后生命中的健康 效应的身体代谢调节（programming)。
【背景技术】
[0002] 母乳喂养是喂养婴儿优选的方法。但是，也有无法进行母乳喂养或母乳喂养不理 想的情况。在这些情况下婴儿配方物是很好的替代品。以如下方式对现有婴儿配方物的组 成加以改变，使其能满足快速生长和发育中的婴儿的多个特殊营养需要。
[0003] 还可以对婴儿配方乳的组成进行改进。与母乳喂养的婴儿相比，以配方物喂养的 婴儿在以后生命中变肥胖和患上非传染性疾病（NCD)例如心血管疾病和2型糖尿病的风险 更高。生命早期的饮食对于成年期患上疾病的风险具有持续的调节效果。肥胖和其它NCD 是西方世界的主要健康问题，并且是世界范围内最重要的可预防死因，其在成人和儿童中 的普遍性日益增高，并且被专家视为21世纪最严重的公共健康问题之一。
[0004] WO 2010/0027258和WO 2010/0027259涉及具有改变的脂肪小球结构的婴儿营养 物，所述脂肪小球结构使以后的肥胖减轻。此效果被认为是通过影响脂肪细胞发育而产生 的，所述的脂肪细胞发育是发生于婴儿早期的过程。然而，没有阐述能量消耗特别是产热的 作用。
[0005] 成人中使用药物的或营养的组合物以增加能量消耗是已知的治疗肥胖和减轻体 重的方法。Snitker等，2009, Am J Clin Nutr 89:45-50公开了利用辣椒素疗法（capsinoid treatment)以减少腹壁多脂症。US 2012/0148588公开了利用抗体或与ActRIIB结合的抗 原结合片段以增加产热脂肪细胞。WO 2011/138457公开了利用聚核苷酸诱导或上调UCPl 的表达来治疗或预防能量稳态（energy homeostasis)失调。US 2012/0035274公开了利 用莰烯（camphene)以增加 UCP基因的表达。US 2012/0039852公开了利用鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus)菌株和益生元混合物以增加能量消耗。
[0006] 但是，这些解决方法不适于在幼儿特别是婴儿中使用。因为需要能量以确保良好 的生长和发育（包括但不限于脂肪组织的发育），所以不希望降低婴儿和幼儿的能量消耗。 此外，与以标准配方物喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿具有相同或甚至降低的能量消耗 (Butte 等，1990,Ped. Res. 28:631-640 ;Lubetzky 等，2003,J Pediatr 143:750-753)。同 样由于该原因，不希望增加婴儿的能量消耗。此外，无法得出婴儿时期降低的能量消耗和日 后肥胖的相关性（Stunkard 等，1999, Am J Clin Nutr 69:524-530)。
【发明内容】
[0007] 因此需要找到适合于婴儿营养物（特别是婴儿配方物）的营养组分，其不具有直 接提高能量消耗效果，但是以这样一种方式引起身体代谢调节，：使得以后生命中的能量消 耗增加，尤其是暴露于高脂肪、高能量的西式饮食中时。
[0008] 发明人发现，为幼儿尤其是婴儿提供营养物的解决方法是提供大的脂质小球和/ 或经磷脂包覆的脂质小球形式的脂质成分。标准婴儿配方物包括不含或含非常少量磷脂的 小的脂质小球，所述磷脂的量不足以包覆脂质小球的表面。现在发现，利用豚鼠模型，婴儿 时以经磷脂包覆的大的脂质小球的脂肪成分喂养的那些动物，在以后暴露于高脂肪、高能 量的西式饮食后表现出更高的能量消耗。直到对应于青春晚期、成年早期的时间点、还未观 察到对体重和脂肪量的影响的时间点以及当与对照动物（以具有小的脂质小球和非常低 水平的磷脂的标准饮食饲喂）比较时，都可观察到这种现象。与对照组相比，对于西式饮食 的考验，实验饮食组具有较高的体温响应，即提高的生热作用，表明这些动物的线粒体中较 尚的解偶联活性。
[0009] 令人惊讶和有利的是，当生命早期暴露于实验饮食时没有观察到这些结果，仅在 实验和对照动物组在以后生命中暴露于相同的高脂肪的西式饮食时才可观察到这些结果。 [0010] 的确，使用具有类似实验设置的小鼠模型，对于在婴儿期禁食4小时后接受经磷 脂包覆的大的脂肪小球的组，以后生命中在骨骼肌和白色脂肪组织中观察到更高的解偶联 蛋白3(UCP3)表达，在白色脂肪组织中观察到更高的丙酮酸脱氢酶激酶-同工酶4(PDK4) 和柠檬酸合酶（CS)活性。UCP3不直接参与产热作用。而且UCP3已被认为在脂肪酸代谢中 起作用。还发现包含不具有磷脂包衣的大的脂质小球的早期营养物会引起以后生命中更高 的UCP3表达。但是当所述脂质小球既具有大的尺寸又包含磷脂包衣时，则可观察到最大的 效果。在禁食状态中，roK4可抑制将丙酮酸盐氧化为乙酰辅酶A的丙酮酸脱氢酶复合物， 以此抑制糖酵解。禁食4小时后更高的TOK4表达表明了改善的代谢灵活性，即，当由进食 转换为禁食状态时合成代谢更快地转换为分解代谢。还发现该饮食组中，以后生命中的白 脂肪组织中的柠檬酸合酶的活性增加，也暗示了较高的线粒体活性是本发明的出生后早期 饮食的结果。增强的氧化磷酸化复合物（OXPHOS)活性以及增加的mtDNA含量还表明以后 生命中线粒体密度的增加。这些数据统一显示，与标准的出生后早期饮食相比，当暴露于高 脂肪、高能量的西式饮食时，出生后早期的大的脂质小球和/或经磷脂包覆的脂质小球饮 食有利地产生更高的线粒体活性和/或线粒体密度。更高的线粒体活性和/或密度以及增 加的代谢灵活性不仅防止肥胖，还防止胰岛素抵抗力和2型糖尿病。
