用于局部传送环加氧酶-2酶抑制剂的药物组合物的制作方法

专利名称：用于局部传送环加氧酶-2酶抑制剂的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于局部传送的药物组合物，该组合物含有药学有效量的选择性起到环加氧酶-2酶抑制剂的作用的药物。
背景技术：
由于可以利用很大的表面积、易于取得、敷用动力学以及治疗的非侵入性，很久以来就一直认为，不论所需的生物效果是全身的、皮肤的、区域性的还是局部的，药物的局部给药都是一种有前景的药物传送途径。这种方式的药物传送比通常采用的给药途径具有更多的优点。它避免了门脉循环，并由此而避免了肝的首次代谢，避免了变化无常的全身吸收和代谢，同时可能减少与口服给药相关的胃肠刺激。此外，它避免了与肠胃外治疗相关的风险和患者非顺从性。局部途径提供了给予药物的连续性，允许使用生物半衰期短的治疗剂，为通常全身治疗的疾病的皮肤表现提供治疗，将药物直接传送到全身循环中，并促进了使用的容易度和总的患者顺从性。
关于药物的局部组合物的专利已经被授权。例如，美国专利5093133公开了一种pH为3.5-6.0的水醇性凝胶(hydroalcoholic gel)，它主要由约1-15％的基本纯的S-布洛芬、0-20％丙二醇、约40-60％的乙醇、约2-5％的选自羟丙基纤维素和聚丙烯酸聚合物的胶凝剂，以及约0.25-2％的三乙醇胺(调节pH)。布洛芬从这样的系统中传送的速率据说是pH依赖性的。据认为使用高浓度乙醇的这种局部系统的反复敷用可能会引起不利的症状。
美国专利5976566描述了1，3-二噁烷和1，3-二氧戊环(1，3-dioxolane)衍生物或缩醛作为NSAID的皮肤渗透增强剂的用途。该专利公开了含有醇性或水性醇组合物的基本上中性的布洛芬，这种组合物含有皮肤渗透增强有效量的约4-15％的C7-C14烃基取代的1，3-二氧戊环、1，3-二噁烷或缩醛、约0-18％的二元醇、至少约40％的挥发性醇、将pH调节到约6.5-8的碱，以及任选的有效地使该组合物增稠以避免在敷用于皮肤时出现的流动或将这种流动减到最小程度的胶凝剂。这里使用的渗透增强剂在较低的pH时不稳定。该发明仅对基本上中性的盐形式的(pH6-8)NSAID特别适用于NSAID，据说该种形式使凝胶制剂变得稳定。
美国专利4602040描述了甲氯芬那酸的非水性清晰凝胶和局部乳膏组合物。该专利主要公开了甲氯芬那酸在由聚乙二醇酯、水溶性羊毛脂油、醇和增稠剂组成的共溶剂系统中的透明凝胶制剂，和一种乳膏制剂，该乳膏制剂是聚乙二醇酯、甘油或丙二醇酯、甘油三酯和矿物油的均一乳剂。
美国专利4393076公开的一种抗炎止痛凝胶组合物含有作为活性成分的酮洛芬、二元醇、低级醇、水和/或低级醇与水的混合物、凝胶形成剂，以及任选的作为渗透增强剂的增溶剂和/或非离子型表面活性剂。
美国专利5807568描述了氟比洛芬通过含有0.5-10％的活性成分、约10-80％的低级醇、约0-25％的二元醇、约0-5％的胶凝剂、其量足以将组合物的pH调节到约2-4.5的pH调节剂、以及其量足以配制该组合物的水的局部组合物，其传送得到增强。
如上所述，在文献中已描述了几种药物组合物用于非甾族抗炎药(NSAID)的局部敷用，已知这些抗炎药是世界上用于止痛、退热和消炎的最常用的处方药已报道，反复进行口服NSAID治疗，会产生主要与胃肠道障碍相关的不良反应，如胃酸过多、溃疡、肝病和肾病等等。迄今，局部敷用是可以选择的优选的给药途径之一。直接给发炎关节敷药将产生明显较低的全身血药水平，减少胃受损(gastrolesivity)，并由此而产生更好的耐受性。
此外，已知NSAID通过抑制花生四烯酸代谢的环加氧酶和脂加氧酶途径而起作用。环加氧酶(COX)催化花生四烯酸转化成前列腺素类化合物(前列腺素和血栓烷)的第一步反应。引起NSAID的治疗效果的主要机制是由抑制环加氧酶而导致前列腺素合成被阻断。这些药物对胃肠道产生的不良作用在很大程度上也可归因于环加氧酶的抑制。最近的研究揭示，这种酶存在两种同种型，即COX-1和COX-2。有人提出，抑制COX-1将导致它们共同的不良作用被共享，而COX-2是炎症部位中可利用的主要的同种型，抑制它将获得NSAID的治疗效果。
受到这种假设的启发，最近的许多研究都集中于开发COX-2酶抑制剂的药物传送，以治疗与炎症相关的疾病的有效方法。
发明概要受到前述内容的启发，本发明的主要目的是提供一种制备用于局部传送COX-2酶抑制剂的药物组合物的方法。
本发明的另一目的是提供一种制备可提供增强的皮肤渗透并在靶内部组织中获得COX-2酶抑制剂的治疗水平的组合物的方法。
此外，本发明的一个目的是提供一种制备具有较低的皮肤刺激和皮肤过敏的组合物的方法。
本发明的又一目的是提供一种制备具有良好的稳定性和良好的化妆性能的组合物的方法。
本发明还有一个目的是提供一种载体，该载体适用于皮肤上的局部敷用，并使溶解或悬浮于其中的COX-2酶抑制剂快速地渗透。
