专利名称：新的取代的二聚化合物,其制备方法和含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的二聚化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
在现有技术(J.Chem.Soc.，Dalton Trans.，1979，(10)，pp.1497-502)中已知二聚萘的结构，已经研究了它们在金属配合物中的配位性质。现有技术(Khim.-Farm.Zh.，1984，18(1)，pp.29-31)也描述了吲哚二聚物的“类箭毒”活性。
由于它们新的结构，本发明化合物不但是新的，而且在褪黑激素能(melatoninergic)受体方面具有非常有价值的药理活性。
过去的十年无数研究表明，在许多病理生理学现象中和在昼夜节律的控制中褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)起着非常重要的作用。然而由于它很快被代谢掉，所以半衰期非常短。因此人们更关心提供给临床医师褪黑激素类似物的可能性，这些类似物在代谢上更稳定，具有激动或拮抗活性和可预期具有优于该激素本身的治疗效果。
褪黑激素能系统的配体除了在昼夜节律紊乱(神经外科学杂志，1985，63，321-341页)和睡眠紊乱方面(精神药理学，1990，100，222-226页)具有有益作用外，它们在中枢神经系统方面具有有价值的药理活性，特别是抗焦虑和安定的作用(Neuopharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，pp.264-272)，具有止痛的作用(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp.222-223)和可以治疗帕金森病(神经外科学杂志，1985，63，pp.321-341)和阿尔茨海默氏病(脑研究，1990，528，pp.170-174)。这些化合物还证明对一些癌症(褪黑激素-临床前景(Melatonin-Clinical Perspectives)，牛津大学出版社，1988，164-165页)、排卵(科学，1987，227，714-720页)、糖尿病(临床内分泌学，1986，24，359-364页)和肥胖的治疗(InternationalJournalof Eating Disorders，1996，20(4)，443-446页)具有活性。
通过特异性褪黑激素受体作为媒介，许多的作用得以发挥。分子生物学的研究表明，存在许多能够和该激素结合的受体亚型(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，50页；WO9704094)。对于包括哺乳动物在内的许多物种来说，这些受体中的一些可能已经被定位和表征。为了更好的了解这些受体的生理功能，最好利用特异性配体。此外，这些化合物，通过和一个或其它的这些受体选择性相互作用，也许是医师治疗其中一些已在上面提到的与褪黑激素能系统有关的疾病的很好的药物。
本发明的化合物除了是新的外，它们对褪黑激素受体具有非常强的亲和力和/或具有对一个或其它褪黑激素能受体亚型的选择性。
更具体地说，本发明涉及式(I)化合物，它们的对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐A-G1-Cy-G2-Cy-G3-B(I)其中◆A为式
或
的基团其中-Q为硫或氧原子，-R1，R2和R3可以相同或不同，代表氢原子或基团Ra(其中Ra为未取代或取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链的(C2-C6)链烯基，未取代或取代的直链或支链的(C2-C6)链炔基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，未取代或取代的其中烷基部分为直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分为直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分为直链或支链的芳基(C1-C6)烷基，其中链烯基部分为直链或支链的芳基(C2-C6)链烯基，杂芳基，其中烷基部分为直链或支链的杂芳基(C1-C6)烷基，或其中链烯基部分为直链或支链的杂芳基(C2-C6)链烯基)，或R2和R3和与它们相连的氮原子形成选自哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的基团，◆B为式
或-NR2R3的基团，其中Q、R1、R2和R3定义如上所述，◆G1和G3可以相同也可以不同，为含有1到4个碳原子的直链或支链亚烷基链，它可以被一个或多个相同或不同的选自羟基、羧基、甲酰基、Ra，ORa，COORa和CORa(其中Ra如前所述)的取代基任选取代，◆Cy为-式(II)环结构
其中*X和Y可以相同或不同，为硫、氧或碳原子，或CH或CH2基团，*R4为氢或卤原子或CF3、羟基、羧基、甲酰基、氨基、NHRa、NRaR1a、NHCORa、CONHRa、Ra、ORa、CORa或COORa基团(其中Ra定义如上所述和R1a可与Ra的定义相同)，*符号…表示该键为单键或双键，条件是满足原子的化合价，其中G2取代苯环和G1(和G3分别)取代含有X和Y的环，-或式(III)的环结构
其中*Z为硫或氧原子，或CH、CH2、NH、NSO2Ph或NRa基团(其中Ra如上定义)，*D为苯或吡啶环，*R4如上定义，*符号…表示该键为单键或双键，条件是满足原子的化合价，其中G2取代D环和G1(和G3分别)取代含有Z的环，应理解式(I)化合物的两个环(Cy)表示相同的基本环结构(吲哚/吲哚、萘/萘、苯并呋喃/苯并呋喃等)，但是取代基R4可能不同，◆G2为式(IV)的链
其中-W1、W2和W3可以相同或不同，代表键、氧或硫原子或CH2、CHRa、NH或NRa基团(其中Ra如上定义)，-n为整数，其中0≤n≤6，-m为整数，其中0≤m≤6，条件是，不可能含有两个连续的杂原子和如此定义的式(IV)的链可以有一个或多个不饱和键，其中-式(I)化合物不能为2-(乙酰氨基)-2-{[5-({3-[2-(乙酰氨基)-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基]-1H-吲哚-5-基}甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}丙二酸二乙酯，或N-{2-[5-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}甲基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺，-“芳基”应理解为萘基、苯基和联苯基-“杂芳基”应理解为含有5到10个原子和含有1到3个杂原子的任何饱和或不饱和的单环或双环基团，其中杂原子选自氮、硫和氧，“芳基”和“杂芳基”可以被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、羧基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、多卤代直链或支链(C1-C6)烷基、甲酰基、氰基、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷氨基、其中各个烷基部分为直链或支链的二(C1-C6)烷氨基和卤原子，-在术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”中使用的术语“取代的”意指这些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、多卤代直链或支链(C1-C6)烷基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷氨基、其中烷基部分为直链或支链的二(C1-C6)烷氨基和卤原子，-在术语“环烷基”和“环烷基烷基”中使用的术语“取代的”意指这些基团的环状部分被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、其中烷基部分是直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷氨基、其中各个烷基部分为直链或支链的二(C1-C6)烷氨基和卤原子。
药学上可接受的酸的非限定性例子为氢氯酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
药学上可接受的碱的非限定性例子为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙基胺、叔丁基胺等。
本发明优选的化合物为这样的式(I)化合物，其中Cy为式(II)环结构，例如萘或四氢萘，或为式(III)环结构，例如吲哚、氮杂吲哚、苯并噻吩或苯并呋喃。
有利的是，本发明涉及这样的式(I)化合物，其中G2为单键，或基团-W4-(CH2)p-W4’-(其中W4和W4’可以相同或不同，可以为氧或硫原子或NH或NRa基团，p为整数，其中1≤p≤12)，例如-O-(CH2)p-O-基团(其中p如上述定义)，或式-W4-(CH2)p’-W4’-(CH2)p”-W4”-的基团(其中W4，W4’和W4”可以相同或不同，为氧或硫原子或NH或NRa基团，p’和p”为整数，其中2≤p’+p”≤12)，例如-O-(CH2)p’-O-(CH2)p”-O-基团(其中p’和p”如上述定义)。
本发明中，取代基A和B优选为基团NR1C(Q)R2，NR1C(Q)NR2R3和C(Q)NR2R3，更加优选为基团NR1COR2和CONR2R3。