专利名称：四氢噻唑二酮衍生物的酒石酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的药物、制备该药物的方法和该药物在医药中的应用。
欧洲专利申请公开号0,306,228涉及某些被公开具有降血糖和降血脂活性的四氢噻唑二酮衍生物。EP 0,306,228中实施例30的化合物为5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮(以下也称为“化合物(I)”)。
国际专利申请公开号WO94/05659公开了上述EP 0,306,228该化合物的某些盐，其中之一为酒石酸盐。WO94/05659中该盐优选的是马来酸盐。
现已发现，化合物(I)形成一种新的酒石酸盐(此后也称为“DL-酒石酸盐”)。令人惊奇的是，DL-酒石酸盐的结晶结构与D-酒石酸盐或者L-酒石酸盐或者D-和L-酒石酸盐固体混合物的结晶结构均不同。
新的DL-酒石酸盐是一种稳定、高熔结晶物质，因此适宜于批量制备和处理。这种DL-酒石酸盐易于进行大规模药物生产，尤其是在需要或产生热的生产过程中，例如磨制、流化床干燥、喷雾干燥、热熔处理和高压灭菌法消毒。也可通过一种有效、经济和可再现的、特别适合于大规模制备的方法来制备这种DL-酒石酸盐。
这种新的DL-酒石酸盐还具有有用的药物性能，而且特别是它显示出可用于糖尿病、与糖尿病相关的疾病和它们的某些并发症的治疗和/或预防。
因此，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮，DL-酒石酸盐或其溶剂化物。
这种DL-酒石酸盐适宜的是一种单酒石酸盐。
单酒石酸盐还可任选地包含另一种一价盐离子，例如一种碱金属或铵阳离子。
在一种有利的情况中，此DL-酒石酸盐提供了一种与
图1基本一致的红外光谱。
在一种有利的情况中，此DL-酒石酸盐提供了一种与图2基本一致的拉曼光谱。
在一种有利的情况中，此DL-酒石酸盐提供了一种与表1或图3基本一致的X射线粉末衍射图(XRPD)。
在一种有利的情况中，此DL-酒石酸盐提供了一种与图4基本一致的固体状态13C NMR光谱。
在一种有利的情况中，此DL-酒石酸盐的熔点是在190至195℃之间，例如190至193℃，如191.7℃。
一种优选的情况是，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮，DL-酒石酸盐，其特征在于它提供了(i)一种基本上与图1一致的红外光谱；和(ii)一种基本上与图2一致的拉曼光谱；和(iii)一种基本上与表1或图3一致的X射线粉末衍射图(XRPD)；和(iv)一种基本上与图4一致的固体状态13C NMR谱。
本发明包涵了被分离为纯的形式或者与其它物质混合的DL-酒石酸盐或其溶剂化物。因此，一方面，本发明提供了呈分离形式的这种DL-酒石酸盐或其溶剂化物。
另一方面，本发明提供了纯形式的DL-酒石酸盐或其溶剂化物。
再一方面，本发明提供了结晶形式的DL-酒石酸盐或其溶剂化物。
本发明还提供了呈固体药物可接受形式的DL-酒石酸盐或其溶剂化物，如一种固体剂型，尤其是当用于口服给药时。
而且，本发明还提供了制药可接受形式的特别是松散状的DL-酒石酸盐或其溶剂化物，这种形式特别适合于制药过程，尤其在需要或产生热的生产过程中，例如磨制；例如热干燥，尤其是流化床干燥或喷雾干燥；例如热熔处理；例如热消毒，如高压灭菌。
此外，本发明还提供了制药可接受形式的DL-酒石酸盐或其溶剂化物，尤其是松散形式，而且尤其是已经在需要或产生热的生产过程中处理过的形式，例如磨碎的形式；例如热干燥的形式，尤其是流化床干燥或喷雾干燥的形式；例如已进行过热熔处理的形式；例如已进行高压灭菌的热消毒的形式。
适宜的溶剂化物是水合物。
本发明还提供了一种制备这种DL-酒石酸盐或其溶剂化物的方法，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮(化合物(I))或其一种盐(优选分散或溶解在适宜的溶剂中)与一种DL-酒石酸盐离子源反应，然后如果需要，将生成的该DL-酒石酸盐制成溶剂化物；以及回收该DL-酒石酸盐或其溶剂化物。
一种适宜的反应溶剂为链烷醇如丙-2-醇，或烃如甲苯，酮如丙酮，酯如乙酸乙酯，醚如四氢呋喃，腈如乙腈，或卤化烃如二氯甲烷，或水，或有机酸如乙酸；或者它们的混合物。
方便地，DL-酒石酸盐离子源为DL-酒石酸。加入的DL-酒石酸优选为固体或溶液的形式，例如在水或一种诸如甲醇、乙醇或丙-2-醇的低级醇中，或者在溶剂的混合物中。一种可替代的DL-酒石酸盐离子源为一种适宜的可溶性酒石酸碱盐，例如酒石酸铵，或者一种胺，例如乙胺或二乙胺的酒石酸盐。
化合物(I)的浓度优选在2至25％重量/体积的范围内，更优选在5至20％的范围内。酒石酸溶液的浓度优选在4至40％重量/体积的范围内。
该反应可在环境温度下进行或在高温下例如在溶剂的回流温度下进行，但也可以采用生产所需要产品的任何方便的温度。
这种DL-酒石酸盐的溶剂化物，如水合物，可按照常规方法制备。