为了实现这些目标，本发明涉及含有作为药物的环加氧酶-2酶抑制剂的药物组合物，该组合物用于局部敷用，它使活性成分更容易溶解，并将活性成分输送通过角质层的屏障。本发明还涉及这类药物组合物的用途。如本文所实施并完全公开的，本发明描述了一种制备用于局部传送的药物组合物的方法，该组合物含有药学有效量的选择性起到环加氧酶-2酶抑制剂的作用的药物、约0.3-40％的胶凝剂、约2-60％的增溶剂，以及任选的pH调节剂和/或其它药学上可接受的佐剂，所述百分比都是组合物的重量百分比。
本发明还涉及一种药物组合物，该组合物含有掺入载体基质中的COX-2酶抑制剂和任选的药物佐剂，如渗透增强剂、润湿剂和/或增湿剂、防腐剂、遮光剂、香料、颜色添加剂、抗刺激剂(counter-irritant)等。
本发明的药物组合物局部地、非侵入性敷用于皮肤，尤其是要让COX-2酶抑制剂发挥其药学活性的区域，通常是肌肉或关节的炎症区域、受伤区域或疼痛区域，或者是特征为皮肤炎症和/或皮肤表皮中的高增生活性的皮肤病或损伤的其它形式。
根据本发明，药物组合物是提供至少一种治疗剂或药物的释放的组合物。所述药物可以是本身就具有药学活性，或者可通过体内的生物转化转变成其活性形式。通常一同给予的药物的组合可包含于其中，成为该药物的成分。但是，在使用这种组合的实施例中，至少一种这样的药物选择性地起到环加氧酶-2酶抑制剂的作用。
通过本发明的药物组合物可有利地给予的COX-2酶抑制剂的阐述性例子包括特异性抑制剂，如塞来考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、瓦勒考昔(varecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)等等，或者优选的抑制剂如美洛昔康(meloxicam)、尼美舒利(nimesulide)、依托度酸(etodolac)等。
在本发明特别优选的实施例中，该组合物含有塞来考昔或罗非考昔作为其活性成分。
药物自身或其具药学活性的盐或酯可用于本发明。适用于本发明的药物的量是通常给定时间给予的量。这包括药物的药学有效量，该量应足够高从而可明显地确实改善要治疗的病症、又足够低以避免严重的副作用(在合理的效益/风险比范围内)的量，这在可靠的医学判断范围之内。药物的准确的量将根据具体的药物、组合物使该药物渗透通过皮肤的能力、要敷用的组合物的量、所治疗的具体的病症、该病症的严重程度、治疗的时间、并用的治疗的性质、所治疗的患者的年龄和身体条件等等因素而不同。因此，溶解或分散于其中的药物的量可以为药学有效量到占该组合物总重的至多25％这个范围内。
根据本发明，组合物含有能向组合物提供其所需的完整(integral)凝胶结构的物质。所使用的胶凝剂的选择在本领域熟练的技术人员所掌握的知识范围之内，只要它们与药物、增溶剂和其它佐剂相容。
优选用于本发明的胶凝剂包括能形成凝胶结构的无机和有机大分子。它们在性质上可以是亲水性的或疏水性的，或者是pH依赖性或非pH依赖性的。适用于本发明的胶凝剂包括其胶凝特性在药学领域已为人们所知的物质，可以选自纤维素醚，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟基纤维素等等；乙烯醇，如Polyviol或Moviol等；乙烯基吡咯烷酮，如Kollidon或Plasdone等；天然树胶，如刺梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、杰兰树胶(gelan gum)、黄原胶、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、琼脂、藻酸、藻酸钠等等；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸酯(如可获得的Eudragit)和聚丙烯酸酯(如可获得的商标为Carbopol的聚丙烯酸酯)；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)，如可获得的Lutrol，等等。
在本发明特别优选的实施例中，组合物含有聚丙烯酸酯或泊洛沙姆作为其胶凝剂。
用于本发明的胶凝剂的必需量是获得具有所需稠度的凝胶制剂所需要的量，该稠度容易使该组合物敷用于皮肤上。低浓度的胶凝剂会使该制剂在敷用于皮肤上时松散或流动，而较高浓度则会产生粘稠的制剂，使得其不容易涂布。胶凝剂的量可以约占该组合物总重的0.3-40％，或者较佳约为0.5-30％。
根据本发明，药物组合物含有增溶剂，这类物质帮助增加溶解度，并使药物更好地透过皮肤。增溶剂可以是挥发性的，或者是非挥发性的，或者是其组合。
本发明的组合物可含有挥发性增溶剂，尤其包括较佳具有2或4个碳原子的低级烷醇，如乙醇、变性乙醇(市售的SDA-40)、丙醇、异丙醇、丁醇以及它们的混合物。其它药学上可接受的醇也可用于本发明。