本发明特别涉及以下的式(I)化合物-N-(2-{7-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺-N-(2-{7-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺-N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺-N-[2-(7-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-[2-(7-{[8-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)辛基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-[2-(7-{[10-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)癸基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-[2-(7-{[5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-糠酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-2-糠酰胺-2-溴-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(溴代乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]-环丙基甲酰胺-N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-丁烯酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-3-丁烯酰胺-N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基-2-萘基}氧基)丁氧基]-2-甲氧基-1-萘基}乙基)-乙酰胺-N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]乙氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基氨基甲酸叔丁基酯-N-{2-[7-(4-{[8-[2-(氨基乙基)-2-萘基]氧基}丁氧基)-1-萘基]乙基}-乙酰胺盐酸盐-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙酸甲酯-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙酸-N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢-2-萘基}氧基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基}乙基)乙酰胺-N-{2-[5-(4-{[3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]氧基}丁氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺-N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丙氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺-N-[2-(7-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺-N-{2-[5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺本发明优选化合物的对映体、非对映异构体和它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐构成了本发明整体的一部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(V)化合物作为起始物质A-G1-Cy-OMe(V)其中A，G1和Cy定义如式(I)，用常规试剂例如HBr，AlCl3，AlBr3，BBr3或路易斯酸/亲核体二元体系，例如AlCl3/PhCH2SH或BBr3/Me2S将其脱甲基化，得到式(VI)化合物A-G1-Cy-OH(VI)其中A，G1和Cy定义如上所述，◆它以常规的方式转化，-例如通过N，N-二甲基硫代氨基甲酸钠的作用得到相应的式(VII)硫醇A-G1-Cy-SH(VII)其中A，G1和Cy定义如上所述，-或转化为相应式(VIII)的胺化合物A-G1-Cy-NHR’a(VIII)其中A，G1和Cy定义如上所述，Ra’可以为式(I)定义的任意Ra的含意且也可以为氢原子，式(VI)，(VII)和(VIII)化合物表示为式(IX)化合物A-G1-Cy-W4H (IX)其中W4为氧或硫原子或NH或NRa基团(其中Ra如上述定义)，式(IX)化合物和下列化合物进行缩合·式(X)化合物
其中Hal为溴、氯或碘原子，n，W2和m定义如式(I)所述，(条件是不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，·或式(XI)化合物
其中Hal，W2，n和m定义如上所述和Alk为烷基(条件是不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，然后还原，得到式(XII)化合物A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH(XII)其中A，G1，Cy，W2，W4，n和m的定义如式(I)(条件是在W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH链中不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，用常规的方法将其羟基变为离去基团，例如，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或卤素化合物，得到式(XII’)化合物A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E (XII′)其中其中A，G1，Cy，W4，n，W2和m的定义如上所述，E为甲磺酰基或甲苯磺酰基或卤原子，它与式(XIII)化合物反应B-G3-Cy-W′4H(XIII)其中B，G3和Cy的定义如式(I)所述，W4’与上述的W4定义相同，得到式(I/a)化合物，它为式(I)化合物的特例A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W′4-Cy-G3-B(I/a)其中A，G1，Cy，W4，n，W2，m，W4’，G3和B定义如上，(其中基团A-G1-Cy-W4-和W4’-Cy-G3-B相同的式(I/a)化合物可以在碱性介质中将式(IX)化合物和式(X’)化合物进行缩合而直接得到
其中Hal，n，m和W2定义如上)，◆或例如使用苯基二(三氟甲基磺酰亚胺)在碱性介质中转化为相应的式(XIV)的三氟甲磺酸酯A-G1-Cy-OSO2CF3(XIV)其中A，G1和Cy如上所述，-在合适的钯化合物催化下，和硼酸化合物(RbB(OH)2)或锡化合物(RbSnBu3)反应(其中Rb为式(XV)基团B-G3-Cy-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2-(XV)其中B，G3，Cy，W3，m，W2，和n定义如上，条件是在-W3-(CH2)m-W2-链中不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，得到式(I/b)化合物，它为式(I)化合物的特例A-G1-Cy-CH2-(CH2)n-W2-(CH2)m-W3-Cy-G3-B(I/b)其中A，G1，Cy，n，W2，m，W3，Cy，G3和B定义如上，(条件是在-W2-(CH2)m-W3-链中不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，式(I/c)化合物，它为式(I)化合物的特例A-G1-Cy-W1-(CH2)n-W2-(CH2)m-CH2-Cy-G3-B (I/c)其中A，G1，Cy，W1，n，W2，m，G3和B定义如上，(条件是在-W1-(CH2)n-W2-中不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，可以以式(XIV’)为起始物质，用类似的方法得到
B-G3-Cy-OSO2CF3(XIV′)其中B，G3和Cy定义如上，-或在偶合条件下，使用例如镍或钯化合物用式(XIV’)化合物处理得到式(I/d)化合物，它为式(I)化合物的特例A-G1-Cy-Cy-G3-B(I/d)其中A，G1，Cy，G3和B如上所述，式(I/a)到式(I/d)的化合物构成了所有的式(I)化合物，如果需要可以用常规纯化技术进行纯化，合适的话用常规的分离技术进行分离，得到其异构体，和如果需要转化为其与药学上可以接受的酸或碱的加成盐。
本领域普通技术人员可以根据文献描述的方法容易地得到式(V)化合物。
已经证明本发明化合物和含有它们的药物组合物可以治疗褪黑激素能系统的疾病。
本发明还涉及式(XII”)化合物，它们的对映体和非对映异构体，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐，不但作为合成中间体而且作为化合物用在治疗与褪黑激素能系统有关的疾病，A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E′(XII″)其中A，G1，Cy，W4，n，W2和m如上所述，E’为羟基或卤原子(氟、氯、溴或碘)，条件为-当Cy为萘、同时G1-A为-(CH2)2-NR1C(Q)R2或-(CH2)2-NR1C(Q)NR2R3(其中R1，R2和R3定义如上)时，-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-链不能为-O-烷基-链，-式(XII”)化合物不能为N-{2-[5-(2-羟基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺。
对本发明化合物的药理研究表明，它们无毒，对褪黑激素受体具有非常强的亲和力，在中枢神经系统中具有显著活性，特别是对于睡眠紊乱有治疗作用、具有抗焦虑、安定和止痛作用，发现对微循环系统有作用，由此本发明化合物可以用于治疗紧张、睡眠紊乱、焦虑、季节性情感混乱、心血管病变、消化系统病变、由于时差引起的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖、失眠、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年痴呆、与正常或病态年老有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病和脑循环紊乱。在其它的领域，本发明化合物可以用于治疗性功能障碍，它们具有抑制排卵和免疫调节性质，能够用于治疗癌症。
本发明化合物优选用于治疗季节性情感混乱、睡眠紊乱、心血管病变、由于时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖。
例如本发明化合物可以用于治疗季节性情感混乱和睡眠紊乱。
本发明还涉及含有至少一种式(I)化合物本身或与一种或多种药学上可接受的赋型剂混合的药物组合物。
根据本发明，特别提及的药物组合物为适合于口服，非肠道、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼睛或呼吸给药的那些，特别是片剂、糖锭剂、舌下片剂、香粉、小囊、明胶胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶和可饮用或可注射的安瓿。
根据病人性别、年龄和体重、服药方式、治疗适应症的性质或任何相关的治疗措施而改变剂量，每24小时一次或多次服药的剂量范围为从0.01毫克到1克。
用下面的实施例来说明本发明，但并不是限制本发明。下面的制备例得到本发明的化合物或用于制备本发明化合物的合成中间体。
制备例1N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]-乙酰胺在惰性气氛下，27.5毫摩尔的三溴化硼/二甲硫醚配合物被溶于100毫升的二氯甲烷中，并在室温下搅拌15分钟。加入13.7毫摩尔N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺溶于50毫升二氯甲烷中的溶液，将反应混合物回流30小时。冷却后，小心水解反应混合物，并蒸发除掉二氯甲烷。用乙酸乙酯提取混合物，合并的有机相用1M的碳酸氢钾水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相，并浓缩得到白色固体的标题化合物。