所需化合物的回收一般包括从一种适当的溶剂或溶剂混合物(便于反应的溶剂)中结晶，通常辅以冷却。例如，这种DL-酒石酸盐可从一种醇如乙醇、或酮如丙酮、或水、或者它们的混合物中结晶。通过蒸发一些或全部溶剂，或者在升高的温度下结晶，然后进行受控冷却，可任选地分阶段进行，从而可得到高收率的该盐。仔细地控制沉淀析出温度可以用于提高该产品形式的再现性。
结晶还可以通过这种DL-酒石酸盐或其一种溶剂化物的晶种而开始，但这不是必需的。
当这种单酒石酸盐包括另一种一价盐离子，诸如碱金属或铵阳离子时，所述的离子可通过将此单酒石酸盐与所选择的一价成盐离子(例如一种金属或铵离子)的溶液反应而方便地形成。或者是，可用所述一价成盐离子的单酒石酸盐处理化合物(I)。
化合物(I)是按照已知的方法诸如EP 0,306,228和WO94/05659中公开的那些方法制备的。EP 0,306,228和WO94/05659的公开说明书在此作为参考文献引用。
DL-酒石酸是一种市场上可买到的化合物。
在此应用的术语“T开始”通常是通过差示扫描量热法测定，并且具有一个本领域的普通技术人员一般都理解的含义，例如Ford和Timmins出版的《药物的热分析、技术和应用》(Pharmaceutical Thermal Analysis，Techniquesand Applications)(1989)中所表达的意思是“与转变前基线和推定的转变前沿之间的交叉点相应的温度”中所表达的那样。
在此应用的术语“糖尿病相关疾病的预防”包括诸如胰岛素抗药性、糖耐量下降、高胰岛素血症和妊娠糖尿病等情况的治疗。
糖尿病优选指II型糖尿病。
与糖尿病有关的疾病包括高血糖和胰岛素抗性和肥胖症。其它与糖尿病有关的疾病包括高血压、心血管病特别是动脉粥样硬化、某些食欲障碍特别是患者食欲的控制和食物的吸收由于饥饿而受到障碍(例如神经性厌食)以及由于饮食过量而产生的失调(例如肥胖和贪食症)。另外与糖尿病有关的疾病包括多囊性卵巢综合症和类固醇诱发的胰岛素抗性。
本发明所包涵的与糖尿病有关的并发症包括肾病特别是与II型糖尿病的发展有关的肾病，包括糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化和晚期肾病。
如上所述，本发明的化合物具有有用的治疗性能。因此本发明提供了用作活性治疗物质的DL-酒石酸盐或其溶剂化物。
更具体地说，本发明提供了用作治疗和/或预防与糖尿病有关的疾病及其某些并发症的DL-酒石酸盐及其溶剂化物。
DL-酒石酸盐或其溶剂化物本身可作为药物服用，或者优选的是服用另外还包含药学上可接受载体的药物组合物。配制这种DL-酒石酸盐或其溶剂化物的适宜方法通常为上述出版物中所公开的用于化合物(I)的那些方法。
因此，本发明还提供一种药物组合物，它包括DL-酒石酸盐或其溶剂化物和药物可接受的载体。
正常情况下这种DL-酒石酸盐或其溶剂化物以单位给药形式给药。
可通过任意适宜的途径应用这种活性化合物，但是通常是通过口服或胃肠外途径给药。为了达到这种应用目的，这种化合物通常采用一种药物组合物的形式，此组合物与一种药物载体、稀释剂和/或赋形剂结合，但该组合物确切的形式一般将根据给药的方式而定。
组合物通过混合制备，并且这种组合物适用于口服、胃肠外或局部给药，并且这样的此组合物的形式可为片剂、胶囊、口服液体制剂、散剂、颗粒剂、锭剂、软锭剂、临用时复配的粉剂、可注射和可输注溶液或悬浮液、栓剂和经皮给药装置。优选口服给药的组合物，特别是成一定形状的口服组合物，因为它们更便于一般使用。
口服给药的片剂和胶囊通常为一种单位剂量，并且含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。按照本领域中众所周知的方法可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合、填充、压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性成分分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。当然，这些都是本领域常规的操作。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，制备的液体单位剂型含有本发明的一种化合物和一种无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。胃肠外溶液的制备通常是通过将此活性化合物溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。有利的是，辅剂例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
用基本相同的方式制备胃肠外悬浮液，除了是将活性化合物悬浮在载体，而不是将其溶解，而且在将其悬浮于无菌载体之前，用环氧乙烷对其进行消毒。有利的是，一种表面活性剂或湿润剂包括在此组合物中，以利于这种活性化合物的均匀分布。
如通常实行的一样，通常此组合物附带书写或打印的用于相关医疗的用法说明。
在此所用的术语“药物可接受的”包括在人和兽医中应用的化合物、组合物和组分，例如术语“药物可接受的盐”包括一种兽医学上可接受的盐。