根据本发明，组合物可含有非挥发性增溶剂。可用于本发明的非挥发性增溶剂的例子包括二元醇及其衍生物，如丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、己二醇、聚乙二醇十二烷基醚、二乙二醇单乙醚(市售的Transcutol)、聚乙二醇-8辛酸甘油酯(市售的Labrasol)、丙二醇单辛酸酯(市售的Capryol 90)，等等；聚山梨酯，如Tween 20、Tween 40、Tween 60、Tween 80等。脱水山梨糖醇酯，如脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Span 20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(Span 40)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(Span 60)、脱水山梨糖醇三油酸酯(Span 85)等；聚烃氧基油衍生物，如聚烃氧基60氢化蓖麻油(可获得的Cremophor RH40)、聚烃氧基蓖麻油、聚烃氧基35蓖麻油、聚烃氧基40氢化蓖麻油等。也可使用其它药学上可接受的增溶剂，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、苄醇等。可单独使用这些增溶剂，或者将至少两种或多种混合使用。
所使用的增溶剂的总量取决于诸如COX-2酶抑制剂的量、COX-2酶抑制剂的类型、胶凝剂的量和性质等因素。但是，本发明的组合物可含有约占其总量的260％、较佳约占5-50％、更佳约占10-40％的增溶剂。
在本发明优选的实施例中，药物组合物含有乙醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、聚乙二醇和丙二醇的组合作为其增溶剂。
含有醇的这些组合物在使在二元醇中溶解性差而在醇中高度溶解的活性成分增溶方面特别有用。此外，含于组合物中的醇对敷用该组合物的皮肤区域能发挥杀菌和抑菌的作用，并会对在敷用于皮肤上时有时会产生温热感觉的二元醇增溶剂提供冷热平衡。本文公开的增溶剂提供了独特的优点。这样的系统提供了各种药物的稳定的无刺激性组合物，并帮助分子量较高的COX-2酶抑制剂渗透过皮肤。
作为增溶剂的醇和二元醇之间的相互作用改善了极性药物和在水中基本上不溶解的药物的溶解度。此外，这种组合使COX-2酶抑制剂的吸收性得到改善。此外，这种组合改善了药物组合物的涂布性和外观。当将它擦到皮肤上时，它使组合物的任何冻凝或球结现象或者干燥都减少到最小程度。此外，作为表面活性剂的聚乙二醇-8辛酸甘油酯起到渗透增强剂的作用，因而改善COX-2酶抑制剂的渗透性。此外，这样的组合产生较好的稠度，而单独的乙醇或聚乙二醇-8辛酸甘油酯或聚乙二醇则使组合物具有高的流动性，而单独的丙二醇则产生粘的组合物，这样的组合物不能均匀地涂布。
根据本发明，组合物还可含有pH调节剂。本发明涉及一种组合物，该组合物在局部传送COX-2酶抑制剂时具有最佳的流量(flux)或扩散性。本领域熟练的技术人员已周知，处于最佳pH的组合物，其流量(即药物通过皮肤传送的速率)最大。此外，可用于本发明的大多数胶凝剂是强酸性的，它们使pH低于所需的范围。此外，本发明的某些胶凝剂仅在接近中性的pH形成完整凝胶结构。羧基乙烯基聚合物是一个这样的例子。这些胶凝剂是亲水性的聚合物，通过将主要由丙烯酸组成的单体聚合，可制得这些胶凝剂。由于存在游离的羧酸残基的缘故，这种聚合物的水溶液是酸性的。中和这种溶液将使聚合物交联和胶凝化，形成具有所需粘度的稠的完整结构。
因此，可使用任何已知的且药学上安全的无机或有机碱性化合物调节pH。可用于本发明的无机碱性盐的例子包括氢氧化铵、碱金属盐类、碱土金属盐类，如氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铝、碳酸钾、碳酸氢钠等等。可用于本发明的有机碱性盐的例子包括链烷醇胺类，如甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二乙醇胺、二丙醇胺、二丁醇胺、二异丙醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二异丙醇胺、三丁醇胺、氨基甲基丙醇、N-甲基葡糖胺、四羟基丙基乙二胺等；烷基胺类，如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、异丙胺等等。
在本发明的优选实施例中，药物组合物含有三乙醇胺作为pH调节剂。
对于任何具体的组合物，可选择药物以及其它成分，以获得所需的释放特性和渗透程度。这时可测定优选的pH，这种pH将取决于诸如COX-2酶抑制剂的性质、胶凝剂、所需的流量的程度等等因素。但是，本发明的药物组合物的pH可以为3.0-8.0，较佳为4.0-7.0。
任选地，还可将制剂开发领域中周知的其它常规的药学上可接受的佐剂加到本发明的药物组合物中，如渗透增强剂、润湿剂和/或增湿剂、防腐剂、遮光剂、香料、颜色添加剂、抗刺激剂等等。所选择的佐剂应不发生实质上会减少本发明组合物的药效的相互作用。所使用的药学佐剂必须是高纯度和低毒性的，以使它们适用于给药。