熔点125-126℃用类似制备例1的方法，以合适的物质作为起始物质，得到制备例2-19的化合物制备例2N-丁基-N’-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]-脲制备例3N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]-环丙基甲酰胺制备例44-(7-羟基-1-萘基)-N-甲基丁酰胺制备例5N-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]-3-丁烯酰胺制备例6N-[2-(7-羟基-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺制备例7N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]丁酰胺制备例82，2，2-三氟-N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺制备例94-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)-N-甲基丁酰胺制备例10N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]环丙基甲酰胺制备例11N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-N’-丙基脲制备例12N-{2-[5-羟基-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}乙酰胺制备例13N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]-N’-丙基硫脲制备例14N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]环丁基甲酰胺制备例15N-[2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺制备例16N-[2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙基]-N’-丙基脲制备例17N-[2-(6-羟基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)乙基]乙酰胺制备例18N-[(6-羟基-2H-苯并吡喃-3-基)甲基]丁酰胺制备例19N-[(7-羟基-1，4-苯并二噁烯-2-基)甲基]-N’-丙基脲制备例20N-[2-(7-巯基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺步骤AN-[2-(7-羟基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺以N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺为起始物质，用制备例1的方法制备。
步骤BN-[2-(7-巯基-1-萘基)乙基]苯甲酰胺边搅拌边将步骤A得到的产品(9毫摩尔)加入到氢氧化钾(10毫摩尔)溶于15毫升水和16毫升四氢呋喃的溶液中。用冰盐浴冷却溶液，边搅拌边将二甲基硫代氨甲酰氯(9毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)的溶液逐滴加入。在低温下搅拌半小时后，用氯仿萃取反应混合物。混合有机相，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物溶于二苯基醚中(10毫升)，在氮气氛下回流1小时。减压下蒸发去除二苯基醚直到得到约2毫升的溶液。将该2毫升仍然热的蒸馏物小心倾倒入50毫升的己烷中，冷却后，过滤分离得到固体。将以此方式收集得到的固体加入氢氧化钾(380毫克)溶于水/甲醇混合物(1毫升/10毫升)的溶液中，溶液回流12小时，然后冷却，并减压浓缩。将残留物溶于20毫升的氯仿中，用水萃取3次。用硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩。残留物在硅胶上色谱分离得到标题产品。
制备例212-苯基-N-[2-(5-巯基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺以2-苯基-N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺为起始物质，用类似于制备例20的方法制备。
制备例22N-[2-(5-氨基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己基甲酰胺步骤AN-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己基甲酰胺以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己基甲酰胺为起始物质，用类似于制备例1的方法制备。
步骤BN-[2-(5-溴-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己基甲酰胺向装有一个滴液漏斗、一个顶端装有氯化钙填充管的冷却器和一个机械搅拌器的150毫升三颈烧瓶中倾倒入三苯基膦(10毫摩尔)和乙腈(70毫摩尔)。将该溶液在搅拌下用冰浴冷却，加入溴(10毫摩尔)。完成加入后，撤掉冰浴，将步骤A得到的产品(8毫摩尔)加入到上述溶液中，在60-70℃下搅拌反应混合物直到起始物质消失。反应结束后，过滤混合物，减压浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗，然后用饱和碳酸氢钾溶液洗涤，再用水洗，然后用硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物在硅胶上过滤得到标题产品。
步骤CN-[2-(5-碘-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己基甲酰胺在氮气氛下，150-160℃条件下，边搅拌边将步骤B的产物(2毫摩尔)、碘化钾(30毫摩尔)和碘化亚铜(10毫摩尔)在六甲基磷酰胺(6毫升)中的混合物加热，直到达到90％的转化率。加入释盐酸，接着加入乙醚，然后过滤混合物以去除不溶性亚铜盐。分离有机相，用亚硫酸钠溶液洗涤，再用水洗，用硫酸镁干燥，蒸发得到的残留物在硅胶上色谱分离得到标题产品。
步骤DN-[2-(5-乙烯基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己基甲酰胺将15毫摩尔步骤C的产品、16毫摩尔乙烯基三丁基锡和0.43毫摩尔的四(三苯基膦)钯在30毫升N-甲基吡咯烷酮中于110℃加热搅拌3小时。蒸发掉溶剂后，将残留物溶于20毫升的二氯甲烷中，用10％的氟化钾水溶液处理。萃取并减压浓缩，在硅胶上色谱分离得到纯的标题产品。
步骤EN-[2-(5-甲酰基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己基甲酰胺在室温下，将溶于2-甲基-2-丙醇的1.10克四氧化锇和8.70克高碘酸钠加入到10毫摩尔步骤D的产物在50毫升二噁烷和25毫升水的混合物中的溶液中，在室温下搅拌过液，过滤悬浮液，并减压浓缩滤液。得到的残留物溶于二氯甲烷中。有机相用水洗，干燥并蒸发，在硅胶上色谱分离纯化残留物，得到标题产品。
步骤F3-{2-[(环己基羰基)氨基]乙基}-1-苯并噻吩-5-甲酸在室温下，将2.7克溶于50毫升丙酮/水混合物(50/50)中的高锰酸钾加入到6.88毫摩尔步骤E的产物溶于30毫升丙酮的溶液中，在室温下搅拌溶液2小时，并过滤。在减压下浓缩滤液，并在硅胶上色谱分离得到标题产品。
步骤G3-{2-[(环己基羰基)氨基]乙基}-1-苯并噻吩-5-甲酰氯将5毫摩尔步骤F的产品溶解于40毫升的亚硫酰氯中，在惰性气氛中搅拌1小时，减压蒸发去掉亚硫酰氯得到标题产品。
步骤HN-[2-(5-氨基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己基甲酰胺将步骤G得到的产品(20毫摩尔)溶于含有四丁基溴化铵(20毫克)的二氯甲烷(30毫升)中的溶液在冰浴中冷却，加入溶于5毫升水的叠氮化钠(25毫摩尔)，在0℃下，激烈搅拌该溶液2小时。分离有机相，并用水洗(2×5毫升)，用硫酸镁干燥。过滤后，加入三氟乙酸(30毫摩尔)，边回流边搅拌溶液60小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相(2×5毫升)，然后减压浓缩。残留物溶于甲醇(20毫升)中，再加入水(80毫升)和碳酸钾(30毫摩尔)。在室温下搅拌20小时，在减压下浓缩反应混合物到约60毫升，然后用乙醚萃取三次(3×50毫升)。用硫酸钠干燥，过滤有机相，减压蒸发，残留物在硅胶上色谱分离得到标题产品。
制备例232-(5-氨基-1-苯并呋喃-3-基)-N-己基乙酰胺方法类似于制备例22。
制备例24三氟甲基磺酸8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基酯60毫升三乙基胺加入到0.07摩尔制备例1中得到的化合物溶于1升二氯甲烷的溶液中，回流反应混合物至溶解，然后加入0.1摩尔的苯基二(三氟甲基磺酰亚胺)和0.75摩尔的碳酸钾。回流4小时后，混合物用1升1M的碳酸氢钠洗涤，然后用1升的1M盐酸洗涤。干燥有机相，浓缩，在硅胶上色谱分离纯化，得到标题产品。
制备例25三氟甲基磺酸3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基酯以制备例10的产品为起始物质，按照制备例24的方法制备。
制备例26三氟甲基磺酸3-[2-[(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基酯以制备例15的产品为起始物质，按照制备例24的方法制备。
制备例27N-[2-(7-羟基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基]-乙酰胺以N-[2-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基]乙酰胺为起始物质，按照制备例1的方法制备。
熔点149-150℃制备例28N-{2-[5-羟基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺步骤AN-{2-[5-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺将5克(21.5毫摩尔)褪黑激素溶于150毫升的二氯甲烷中，搅拌下加入3.41克(84毫摩尔)的氢氧化钠和0.35克(0.9毫摩尔)的四丁基硫酸氢铵。用冰浴冷却反应混合物，逐滴加入4.06毫升(31.5毫摩尔)的苯基磺酰氯。在室温下搅拌过夜，过滤掉剩余的氢氧化钠和催化剂。真空蒸发去除溶剂，重结晶得到的固体。
熔点140-141℃步骤BN-{2-[5-羟基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺以步骤A的化合物为起始物质，按照制备例1的方法进行制备。