本发明还提供了一种在人或非人的哺乳动物中治疗和/或预防糖尿病、糖尿病相关疾病和它们的某些并发症的方法，此方法包括将一种无毒且有效量的DL-酒石酸盐或其溶剂化物应用于需要它们的人或非人的哺乳动物。
方便地是，可将这种活性成分作为一种上面定义的药物组合物给药，并且这形式了本发明的一个特定的方面。
另一方面，本发明还提供了DL-酒石酸盐或其溶剂化物在生产一种用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病相关疾病和它们的某些并发症的药物中的应用。
在糖尿病、糖尿病相关疾病和它们的某些并发症的治疗和/或预防中，这种DL-酒石酸盐或其溶剂化物的服用量是要提供适当剂量的化合物(I)，该剂量如EP 0,306,228、WO94/05659或WO98/55122中所述。
本发明化合物在上述治疗中没有出现毒副作用。
下面的实施例对本发明进行举例说明，而不是对本发明进行任何方式的限制。
实施例实施例1 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸盐将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮(10g)和乙醇(300ml)的混合物搅拌并加热回流而获得一种澄清溶液。加入热的DL-酒石酸(4.2g)的乙醇溶液(80ml)(通过加热回流15分钟而制备)。回流时搅拌这种溶液，直至观测到结晶，然后将此混合物冷却至21℃，并在此温度下搅拌2.5小时。通过过滤收集产物，用乙醇(100ml)冲洗，在真空下通过五氧化二磷干燥4小时，获得呈一种白色晶状固体的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸盐(14.2g)。
1H-NMR(d6-DMSO)与5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸盐一致。
实施例2 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸盐将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮(3.0g)和丙酮(50ml)的混合物加热回流，同时搅拌50分钟。将热的、澄清的DL-酒石酸(1.27g)的水溶液(6.0ml)加入上述混合物中。将此反应混合物加热回流5分钟，然后冷却至21℃。通过过滤收集白色固体，用丙酮(50ml)冲洗，然后于21℃，在减压下干燥1.8小时，获得一种呈白色晶状固体的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸盐(4.0g)。
对实施例1产物所记录的的特征数据应用Nicolet 710 FT-IR分光计，分辨率为2cm-1，获得此产物一种矿物油分散体的红外吸收光谱(附图1)。以1cm-1的带间将数据数字化。在3451、1751、1696、1639、1630、1610、1539、1513、1461、1414、1378、1352、1287、1269、1234、1208、1175、1155、1133、1076、1058、1000、922、902、839、750、713、673、600、525、508cm-1处观测到谱带。
固体产物的红外光谱是用Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR光谱仪记录的，该光谱仪用通用的ATR仪表调准。在3457、3070、2785、1750、1694、1639、1628、1610、1543、1512、1462、1414、1352、1314、1287、1270、1233、1208、1185、1175、1153、1132、1075、1057、1039、1001、983、922、902、838、827、775、749、712、668cm-1处观测到谱带。
使用Nicolet 960 E.S.P.FT-Raman分光计，分辨率为4cm-1，用输出功率为400mW的NdV04激光(1064 nm)激发，测定在NMR试管中的样品，记录此产物的拉曼光谱。在3103、3046、2956、2924、2901、2859、1749、1712、1610、1584、1545、1463、1444、1384、1353、1333、1316、1292、1240、1208、1185、1174、1152、1112、1095、1039、984、922、902、828、778、742、667、637、622、601、540、471、422、401、347、282、108cm-1处观测到谱带。
该产物的X-射线粉末衍射图(附图3)是用以下的接收条件记录的管阳极Cu；发生器电压40kV；发生器电流40mA；起始角2.0 °2θ；终止角35.0 °2θ；阶跃度0.02 °2θ；每阶跃的时间2.5秒。特征XRPD角和相对强度记录在表1中。
表1