本发明的组合物还可含有渗透增强剂，以用于改善药物的跨表皮或经皮传送。适用于本发明的渗透增强剂包括萜烯、萜醇、精油、表面活性剂等。这样的一些例子包括d-芋烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉树脑、1-蒎烯、α-萜品醇、香芹醇(carveol)、香芹酮、长叶薄荷酮、桉叶油素、薄荷油、脱水山梨酯、聚山梨糖醇酯、十二烷基硫酸钠等等。
本发明的药物组合物还可含有一种或多种润湿剂和/或增湿剂。它们可包括多羟基醇如山梨糖醇、甘油、己三醇、丁二醇、麦芽糖醇、葡萄糖、乙二醇、丙二醇等。
可将防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、苄醇、溴丙醇(bromopol)、氯甲酚、硫柳汞、苯扎铵氯等加到组合物中，以抑制微生物活性。
可将遮光剂、香料、颜色添加剂、抗刺激剂以及其它药学佐剂加到本发明组合物中，所述遮光剂如山嵛酸、乙二醇二硬脂酸酯、猪脂甘油酯、聚乙二醇酯等等；所述香料如水杨酸戊酯、对茴香醛、茴香醇、薄荷油、冬青油等；颜色添加剂如喹啉黄等；抗刺激剂如水杨酸甲酯、薄荷醇等。
较佳的是，当在环境温度(20℃)，使用具有helipath台的Brookfield型RVT系列粘度计测量本发明组合物的粘度时，其粘度约为50000到3500000厘泊(cps)，较佳约为300000-2500000cps，更佳约为800000-2000000cps，其中使用0.5英寸的helipath，T-锭子(“E”规格)以2.5RPM旋转，样品为90-100克。
这样的组合物具有良好的稳定性。它们在高温时不显示任何明显的粘度变化，也不在低温时结晶。此外，它们很好地粘附到皮肤上，且易于涂布。此外，它们不产生粘乎乎的感觉，且容易干燥。
使用由两个室(一个供应室，一个是接受室)组成的改良的Franz扩散孔测定体外的释放特性，其中所述两个室被乙酸硝酸纤维素(0.45μ)膜隔开，在该膜上均匀地涂布一薄层的供测试产品，而使用异丙醇和水的混合物作为维持接受室漏槽(sink)条件的介质。渗透物扩散通过其通道时，乙酸硝酸纤维素膜会阻止它，转运过程最多与跨过多孔的毛细管内皮的分子渗透性相关。但是，转运机制是通过充满溶剂的肉眼可见的导管进行的扩散或通过。所有的研究都在32℃进行。
发明的详细描述下述实施例进一步阐述本发明，不应认为这些实施例限定了本发明，应根据上述描述进行阅读，这些实施例还为理解本发明提供了进一步的描述，并概括了制备本发明组合物的方法。
表1
充分搅拌聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、苯氧基乙醇和一部分水(大约200ml)，形成分散体。然后在不停搅拌的情况下慢慢加入塞来考昔。仍继续搅拌，直到形成均匀的分散体。再将羧基乙烯基聚合物分散在所得分散体中，接着加入乙醇和香料。将三乙醇胺溶解在一部分水(约50ml)中，然后加入，它引起粘性结构形成。用纯水将其重量补足到500克，彻底混合所得混合物，直到该组合物完全均匀，从而获得抗炎止痛用的局部组合物。所得组合物的pH为5.83，粘度为162000cps。
使用改良的Franz扩散室研究该组合物的体外释放特性。使用分光光度计，每隔一定时间取接受室介质的样品(IPA∶水＝55∶45)分析塞来考昔含量。结果如表2所示。
表2
实施例2本实施例说明使用羧基乙烯基聚合物作为胶凝剂，结合二元醇类、醇和表面活性剂作为增溶剂制备药物组合物。活性成分是罗非考昔。该药物组合物如表3所示。
表3
充分搅拌聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯和苯氧基乙醇，形成分散体。然后在不停搅拌的情况下慢慢加入罗非考昔。仍继续搅拌，直到形成均匀的分散体。再将羧基乙烯基聚合物分散在所得分散体中，接着加入一部分水。然后将乙醇、香料和三乙醇胺溶液分散于其中。用纯水将其重量补足到500克，彻底混合所得混合物，直到该组合物完全均匀。所得组合物的pH为5.87，粘度为150000cps。
使用改良的Franz扩散孔研究该组合物的体外释放特性；使用分光光度计，按预定的时间使用接受室介质的样品(IPA∶水＝70∶30)分析罗非考昔含量。结果如表4所示。
表4
实施例3本实施例说明使用羧基乙烯基聚合物作为胶凝剂，结合仅含有二元醇类和醇类的增溶剂制备药物组合物。该药物组合物如表5所示。
表5
如实施例2所述制备药物组合物。获得pH为5.82，粘度为140000cps的组合物。
如实施例2所述研究该组合物的体外释放特性。结果如表6所示。
表6
实施例4本实施例说明使用聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作为胶凝剂。药物组合物如表7所示。
表7
将聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、乙醇和苯氧基乙醇搅拌，形成透明的分散液。在不停搅拌的条件下缓慢加入塞来考昔。继续搅拌，直到获得透明的溶液。将聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(Lutrol)加热到60-70℃。然后将其冷却到50℃，在不停搅拌的同时将上面制得的药物溶液加到Lutrol基质中。然后使香料分散于其中，加入纯水。继续充分搅拌所得混合物，直到获得均匀的透明组合物(500g)。
所得组合物的pH为5.97，粘度为1000000cps。
如实施例1所述研究该组合物的体外释放特性。结果显示在表8中。
表8
虽然本发明重点描述了优选的实施例，但是，本领域熟练的技术人员将明白，可采用本发明优选实施例的改变形式，即本发明可以本文所具体描述之外的其它方式实施。因此，本发明包括包含于下述权利要求所限定的本发明的精神和范围之内的所有改动。
权利要求
1.用于局部传送的药物组合物，其特征在于，该组合物含有药学有效量的选择性作为环加氧酶-2酶抑制剂的药物、约0.3-40％的胶凝剂、约2-60％的增溶剂，以及任选的pH调节剂和/或其它药学上可接受的佐剂，所述百分比是组合物的重量百分比。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药物选自塞来考昔、罗非考昔、瓦勒考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、依托度酸、尼美舒利和美洛昔康。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述药物是塞来考昔。
4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述药物是罗非考昔。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药物最多占该组合物的重量的25％。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述胶凝剂包括纤维素醚、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、天然树胶、丙烯酸聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和它们的混合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基纤维素和它们的混合物。
8.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述乙烯醇是聚乙烯醇。
9.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述乙烯基吡咯烷酮是聚乙烯基吡咯烷酮。
10.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述天然树胶选自刺梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、杰蓝树胶、黄原胶、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、琼脂、藻酸、藻酸钠以及它们的混合物。
11.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述丙烯酸聚合物选自甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯共聚物和它们的混合物。
12.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是泊洛沙姆。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述胶凝剂约占所述组合物重量的0.5-30％。
14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述增溶剂含有挥发性增溶剂、非挥发性增溶剂以及它们的混合物。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述挥发性增溶剂选自乙醇、变性乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇以及它们的混合物。
16.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述非挥发性增溶剂选自二元醇类及其衍生物、聚山梨糖醇酯、脱水山梨酯、聚烃氧基油衍生物以及它们的混合物。
17.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述二元醇类选自丁二醇、丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、己二醇、聚乙二醇十二烷基醚、二乙二醇单乙醚、聚乙二醇-8辛酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯和它们的混合物。