熔点205-206℃制备例29N-[2-(5-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]乙酰胺为起始物质，按照制备例1的方法制备。
熔点140℃制备例30N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]乙酰胺以褪黑激素为起始物质，按照制备例1的方法制备。
无色油。
制备例312-(7-羟基-1-萘基)乙基氨基甲酸叔丁基酯在100毫升的园底烧瓶中，将8-(2-氨基乙基)-2-萘酚氢溴酸盐(3克，1.12毫摩尔)悬浮于30毫升的二氯甲烷中，加入三乙基胺(3.88毫升，2.8毫摩尔)，将反应混合物冰浴冷却到0℃，逐滴加入溶于10毫升二氯甲烷的重碳酸二叔丁基酯(2.2克，1毫摩尔)，在室温下搅拌反应混合物4小时，用0.5M的盐酸水溶液洗涤反应混合物，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥有机相，减压蒸发，从环己烷/甲苯(1/10)重结晶所得残留物。
熔点72-73℃制备例32N-[2-(5-羟基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺以N-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)乙基]乙酰胺为起始物质，按照制备例1制备。
制备例33三氟甲基磺酸3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基酯以制备例30的产品为起始物质，按照制备例24来制备。
制备例34N-[2-(5-羟基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺以N-[2-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺为起始物质，按照制备例1来制备。
熔点166-168℃制备例35N-[2-(7-羟基-2-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺以N-[2-(2，7-二甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺为起始物质，按照制备例1来制备。
实施例1N-(2-{7-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺步骤AN-{2-[7-(2-溴代乙氧基)萘-1-基]乙基}乙酰胺将制备例1得到的化合物(0.009摩尔)溶于20毫升的二甲亚砜(6毫升)和丁酮(14毫升)的混合物中，加入0.027摩尔的碳酸钾和0.036摩尔的二溴代乙烷，加热混合物并回流48小时。然后冷却反应混合物并倾倒入水中。用乙醚提取水相，有机相用水洗涤，直到洗涤的水为中性，接着用硫酸镁干燥，在减压下蒸发。得到的残留物在硅胶上色谱分离纯化(洗脱液∶丙酮/环己烷(2/8))，重结晶得到白色固体。
熔点110-111℃元素微分析％C H N计算值57.155.404.17实测值57.285.383.91步骤BN-(2-{7-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺在100毫升的园底烧瓶中，将0.003摩尔的制备例1得到的化合物和0.003摩尔步骤A得到的化合物溶于3毫升二甲亚砜和20毫升丁酮的混合物中，加入0.009摩尔的碳酸钾和一粒碘化钾晶体，然后加热回流12小时，冷却反应混合物，并倾倒入100毫升的水中。吸滤沉淀并重结晶，得到米色固体。
熔点220-222℃元素微分析％ CHN计算值71.69 6.61 5.57实测值72.03 6.60 5.53实施例2N-{2-[7-(2-{[8-(2-{[(丁基氨基)羰基]氨基}乙基)-2-萘基]氧基}乙氧基)-1-萘基]乙基}乙酰胺按照实施例1的方法进行，在步骤B中用制备例2的化合物代替制备例1得到的萘酚。
实施例3N-(2-{7-[2-({8-[2-(3-丁烯酰基氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)-3-丁烯酰胺按照实施例1的方法，用制备例5的化合物代替制备例1得到的化合物。
实施例4N-[2-(7-{[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙基]硫}-1-萘基}乙基]苯甲酰胺按照实施例1的方法，在步骤B中用制备例20的化合物代替制备例1得到的萘酚。
实施例5N-[2-(5-{[2-({3-[2-(丁基氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)乙基]氨基}-1-苯并噻吩-3-基}乙基]环己基甲酰胺按照实施例1的方法，
-在步骤A中以制备例7得到的化合物替代制备例1得到的化合物，-在步骤B中以制备例22得到的化合物替代制备例1得到的化合物。
实施例6N-(2-{7-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺步骤AN-{2-[7-(3-羟基丙氧基)萘-1-基]乙基}乙酰胺在100毫升的园底烧瓶中，将0.022摩尔制备例1得到的化合物溶于30毫升的二甲基甲酰胺中，加入0.066摩尔的碳酸钾和0.033摩尔的3-溴代丙-1-醇，在80℃条件下，加热混合物4小时。然后冷却反应混合物并倾倒入100毫升的1M盐酸溶液中。用乙醚提取水相3次，有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸发，重结晶得到白色固体的标题产品。
熔点141-142℃步骤B甲基磺酸3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙基酯在250毫升的园底烧瓶中，将步骤A中得到的醇溶于50毫升的二氯甲烷中，加入0.012摩尔的三乙基胺。在-10℃条件下，用冰/盐浴冷却混合物，然后边用磁力搅拌器搅拌，边逐滴加入0.012摩尔的甲磺酰氯。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后加入100毫升水，接着用二氯甲烷提取，用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，减压蒸发，得到的油状物在硅胶上色谱分离纯化(洗脱液丙酮/环己烷(2/8))。
步骤CN-(2-{7-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺在100毫升含30毫升甲醇的园底烧瓶中，将0.06克钠以小部分加入，当钠完全用完之后，加入0.0033摩尔制备例1得到的化合物，搅拌反应混合物20分钟，在减压下蒸发去除甲醇，将残留物溶于15毫升的DMF中，然后加入0.0027摩尔步骤B得到的化合物，然后加热混合物并回流12小时，冷却，再倾倒入100毫升的水和10毫升的3M的盐酸中，用乙酸乙酯提取后，有机相用10％的氢氧化钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发去除溶剂，重结晶得到米色固体状标题产物。
熔点101-103℃
元素微分析％C H N计算值74.676.875.18实测值74.316.875.15实施例7N-(2-{7-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-3-苯基-1-萘基}乙基)乙酰胺根据实施例6的制备方法，在步骤C中以制备例6得到的化合物代替制备例1得到的化合物。
实施例8N-甲基-4-{7-[3-({8-[4-(甲基氨基)-4-氧代丙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-1-萘基}丁酰胺根据实施例6的制备方法，以制备例4得到的化合物代替制备例1得到的化合物。
实施例9N-(2-{5-[3-({3-[4-(甲基氨基)-4-氧代丁基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丙氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)环丙基甲酰胺根据实施例6的制备方法，-在步骤A中用制备例9的化合物代替制备例1的化合物，-在步骤C中用制备例10的化合物代替制备例1的化合物。
实施例10N-{2-[1-甲基-5-(3-{[1-甲基-3-(2-{[(丙基氨基)羰基]氨基}-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]氧基}丙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺根据实施例6的制备方法，-在步骤A中用制备例15的化合物代替制备例1的化合物，-在步骤C中用制备例16的化合物代替制备例1的化合物。
实施例11N-(2-{6-[3-({4-[2-(乙酰氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基}氧基)丙氧基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基}乙基)乙酰胺按照实施例6的制备方法，用制备例17的化合物代替制备例1的化合物。
实施例12N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺步骤A4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁酸乙酯在100毫升的园底烧瓶中，将0.022摩尔的制备例1得到的化合物溶于50毫升的乙腈中，加入0.066摩尔的碳酸钾，在80℃条件下，搅拌反应混合物30分钟。向反应混合物中逐滴加入0.033摩尔1-溴代丁酸乙酯，并在80℃条件下搅拌1小时。通过减压蒸发去除乙腈，将残留物溶于1N的盐酸溶液中，用乙酸乙酯提取有机相用水洗，用硫酸镁干燥，在减压下蒸发，重结晶纯化得到米色固体的标题产品。
熔点64-66℃步骤BN-{2-[7-(4-羟基丁氧基)萘-1-基]乙基}乙酰胺在250毫升的园底烧瓶中，将步骤A制备得到的酯(0.009摩尔)溶于100毫升的无水乙醚中，分批加入0.009摩尔的氢化铝锂，在室温下，将反应混合物搅拌6小时，然后用几滴1M的氢氧化钠水解，过滤掉形成的沉淀，滤液用硫酸镁干燥，减压蒸发，从乙醚/石油醚混合物(1/1)中沉淀所得残留物，吸滤，并重结晶，得到白色的固体。
熔点82-84℃元素微分析％C H N计算值71.737.694.64实测值72.007.584.45步骤C甲磺酸4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁基酯以步骤B得到的化合物为起始物质，按照实施例6的步骤B进行。
步骤DN-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺方法类似于实施例6的步骤C，得到米色固体。
熔点176-178℃元素微分析％C H N计算值74.977.085.46实测值75.177.015.21实施例13N-(2-{7-[4-({8-[4-(甲基氨基)-4-氧代丁基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-3-丁烯酰胺按照实施例12的制备方法，在步骤A中，用制备例4的化合物代替制备例1的化合物，在步骤D中用制备例5的化合物代替制备例1的化合物。