[0011] 因此，包含具有大的脂质小球和/或经磷脂包覆的脂质小球的脂肪组分的婴儿或 幼儿营养物（特别是婴儿配方物），有利地增加以后生命中的能量消耗，尤其是产热作用， 特别是当暴露于高脂肪的西式饮食时。
[0012] 因此，包含具有大的脂质小球和/或经磷脂包覆的脂质小球的脂肪组分的婴儿或 幼儿的营养物（特别是婴儿配方物），将有利地调节以后生命的线粒体活性和/或密度以及 代谢灵活性。
[0013] 本发明的婴儿营养物特别有益于濒临危险的婴儿，即暴露于导致肥胖环境中、拥 有超重或肥胖或糖尿病或妊娠糖尿病的母亲、或早产或被称为低或高出生体重的婴儿。
【具体实施方式】
[0014] 因此本发明涉及一种当人受试者年龄达到36个月以上时，在所述人受试者中增 加能量消耗的方法，包括当所述人受试者的年龄为〇至36个月时，向该人受试者提供包含 脂质的营养组合物，其中基于干重计，脂质在该营养组合物中以至少10重量％的量存在并 以脂质小球的形式存在，所述脂质小球具有：
[0015] a) I. 0 μ m 以上的体积加权模直径（volume weighted mode diameter)和 / 或
[0016] b)磷脂包衣层，基于该营养组合物的总脂质计，磷脂以0.5至20重量％的量存在。
[0017] 在一个实施方案中，用于增加能量消耗的方法是非治疗方法或非医疗方法。
[0018] 本发明还可表述为一种包含脂质的组合物，或脂质在生产营养组合物中，用于通 过当人受试者的年龄为〇至36个月时向该人受试者提供所述包含脂质的营养组合物，使所 述人受试者的年龄达到36个月以上时在该人受试者中增加能量消耗的用途，其中基于干 重计，所述脂质以至少10重量％的量存在于营养组合物中并以脂质小球的形式存在，所述 脂质小球具有：
[0019] a) I. 0 μ m以上的体积加权模直径和/或
[0020] b)磷脂包衣层，基于该营养组合物的总脂质计，磷脂以0. 5至20重量％的量存在。
[0021] 本发明还可表述为一种包含脂质的营养组合物，其中基于干重计，所述脂质以至 少10重量％的量存在于营养组合物中并以脂质小球的形式存在，所述脂质小球具有：
[0022] a) I. 0 μ m以上的体积加权模直径和/或
[0023] b)磷脂包衣层，基于该营养组合物的总脂质计，磷脂以0. 5至20重量％的量存在，
[0024] 用于通过当人受试者的年龄为0至36个月时向该人受试者提供所述包含脂质的 营养组合物，使所述人受试者的年龄达到36个月以上时在该人受试者中增加能量消耗。
[0025] 在又一实施方案中，本发明涉及一种当人受试者的年龄达到36个月以上时，在该 人受试者中提高以下物质表达和/或活性的方法，
[0026] (1)解偶联蛋白（UCP)，
[0027] (2)丙酮酸脱氢酶激酶-同工酶4 (PDK4)
[0028] (3)柠檬酸合酶（CS)和/或
[0029] (4)氧化磷酸化复合物（OXPHOS)，优选
[0030] (1)解偶联蛋白（UCP)，
[0031] (2)丙酮酸脱氢酶激酶-同工酶4 (PDK4)和/或
[0032] (3)柠檬酸合酶（CS)，
[0033] 包括当所述人受试者的年龄为0至36个月时，向该人受试者提供所述包含脂质的 营养组合物，其中基于干重计，脂质以至少10重量％的量存在于所述营养组合物中并以脂 质小球的形式存在，所述脂质小球具有：
[0034] a) I. 0 μ m以上的体积加权模直径和/或
[0035] b)磷脂包衣层，基于该营养组合物的总脂质计，磷脂以0. 5至20重量％的量存在。
[0036] 在一个实施方案中，用于提高（1)解偶联蛋白、（2)丙酮酸脱氢酶激酶-同工酶 4 (PDK4)、（3)柠檬酸合酶（CS)和/或（4)氧化磷酸化复合物（OXPHOS)的表达和/或活性 的方法是非治疗方法或非医疗方法。
[0037] 本发明还可表述为一种包含脂质的组合物，或脂质在生产营养组合物中，用于通 过当人受试者的年龄为〇至36个月时向该人受试者提供所述包含脂质的营养组合物，使所 述人受试者的年龄达到36个月以上时在该人受试者中提高以下物质的表达和/或活性的 用途：
[0038] (1)解偶联蛋白（UCP)，
[0039] (2)丙酮酸脱氢酶激酶-同工酶4 (PDK4)，
[0040] (3)柠檬酸合酶（CS)和/或
[0041] (4)氧化磷酸化复合物（OXPHOS)，优选
[0042] (1)解偶联蛋白（UCP)，
[0043] (2)丙酮酸脱氢酶激酶-同工酶4 (PDK4)和/或
[0044] (3)柠檬酸合酶（CS)
[0045] 其中基于干重计，脂质以至少10重量％的量存在于所述营养组合物中并以脂质 小球的形式存在，所述脂质小球具有：
[0046] a) I. 0 μ m以上的体积加权模直径和/或
[0047] b)磷脂包衣层，基于该营养组合物的总脂质计，磷脂以