18.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述聚山梨糖醇酯选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯以及它们的混合物。
19.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述脱水山梨酯选自脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯以及它们的混合物。
20.如权利要求16所述的组合物，其特征在于，所述聚烃氧基油衍生物选自聚烃氧基蓖麻油、聚烃氧基35蓖麻油、聚烃氧基40氢化蓖麻油、聚烃氧基60氢化蓖麻油以及它们的混合物。
21.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述增溶剂约占所述组合物重量的10-40％。
22.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述pH调节剂是无机碱式盐或有机碱式盐。
23.如权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述无机碱式盐选自氢氧化铵、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。氢氧化铝、碳酸钾、碳酸氢钠以及它们的混合物。
24.如权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述有机碱式盐是烷醇胺或烷基胺。
25.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述烷醇胺选自甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、二甲醇胺、二丁醇胺、三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、二异丙醇胺、三丁醇胺、氨基甲基丙醇、N-甲基葡糖胺、四羟基丙基乙二胺以及它们的混合物。
26.如权利要求24所述的组合物，其特征在于，所述烷基胺选自甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、二乙胺、二丙胺、异丙胺和它们的混合物。
27.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的pH为3.0-8.0。
28.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的佐剂包括渗透增强剂、润湿剂和/或增湿剂以及防腐剂。
29.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述渗透增强剂是萜、萜醇、精油和表面活性剂。
30.如权利要求29所述的组合物，其特征在于，所述渗透增强剂选自d-芋烯、萜品烯-4-醇、薄荷酮、1，8-桉树脑、1-蒎烯、α-萜品醇、香芹醇、香芹酮、长叶薄荷酮、桉叶油素、薄荷油、脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯、十二烷基硫酸钠以及它们的混合物。
31.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述润湿剂和/或增湿剂选自山梨糖醇、甘油、己三醇、丁二醇、麦芽糖醇、葡萄糖、乙二醇、丙二醇以及它们的混合物。
32.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、苄醇、溴丙醇、氯甲酚、硫柳汞、苯扎铵氯以及它们的混合物。
33.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述组合物还含有遮光剂、香料、颜色添加剂、抗刺激剂或它们的混合物。
34.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物的粘度可为50000-3500000厘泊。
35.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是凝胶、喷雾剂、气溶胶、洗剂、乳膏或者软膏。
全文摘要
本发明涉及一种用于局部传送的药物组合物，它含有药学有效量的选择性作为环加氧酶－2酶抑制剂的药物。
文档编号A61K47/22GK1469748SQ01817287
公开日2004年1月21日 申请日期2001年8月28日 优先权日2000年8月29日
发明者V·K·阿罗拉, A·K·辛格拉, M·库马, V K 阿罗拉, 辛格拉 申请人:兰贝克赛实验室有限公司