实施例14N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)环丙基甲酰胺按照实施例12的方法，在步骤D中用制备例3的化合物代替制备例1的化合物。
实施例152，2，2-三氟-N-[2-(5-{4-[(3-{2-[(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]乙基}-1-苯并噻吩-5-基)氧基]丁氧基}-1-苯并噻吩-3-基)乙基]乙酰胺按照实施例12的方法，用制备例8的化合物代替制备例1的化合物。
实施例16N-({6-[4-({3-[(丁酰氨基)甲基]-2H-苯并吡喃-6-基}氧基)丁氧基]-2H-苯并呋喃-3-基}甲基)丁酰胺按照实施例12的方法，用制备例18的化合物代替制备例1的化合物。
实施例17N-[2-(7-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺步骤AN-(2-{7-[(6-羟基己基)氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺根据实施例6步骤A的方法，用6-溴代己-1-醇代替3-溴代丙-1-醇，得到白色固体。
熔点58-61℃元素微分析％C H N计算值72.918.414.25实测值73.228.174.02步骤B甲基磺酸6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基酯按照实施例6步骤B的方法，得到白色固体。
熔点66-67℃步骤CN-[2-(7-{[6-({8-[(2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺按照实施例6步骤C的方法，得到白色固体。
熔点142-144℃
元素微分析％C H N计算值75.527.465.18实测值75.327.594.96实施例18N-[2-(7-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-苯基-2-萘基}氧基)己基]氧基}-3-苯基-1-萘基)乙基]乙酰胺按照实施例17的方法，用制备例6的化合物代替制备例1的化合物。
实施例192-苯基-N-{2-[5-({6-[(3-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基)硫]己基}硫)-1-苯基呋喃-3-基]乙基}乙酰胺按照实施例17的方法，用制备例21的化合物代替制备例1的化合物。
实施例20N-己基-2-{5-[(6-{[(3-(2-{[(丙基氨基)羰基]氨基}乙基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}已基)氨基]-1-苯基呋喃-3-基}乙酰胺按照实施例17的方法，-在步骤A中用制备例23的化合物代替制备例1的化合物，-在步骤C中用制备例11的化合物代替制备例1的化合物。
实施例21N-{2-[5-[(6-{[3-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}己基)氧基]-2-(3-甲氧基苄基)-1-苯基呋喃-3-基}乙酰胺按照实施例17的方法，用制备例12的化合物代替制备例1的化合物。
实施例22N-{2-[5-({6-[(3-{2-[(环丁基羰基)氨基]乙基}-1H-吲哚-5-基)氧基]己基}氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}环丁基甲酰胺按照实施例17的方法，用制备例14的化合物代替制备例1的化合物。
实施例23N-(2-{5-[(6-{[3-(2-{[(丙基氨基)硫代羰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}己基)氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)环丁基甲酰胺按照实施例17的方法，-在步骤A中用制备例14的化合物代替制备例1的化合物，-在步骤C中用制备例13的化合物代替制备例1的化合物。
实施例24N’-丙基-N-({7-[(6-{[3-({[(丙基氨基)羰基]氨基}甲基)-1，4-苯并二噁烯-6-基]氧基}己基)氧基]-1，4-苯并二噁烯-2-基}甲基)脲按照实施例17的方法，用制备例19的化合物代替制备例1的化合物。
实施例25N-[2-(7-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1-萘基)乙基]乙酰胺在氮气氛下，将5.53毫摩尔的制备例24得到的化合物、1.94毫摩尔二氯二(三苯基膦)镍、3.87毫摩尔三苯基膦和8.30毫摩尔锌悬浮于20毫升的无水DMF中。在氮气氛中，在120℃条件下，加热48小时，浓缩反应混合物，得到的残留物在二氯甲烷和1M的碳酸氢钠中分配，有机相用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，在硅胶上色谱分离得到标题化合物。
熔点192.2-193.4℃实施例26N-(2-{5-(3-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-1-苯并呋喃-5-基)-1-苯基呋喃-3-基}乙基)环丙基甲酰胺按照实施例25的方法，用制备例25的化合物代替制备例24的化合物。
实施例27N-{2-[5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基}-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]乙基}乙酰胺按照实施例25的方法，用制备例26得到的化合物代替制备例24得到的化合物。
实施例28N-[2-(7-{[5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺步骤A5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊酸甲酯在250毫升的园底烧瓶中，将制备例1得到的化合物(4.6克；20毫摩尔)溶于70毫升的乙腈中，加入碳酸钾(8.3克；60毫摩尔)，用磁力搅拌器在回流下搅拌30分钟，然后逐滴加入5-溴戊酸甲酯(3.4毫升，24毫摩尔)，并加热回流12小时。通过减压蒸发去除乙腈，将残留物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取3次，有机相用1M的盐酸水溶液洗涤，接着用水洗，直到洗涤水呈中性，用硫酸镁干燥，在减压下蒸发，从乙醚/石油醚混合物(1/2)中沉淀所得油状物，吸滤沉淀，并从甲苯/环己烷混合物(1/2)中重结晶，得到白色固体。
步骤BN-(2-{7-[(5-羟基戊基)氧基]-1-萘基}-乙基)乙酰胺在100毫升的园底烧瓶中，将步骤A得到的化合物(3.42克，10毫摩尔)溶于50毫升的无水四氢呋喃中，分批加入氢化铝锂(379.5毫克，10毫摩尔)，在室温下，将反应混合物搅拌6小时，然后用100毫升的1M盐酸水溶液水解，用二氯甲烷萃取水相3次，用硫酸镁干燥有机相，减压蒸发，在下一步中直接使用得到的油状产物。
步骤C甲基磺酸5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊基酯在250毫升的园底烧瓶中，将步骤B得到的化合物(3.15克，10毫摩尔)溶于50毫升的二氯甲烷中，并加入三乙基胺(1.6毫升，12毫摩尔)，在0℃用冰/盐浴冷却，然后边使用磁力搅拌器搅拌，边逐滴加入甲磺酰氯(0.93毫升，12毫摩尔)。当反应混合物回到室温后，搅拌5小时。加入100毫升的水，用二氯甲烷萃取水相3次，用1M的盐酸水溶液洗涤有机相(3×20毫升)，然后再用水洗，用硫酸镁干燥，减压蒸发，在硅胶上色谱分离(洗脱剂∶丙酮/环己烷(3/7))纯化得到的油状物。
无色油状物。
步骤DN-[2-(7-{[5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺在100毫升含有30毫升甲醇的园底烧瓶中，将钠(0.07克，0.0030at.g)分批加入其中，当钠完全用完之后，加入萘酚(0.82克，3.6毫摩尔)。用磁力搅拌器搅拌反应混合物20分钟，在减压下蒸发去除甲醇，将残留物溶于15毫升的二甲基甲酰胺中，然后加入步骤C得到的化合物(1.2克，3毫摩尔)，然后加热混合物并回流12小时，冷却反应混合物，再倾倒入100毫升的水和10毫升的3M盐酸的混合物中，水相用乙酸乙酯提取2次后，有机相用10％的氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发去除乙酸乙酯，从乙腈中重结晶得到的固体残留物。
熔点134-136℃。
实施例29N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(乙酰氮基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]乙氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺在100毫升的园底烧瓶中，将制备例1得到的化合物(1.14克，5毫摩尔)溶于50毫升的乙腈中，加入碳酸钾(0.83克；6毫摩尔)，用磁力搅拌器在回流下搅拌30分钟，然后逐滴加入二(2-溴乙基)醚(0.25毫升，2毫摩尔)，并加热回流12小时。通过减压蒸发去除乙腈，将残留物溶于1M的氢氧化钠水溶液中，过滤掉沉淀，用水洗，先从乙腈，然后从乙酸乙酯中重结晶。
熔点135-138℃实施例30N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢-2-萘基}氧基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基}乙基)-乙酰胺在100毫升的园底烧瓶中，将制备例27得到的化合物(0.8克，3.4毫摩尔)溶于50毫升的乙腈中，加入碳酸钾(0.57克；4.1毫摩尔)，用磁力搅拌器在回流下搅拌30分钟，然后逐滴加入1，4-二溴丁烷(0.16毫升，1.4毫摩尔)，并加热回流12小时。通过减压蒸发去除乙腈，将残留物溶于1M的氢氧化钠水溶液中，过滤掉沉淀，用水洗，从乙腈中重结晶。
熔点119-121℃实施例312-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基氨基甲酸叔丁基酯在100毫升含有30毫升甲醇的园底烧瓶中，将钠(0.07克，0.0030at.g)分批加入其中，当钠完全用完之后，加入制备例31得到的化合物(1克，3.6毫摩尔)。用磁力搅拌器搅拌反应混合物20分钟，在减压下蒸发去除甲醇，将残留物溶于15毫升的二甲基甲酰胺中，然后加入实施例12步骤C得到的化合物(1.1克，3毫摩尔)，然后加热混合物并回流12小时，冷却反应混合物，再倾倒入100毫升的水和10毫升的3M盐酸的混合物中，水相用乙酸乙酯提取2次后，有机相用10％的氢氧化钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发去除乙酸乙酯，从甲苯中重结晶得到的固体残留物。
熔点101-103℃。