产物的固态NMR谱(图4)用Bruker AMX360仪器记录，操作频率90.55MHz。该固体填充在配有Kel-F盖的4mm氧化锆MAS旋光器内，旋光器在大约10kHz下自旋。通过正交偏振从Hartmann-Hahn匹配的质子(CP接触时间3ms，重复时间15s)接收13CMAS谱图并在接收过程中使用双脉冲相调节(TPPM)组合次序来使质子去偶合。化学移位是外部参照的在176.4ppm上相对于TMS的甘氨酸的羧酸根信号并且在177.9、176.7、174.6、169.9、156.3、147.9、137.5、132.5、126.3、117.1、116.1、112.6、111.1、109.8、107.2、74.2、72.3、65.9、55.7、49.5、40.2、38.3、35.1ppm下可以被观测到。
对实施例1产物DL-酒石酸盐记录的特性DL-酒石酸盐的固态的稳定性该药物的固态稳定性的测定方法是将大约1.0克该物质在a)40℃/75％相对湿度(RH)的玻璃瓶子中贮存一个月，打开暴露一个月，和b)在50℃中封闭一个月。在以下两种情况下用HPLC测定该物质的最终含量和降价产物a)40℃/75％RH没有观察到明显的降价(HPLC测定97％开始值)。
b)50℃没有观察到明显的降价(HPLC测定99％开始值)。
DL-酒石酸盐的熔点用一种Buchi 545熔点测量仪，根据美国药典USP23，1995，<741>的“熔化范围或温度，Ia类的规程”描述的方法测定此DL-酒石酸盐的熔点。
熔点191.7℃DL-酒石酸盐的T开始这种药物的T开始是用Perkin-Elmer DSC7仪器通过差示扫描量热法测定的。
T开始(10℃/分钟，封闭的锅)202℃DL-酒石酸盐的溶解度该物质的溶解度的测定方法是将1至1000ml等份的水加入约100mg的药物中直到粉末溶解。通过饱和溶液的HPLC测定法确定可见的溶解度。
溶解度1mg/ml。
权利要求
1.一种化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮，DL-酒石酸盐或它的一种溶剂化物。
2.一种按照权利要求1的化合物，其特征在于它提供(i)一种基本上与图1一致的红外光谱；(ii)一种基本上与图2一致的拉曼光谱；(iii)一种基本上与表1或图3一致的X射线粉末衍射图(XRPD)；或(iv)一种基本上与图4一致的固体状态13C NMR谱。
3.一种按照权利要求1的化合物，其特征在于它提供下面中的两种或多种i)一种基本上与图1一致的红外光谱；和(ii)一种基本上与图2一致的拉曼光谱；和(iii)一种基本上与表1或图3一致的X射线粉末衍射图(XRPD)；和(iv)一种基本上与图4一致的固体状态13C NMR谱。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，是纯形式的。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物，是固体剂型。
6.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其形式是能在需要或产生热的生产过程中进行制药加工的，例如磨制；例如进行热干燥，尤其是流化床干燥或喷雾干燥；例如进行热熔处理；例如进行热消毒如高压灭菌。
7.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其形式是已经在需要或产生热的生产过程中处理过的形式，例如磨碎的形式；例如热干燥的形式，尤其是流化床干燥或喷雾干燥的形式；例如已进行过热熔处理的形式；例如已进行高压灭菌的热消毒的形式。
8.根据权利要求1至3中任一项的化合物，是一种具有良好流体性的药物可接受的形式。
9.一种制备DL-酒石酸盐或它的一种溶剂化物的方法，其特征在于将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮(化合物(I))或其盐与一种DL-酒石酸盐离子源反应，并且如果需要，然后将所得的DL-酒石酸盐制成溶剂化物；并且回收该DL-酒石酸盐或其溶剂化物。
10.一种含有5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸盐或其一种溶剂化物、以及一种药物可接受的载体的药物组合物。
11.一种用作一种活性治疗物质的化合物5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸盐或其一种溶剂化物。
12. 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑-2，4-二酮DL-酒石酸盐或其一种溶剂化物在生产一种用于治疗和/或预防糖尿病、糖尿病相关疾病和它们的某些并发症的药物中的用途。
全文摘要
一种新的药物化合物5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]四氢噻唑－2，4－二酮DL－酒石酸盐或其溶剂化物，一种制备这种化合物的方法，一种包含这种化合物的药物组合物，以及这种化合物在医药中的应用。
文档编号A61P3/08GK1455778SQ01815600
公开日2003年11月12日 申请日期2001年8月3日 优先权日2000年8月4日
发明者安德鲁·S·克雷格, 蒂姆·C·T·霍 申请人:史密斯克莱·比奇曼公司