实施例32N-{2-[5-(4-{[3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]氧基}丁氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺将1克(2.79毫摩尔)的制备例28得到的化合物溶于20毫升乙腈中，边搅拌，边加入碳酸钾0.38克(2.79毫摩尔)和0.13毫升(1.11毫摩尔)1，4-二溴丁烷，回流过夜，将反应混合物倾倒入200毫升的水和冰中，过滤掉沉淀，用乙醚洗涤，并干燥，从二噁烷/水混合物中重结晶。
熔点203-204℃实施例33N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)-乙酰胺将0.70克(3.19毫摩尔)的制备例29得到的化合物溶于20毫升乙腈中，边搅拌，边加入碳酸钾0.44克(3.19毫摩尔)和0.15毫升(1.28毫摩尔)1，4-二溴丁烷，回流过夜，将反应混合物倾倒入200毫升的水和冰中，过滤掉沉淀，用乙醚洗涤，并干燥，从甲苯中重结晶。
熔点171-172℃实施例34N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)-乙酰胺将1克(4.58毫摩尔)的制备例30得到的化合物溶于20毫升乙腈中，边搅拌，边加入碳酸钾0.63克(4.58毫摩尔)和0.22毫升(1.83毫摩尔)1，4-二溴丁烷，回流过夜，将反应混合物倾倒入200毫升的水和冰中，过滤掉沉淀，用丙酮洗涤，并干燥。
熔点208-209℃。
实施例35N-{2-[7-(4-{[8-(2-氨基乙基)-2-萘基]氧基}丁氧基)-1-萘基]乙基}乙酰胺盐酸盐在100毫升的烧瓶中，将实施例31得到的化合物悬浮于甲醇中，鼓入氯化氢气体直到得到透明的相，在室温下搅拌5小时，吸滤形成的沉淀，从乙腈/甲醇混合物(3/1)中重结晶。
熔点188-189℃实施例36N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-糠酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-2-糠酰胺步骤A2-(7-{4-[(8-(2-[(叔丁氧基羰基)氨基)]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基乙基氨基甲酸叔丁基酯在100毫升的园底烧瓶中，将制备例31得到的化合物(5毫摩尔)溶于50毫升的乙腈中，加入碳酸钾(0.83克；6毫摩尔)，用磁力搅拌器在回流下搅拌30分钟，然后逐滴加入1，4-二溴丁烷(0.37毫升，2毫摩尔)，并加热回流12小时。通过减压蒸发去除乙腈，将残留物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取3次，有机相用先用1M的氢氧化钠水溶液洗涤，再用1M的盐酸水溶液洗涤，接着用水洗，直到洗涤水呈中性，用硫酸镁干燥，在减压下蒸发，从甲醇中重结晶所得残留物。
熔点139-140℃步骤B2-[7-(4-{[8-(2-氨基乙基)-2-萘基]氧基}丁氧基)-1-萘基]乙基}乙胺二盐酸盐在100毫升的烧瓶中，将步骤A得到的化合物(2克，3.2毫摩尔)悬浮于甲醇中，鼓入氯化氢气体直到得到透明的相，在室温下搅拌5小时，吸滤形成的沉淀，从乙腈中重结晶。
熔点＞240℃步骤CN-(2-{7-[4-({8-[2-(2-糠酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)糠酰胺在250毫升的烧瓶中，将步骤B得到的化合物(10毫摩尔)悬浮于氯仿/水(3/2)的混合物中，边搅拌边加入碳酸钾(50毫摩尔)，用冰浴冷却反应混合物至0℃，然后加入2-糠酰氯(22毫摩尔)。在0℃保持搅拌1小时，在室温分离两相，用1M的盐酸水溶液洗涤有机相，然后用水洗，直到洗涤水呈现中性，用硫酸镁干燥，在减压下蒸发，从乙腈中重结晶所得残留物。
熔点179-180℃实施例372-溴-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(溴代乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺按照实施例36的方法，在步骤C中用溴代乙酰氯代替2-糠酰氯。
熔点155-157℃实施例38N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]环丙基甲酰胺按照实施例36的方法，在步骤C中用环丙基甲酰氯代替2-糠酰氯。
熔点177-179℃实施例39N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-丁烯酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-3-丁烯酰胺按照实施例36的方法，在步骤C中用3-丁烯酰氯代替2-糠酰氯。
熔点146-148℃实施例40N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺在250毫升的园底烧瓶中，将制备例33得到的化合物溶于乙腈中，加入碳酸钾并回流30分钟，逐步加入1，4-二溴丁烷，并加热回流15小时。蒸馏至干，加入水，再过滤，从二噁烷中重结晶所得沉淀。
熔点202-204℃实施例41N-[2-(7-{[8-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)辛基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺在100毫升的园底烧瓶中，将制备例1得到的化合物(1.14克，5毫摩尔)溶于50毫升的乙腈中，加入碳酸钾(0.83克；6毫摩尔)，用磁力搅拌器在回流下搅拌30分钟，然后逐滴加入1，8-二溴辛烷(0.25毫升，2毫摩尔)，并加热回流12小时。通过减压蒸发去除乙腈，将残留物溶于1M的氢氧化钠水溶液中，过滤掉沉淀，用水洗，从乙腈中重结晶。
熔点137-139℃实施例42N-[2-(7-{[10-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)癸基]氧基}-1-萘基)乙基]乙酰胺按照实施例40的方法，1，10-二溴癸烷代替1，8-二溴辛烷。
熔点134-135℃实施例43{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙酸甲酯步骤A2-(7-羟基萘-1-基)乙酸在250毫升的园底烧瓶中，将2-(7-甲氧基萘-1-基)乙酸溶于乙酸中。加入氢溴酸并回流4小时，通过减压蒸发去除乙酸和氢溴酸，将固体溶于水中，并将其析出，用石油醚洗涤沉淀，从甲苯中重结晶。
熔点151-152。
步骤B2-(7-羟基萘-1-基)乙酸甲酯将步骤A得到的化合物溶于100毫升的甲醇中，在冰浴中冷却混合物，逐滴加入亚硫酰氯。滴加完毕后，反应混合物在该温度下放置20分钟。在室温搅拌1小时，减压蒸发去除甲醇，从甲苯/环己烷(4/1)混合物中重结晶得到的固体。
熔点115℃。
步骤C{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙酸甲酯在250毫升的园底烧瓶中，将化合物溶于乙腈中，加入碳酸钾并回流反应混合物30分钟，然后加入溴化合物，并加热回流12小时。吸滤反应混合物，滤液在减压下蒸发，边搅拌边将得到的油溶于乙醚中，吸滤所得沉淀，从甲醇中重结晶。
熔点109-110℃。
实施例44{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙酸在100毫升的园底烧瓶中，将实施例43的化合物溶于四氢呋喃中，加入甲醇、水和氢氧化钠。在室温下，将反应混合物搅拌4小时，浓缩溶液，用浓盐酸水解并使溶液呈酸性，吸滤所得沉淀，从甲苯/环己烷(4/1)混合物中重结晶。
熔点131-132℃实施例45N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基-2-萘基}氧基)丁氧基]-2-甲氧基-1-萘基}乙酰胺以制备例35得到的化合物为起始物质，按照实施例34的方法进行。
实施例46N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺以制备例32得到的化合物为起始物质，按照实施例34的方法进行。
实施例47N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丙氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺以制备例32得到的化合物为起始物质，按照实施例34的方法进行，并用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷。
实施例48N-{2-[5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺按照实施例25的方法，用制备例33得到的化合物代替制备例24得到的化合物。
熔点237-238℃。
药理学研究实施例A急性毒性研究在对每组包括8只小鼠(26±2克)的数组动物口服给药之后，评价急性毒性。在第一天以固定间隔去观察这些动物，治疗后的两个星期里每天观察，计算LD50(导致50％动物死亡的剂量)，它显示了本化合物的低毒性。
实施例B关于绵羊的结节部细胞的褪黑激素受体结合研究根据传统的技术，研究本发明化合物与绵羊的结节部细胞的褪黑激素受体结合。事实上，在哺乳动物中，腺垂体的结节部的特征为含有高密度的褪黑激素受体(Journal of Neuroendocrinology，1，1-4页，1989)。
方案1)制备绵羊的结节部膜，在饱和试验中作为目标组织，来测定结合力和2-[125I]-碘代褪黑激素的亲和力。
2)在竞争结合试验中，以绵羊的结节部膜作为目标组织，用各种试验化合物和褪黑激素相比较。
每个试验重复3次，每种化合物试验不同的浓度范围，通过统计加工的结果来测定被测化合物的结合亲和力。
结果试验表明本发明化合物对褪黑激素受体具有强的亲和力。
实施例C褪黑激素mt1和MT2受体结合的研究以2-[125I]-碘代褪黑激素作为参考放射配体来进行mt1或MT2受体结合试验。用液体闪烁计数法来检测放射性的保留。
对于每种试验化合物，竞争结合的试验进行三次，每种化合物试验不同的浓度范围。结果显示了被测化合物的亲和力(IC50)。
本发明化合物的IC50值表明对mt1和MT2受体亚型中的一个或另一个具有结合性，这些IC50值≤10μM。
实施例D本发明化合物对于大鼠运动行为昼夜节律的影响通过日夜更替，褪黑激素影响许多生理、生化和行为的昼夜节律，这样可以为褪黑激素能配体的研究建立药理学模型。
检测化合物的效力涉及许多参数，特别涉及运动行为昼夜节律，其为内部昼夜节律钟的可靠指示。
在这个研究中，评估本发明化合物对特定试验模型，即被暂时隔离(永久黑暗)的大鼠的影响。
试验方案使用一个月大的雄性大鼠，一进入试验室，接受每24小时12小时光照的光照循环(LD1212)。
适应2到3周后，放置在具有轮子的笼子中，轮子上连有记录系统，以检测运动行为的阶段并监测nychthemeral节律(LD)或昼夜节律(DD)。
一旦在光照循环LD1212下，所记录的节律显示稳定的模式后，将大鼠放置在永久的黑暗中。
2到3周后，当自由阶段(free course)(反映内部时钟的节律)清晰建立后，使大鼠每天服用试验化合物。
通过记录行为的节律来进行观察-光节律对行为节律的影响；-在永久的黑暗中对节律的影响消失；-每天服用化合物的影响；短暂的或持久的影响。
使用软件包可以-检测行为的持续期和强度，在自由阶段和在治疗期间动物节律的周期，-通过光谱分析显示昼夜和非昼夜(例如次昼夜)成分的存在。
结果通过褪黑激素能系统，本发明化合物明显对昼夜节律有很强的影响。
实施例E明/暗笼子试验检测本发明化合物对于明/暗笼子试验行为模型的影响，揭示这些化合物的抗焦虑活性。
装置包括两个用Plexiglas覆盖的聚乙烯盒子，一个盒子放置在黑暗中，在另一个盒子的上方放置一个灯，使得该盒子的中心光强度大约为4000lux。用不透明的塑料通道分开亮盒子和黑盒子。分别检测动物5分钟。在每次试验间隔清理盒子的地板，在试验开始，将小鼠放置在面对黑盒子的通道中，记录小鼠在亮盒子中停留的时间和在第一次进入黑盒子后，通过通道的次数。
在试验开始前30分钟给药化合物后，本发明化合物使得小鼠在亮盒子中的停留时间明显增长，使得通过通道的次数明显增多，这说明本发明化合物具有抗焦虑活性。
实施例F本发明化合物对大鼠尾动脉的作用进行本发明化合物对大鼠尾动脉的体外试验。褪黑激素能受体存在于那些脉管中，所以提供一个研究褪黑激素能配体活性的相关药理学模型。由于研究的动脉部分的不同，受体的刺激可以导致血管收缩或扩张。方案使一个月大的大鼠习惯于2到3周的12小时/12小时明/暗周期。
在解剖后，取出尾动脉，并将其放置在高氧的介质中。将导管插入动脉的两端，垂直悬挂于含有合适介质的器官室中，通过近端灌注。灌注流的压力变化用于评估本发明化合物的血管收缩或扩张作用。
在通过用苯肾上腺素(1μM)预收缩的部分上评估本发明化合物的活性。注入一定浓度的测试化合物到预收缩部分得到非累积的浓度/响应曲线。当观察到的作用达到平衡后，变换介质，保持20分钟，然后再注入相同浓度的苯肾上腺素和其他浓度的测试化合物。结果本发明化合物明显改变了被苯肾上腺素预收缩的尾动脉的直径。
实施例G药物组合物片剂1000片片剂，含有5毫克的N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)5克丁氧基]-1-萘基}乙基)乙酰胺(实施例12)小麦淀粉 20克玉米淀粉 20克乳糖 30克硬脂酸镁 2克二氧化硅 1克羟丙基纤维素 2克
权利要求
1.式(I)化合物，其对映体和非对映异构体及其和药学上可接受的酸或碱的加成盐A-G1-Cy-G2-Cy-G3-B(I)其中◆A为式
或
的基团其中-Q为硫或氧原子，-R1，R2和R3可以相同或不同，代表氢原子或基团Ra(其中Ra为未取代或取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链的(C2-C6)链烯基，未取代或取代的直链或支链的(C2-C6)链炔基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，未取代或取代的其中烷基部分为直链或支链的(C3-C8)环烷基-(C1-C8)烷基，其中烷基部分为直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分为直链或支链的芳基(C1-C6)烷基，其中链烯基部分为直链或支链的芳基(C2-C6)链烯基，杂芳基，其中烷基部分为直链或支链的杂芳基(C1-C6)烷基，或其中链烯基部分为直链或支链的杂芳基(C2-C6)链烯基)，或R2和R3和与它们相连的氮原子形成选自哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基的基团，◆B为式
或-NR2R3的基团，其中Q、R1、R2和R3定义如上所述，◆G1和G3可以相同也可以不同，为含有1到4个碳原子的直链或支链亚烷基链，它可以被一个或多个相同或不同的选自羟基、羧基、甲酰基、Ra，ORa，COORa和CORa(其中Ra如前所述)的基团任选取代，◆Cy为-式(II)环结构
其中*X和Y可以相同或不同，为硫、氧或碳原子，或CH或CH2基团，*R4为氢或卤原子或CF3、羟基、羧基、甲酰基、氨基、NHRa、NRaRa1、NHCORa、CONHRa、Ra、ORa、CORa或COORa基团(其中Ra定义如上所述和Ra1可与Ra的定义相同)，*符号…表示该键为单键或双键，条件是满足原子的化合价，其中G2取代苯环和G1(和G3分别)取代含有X和Y的环，-或式(III)的环结构
其中*Z为硫或氧原子，或CH、CH2、NH、NSO2Ph或NRa基团(其中Ra如上定义)，*D为苯或吡啶环，*R4如上定义，*符号…表示该键为单键或双键，条件是满足原子的化合价，其中G2取代D环和G1(和G3分别)取代含有Z的环，应理解式(I)化合物的两个环(Cy)表示相同的基本环结构(吲哚/吲哚、萘/萘、苯并呋喃/苯并呋喃等)，但是取代基R4可能不同，◆G2为式(IV)的链
其中-W1、W2和W3可以相同或不同，代表键、氧或硫原子或CH2、CHRa、NH或NRa基团(其中Ra如上定义)，-n为整数，其中0≤n≤6，-m为整数，其中0≤m≤6，条件是，不可能含有两个连续的杂原子和如此定义的式(IV)的链可以有一个或多个不饱和键，其中-式(I)化合物不能为2-(乙酰氨基)-2-{[5-({3-[2-(乙酰氨基)-3-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-3-氧代丙基]-1H-吲哚-5-基}甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}丙二酸二乙酯，或N-{2-[5-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}甲基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}乙酰胺，-“芳基”应理解为萘基、苯基和联苯基，-“杂芳基”应理解为含有5到10个原子且含有1到3个杂原子的任何饱和或不饱和的单环或双环基团，其中杂原子选自氮、硫和氧，“芳基”和“杂芳基”可以被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、羧基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷基、多卤代直链或支链(C1-C6)烷基、甲酰基、氰基、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷氨基、其中各个烷基部分为直链或支链的二(C1-C6)烷氨基和卤原子，-在术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”中使用的术语“取代的”意指这些基团被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、多卤代直链或支链(C1-C6)烷基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷氨基、其中各个烷基部分为直链或支链的二(C1-C6)烷氨基和卤原子，-在术语“环烷基”和“环烷基烷基”中使用的术语“取代的”意指这些基团的环状部分被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、其中烷基部分是直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷氨基、其中烷基部分为直链或支链的二(C1-C6)烷氨基和卤原子。
2.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中Cy为式(II)的环结构。
3.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中Cy为萘。
4.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中Cy为式(III)环结构。
5.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中Cy为苯并噻吩或苯并呋喃。
6.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中Cy为吲哚。
7.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中Cy为氮杂吲哚。
8.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中G2为单键。
9.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中G2为基团-W4-(CH2)p-W4’-，其中W4和W4’可以相同或不同，为氧或硫原子或NH或NRa基团，p为整数，其中1≤p≤12。
10.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中G2为基团-O-(CH)p-O-，其中p为整数，其中1≤p≤12。
11.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中G2为基团-W4-(CH2)p’-W4’-(CH2)p”-W4”-，其中W4，W4’和W4”可以相同或不同，为氧或硫原子或NH或NRa基团，p’和p”为整数，其中2≤p’+p”≤12。
12.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中G2为-O-(CH2)p’-O-(CH2)p”-O-基团(其中p’和p”如上述定义)。
13.权利要求1的式(I)化合物，及其对映体和非对映异构体，以及和药学上可接受的酸或碱的加成盐，其中A和B可以相同或不同，表示基团NR1COR2或CONR2R3。
14.权利要求1的式(I)化合物，它们选自N-(2-{7-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺，N-(2-{7-[3-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丙氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺，N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-乙酰胺，N-[2-(7-{[6-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)己基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(7-{[5-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)戊基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(7-{[8-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)辛基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(7-{[10-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)癸基]氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，和N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-7-甲氧基-2-萘基}氧基)丁氧基]-2-甲氧基-1-萘基}乙基)-乙酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
15.权利要求1的式(I)化合物，为N-[2-(7-{2-[2-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)乙氧基]乙氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
16.权利要求1的式(I)化合物，它们选自N-(2-{7-[4-({8-[2-(2-糠酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-2-糠酰胺，2-溴-N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(溴代乙酰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺，N-[2-(7-{4-[(8-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-2-萘基)氧基]丁氧基}-1-萘基)乙基]-环丙基甲酰胺，和N-(2-{7-[4-({8-[2-(3-丁烯酰氨基)乙基]-2-萘基}氧基)丁氧基]-1-萘基}乙基)-3-丁烯酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
17.权利要求1的式(I)化合物，为N-(2-{7-[4-({8-[2-(乙酰氨基)乙基]-5，6，7，8-四氢-2-萘基}氧基)丁氧基]-1，2，3，4-四氢-1-萘基}乙基)乙酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
18.权利要求1的式(I)化合物，它们选自N-{2-[5-(4-{[3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基]氧基}丁氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺和N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基}氧基)丁氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)乙酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
19.权利要求1的式(I)化合物，它们选自N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并呋喃-3-基}乙基)乙酰胺和N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-苯并噻吩-5-基}氧基)丁氧基]-1-苯并噻吩-3-基}乙基)乙酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
20.权利要求1的式(I)化合物，它们选自N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丁氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺和N-(2-{5-[4-({3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基}氧基)丙氧基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基}乙基)乙酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
21.权利要求1的式(I)化合物，为N-[2-(7-{8-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-萘基}-1-萘基)乙基]-乙酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
22.权利要求1的式(I)化合物，为N-{2-[5-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-1H-吲哚-3-基}-1H-吲哚-3-基]乙基}-乙酰胺及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
23.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(V)化合物为起始物质A-G1-Cy-OMe(V)其中A，G1和Cy定义如式(I)，用常规试剂例如HBr，AlCl3，AlBr3，BBr3或路易斯酸/亲核体二元体系，例如AlCl3/PhCH2SH或BBr3/Me2S将其脱甲基化，得到式(VI)化合物A-G1-Cy-OH(VI)其中A，G1和Cy定义如上所述，◆它以常规的方式转化，-例如通过N，N-二甲基硫代氨基甲酸钠的作用得到相应的式(VII)硫醇A-G1-Cy-SH(VII)其中A，G1和Cy定义如上所述，-或转化为相应式(VIII)的胺化合物A-G1-Cy-NHR’a(VIII)其中A，G1和Cy定义如上所述，Ra’可以为式(I)定义的任意Ra的含意且也可以为氢原子，式(VI)，(VII)和(VIII)化合物表示为式(IX)化合物A-G1-Cy-W4H(IX)其中W4为氧或硫原子或NH或NRa基团(其中Ra如上述定义)，式(IX)化合物和下列化合物进行缩合·式(X)化合物
其中Hal为溴、氯或碘原子，n，W2和m定义如式(I)所述，(条件是不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，·或式(XI)化合物
其中Hal，W2，n和m定义如上所述和Alk为烷基(条件是不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，然后还原，得到式(XII)化合物A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH(XII)其中A，G1，Cy，W2，W4，n和m的定义如式(I)(条件是在W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-OH链中不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，用常规的方法将其羟基变为离去基团，例如，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或卤素化合物，得到式(XII’)化合物A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E(XII′)其中其中A，G1，Cy，W4，n，W2和m的定义如上所述，E为甲磺酰基或甲苯磺酰基或卤原子，它与式(XIII)化合物反应B-G3-Cy-W′4H(XIII)其中B，G3和Cy的定义如式(I)所述，W4’与上述的W4定义相同，得到式(I/a)化合物，它为式(I)化合物的特例A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-W′4-Cy-G3-B(I/a)其中A，G1，Cy，W4，n，W2，m，W4’，G3和B定义如上，(其中基团A-G1-Cy-W4-和W4’-Cy-G3-B相同的式(I/a)化合物可以在碱性介质中将式(IX)化合物和式(X’)化合物进行缩合而直接得到
其中Hal，n，m和W2定义如上)，◆或例如使用苯基二(三氟甲基磺酰亚胺)在碱性介质中转化为相应的式(XIV)的三氟甲磺酸酯A-G1-Cy-OSO2CF3(XIV)其中A，G1和Cy如上所述，-在合适的钯化合物催化下，和硼酸化合物(RbB(OH)2)或锡化合物(RbSnBu3)反应(其中Rb为式(XV)基团)B-G3-Cy-W3-(CH2)m-W2-(CH2)n-CH2- (XV)其中B，G3，Cy，W3，m，W2，和n定义如上，条件是在-W3-(CH2)m-W2-链中不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，得到式(I/b)化合物，它为式(I)化合物的特例A-G1-Cy-CH2-(CH2)n-W2-(CH2)m-W3-Cy-G3-B(I/b)其中A，G1，Cy，n，W2，m，W3，Cy，G3和B定义如上，(条件是在-W2-(CH2)m-W3-链中不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，式(I/c)化合物，它为式(I)化合物的特例A-G1-Cy-W1-(CH2)n-W2-(CH2)m-CH2-Cy-G3-B (I/c)其中A，G1，Cy，W1，n，W2，m，G3和B定义如上，(条件是在-W1-(CH2)n-W2-中不可能有两个连续的杂原子和如此定义的链可以有一个或多个不饱和键)，可以以式(XIV’)为起始物质，用类似的方法得到B-G3-Cy-OSO2CF3(XIV′)其中B，G3和Cy定义如上，-或在偶合条件下，使用例如镍或钯化合物用式(XIV’)化合物处理得到式(I/d)化合物，它为式(I)化合物的特例A-G1-Cy-Cy-G3-B(I/d)其中A，G1，Cy，G3和B如上所述，式(I/a)到式(I/d)的化合物构成了所有的式(I)化合物，如果需要可以用常规纯化技术进行纯化，合适的话用常规的分离技术进行分离，得到其异构体，和如果需要转化为其与药学上可以接受的酸或碱的加成盐。
24.根据权利要求23所述的(XII”)化合物A-G1-Cy-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-E′(XII″)其中A，G1，Cy，W4，n，W2和m的定义如上所述，E’为羟基或卤原子(氟、氯、溴或碘)，条件为-当Cy为萘，同时G1-A为-(CH2)2-NR1C(Q)R2或-(CH2)2-NR1C(Q)NR2R3(其中R1，R2和R3定义如上)时，-W4-(CH2)n-W2-(CH2)m-链不能为-O-烷基-链，-式(XII”)化合物不能为N-{2-[5-(2-羟基乙氧基)-1H-吲哚-3-基]乙基}乙酰胺，其对映体和非对映异构体，以及它们与药学上可接受的酸或碱的加成盐，不但作为合成中间体，而且作为化合物用在治疗与褪黑激素能系统有关的疾病。
25.药物组合物，包括至少一种根据权利要求1到22或24中任一项的化合物或它们与酸或碱的药学上可接受的加成盐作为活性成分，及一种或多种药学上可接受的赋型剂。
26.权利要求25的药物组合物在制备治疗与褪黑激素能系统有关的疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物,及药物:A－G
文档编号A61P37/02GK1273967SQ00108628
公开日2000年11月22日 申请日期2000年3月24日 优先权日1999年3月25日
发明者D·莱西厄, S·尤斯, C·德斯坎普斯－弗兰克斯, F·勒弗隆, G·吉尔劳迈特, M-C·维奥德, C·贝恩杰恩, P·德拉格兰格, P·雷纳德 申请人:阿迪尔公司