含有对酸不稳定的生理活性化合物的制剂组合物及其制法的制作方法

专利名称：含有对酸不稳定的生理活性化合物的制剂组合物及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种缓释性制剂组合物，更详细地说，涉及一种制剂组合物，其持续释放胃酸分泌抑制剂作为对酸不稳定的有效成分，该制剂非常适于生物学应用；以及该组合物的制法。
背景技术：
作为生理活性化合物的苯并咪唑类化合物或其碱金属盐、碱土金属盐等的生理学上允许的盐具有所谓的对质子泵的强抑制作用，是一种强力抑制胃酸的消化性胃溃疡治疗剂。作为该治疗剂，公知的有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等。
上述化合物类的作用和组胺H2受体拮抗剂相比更为强效和具有持续性，目前是按照一天一次的剂量用药。但是，如果在早上服用，在就寝时对于胃酸分泌的抑制存在困难，这一点已经开始在临床上被指出。
由此，预计通过使采用了所述苯并咪唑类化合物的治疗剂具有所期望的一定的缓释性，并从而维持该治疗剂的有效血液浓度，将会改善治疗效果。
然而，对于所述的这种生理活性化合物或仅仅用肠溶性聚合物被覆含有该生理活性化合物的制剂组合物而制成的制剂组合物，能够维持血液浓度却难以得到足够的缓释性。还有，对于生理活性化合物或仅仅用水不溶性聚合物被覆含有该生理活性化合物的制剂组合物而制成的制剂组合物，是一种生理活性化合物的溶出速度较快的制剂组合物，但是所述活性化合物可能会在胃酸中分解。进而，为了抑制在胃酸中的分解，如果增加水不溶性聚合物的被覆量，则所述活性化合物的溶出延迟，得不到足够的治疗效果。
虽然已经提出了一种用作为生理活性化合物的苯并咪唑类化合物和高级醇以及脂肪酸酯类形成基质、以使其缓释化的技术(参照专利文献1)，但是生理活性化合物在胃酸中仍然可能分解。此外，还提出了一种在含有奥美拉唑的肠溶性制剂的肠溶性包衣内侧设置溶出控制机构的缓释性制剂组合物(参照专利文献2)。
然而，根据经验法则已知的是，通常对于被覆了溶出控制膜的制剂，若对其再被覆以包衣，则溶出控制膜会受到损伤，其溶出控制膜的机能会发生改变，制剂中的生理活性化合物的溶出行为也会变化，因此在被覆肠溶性包衣时的涂敷工序(操作)中，必须要非常地细心。基于这种技术的该制备方法(参照专利文献3)，在被覆溶出控制膜后，必须进一步被覆肠溶性包衣，这样不得不分别地调制被覆(涂敷)液，存在生产繁琐的问题。
因此，本发明在考虑了这些问题的基础上，特别提供一种使含有对酸不稳定的生理活性化合物的缓释性制剂组合物的简便制备成为可能的、而且在具有所希望的缓释性的同时，可以长期维持所述生理活性化合物的有效血液浓度以改善治疗效果、并且长期保存后仍然稳定的组合物，以及该组合物的制法，以此作为本发明的目的。
专利文献1WO 00/074654号专利文献2WO 99/32091号专利文献3WO 93/32091号发明的公开本发明的发明者为了解决上述问题，进行了积极的研究，结果发现通过采用将肠溶性聚合物和水不溶性聚合物混合的包衣，可以制造出具有溶出控制机能的肠溶性包衣，由此完成了本发明。
也就是说，通过具有(1)含有对酸不稳定的生理活性化合物的内核和(2)被覆该内核且含有水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的、至少由一层构成的所述包衣的制剂组合物，达成了本发明的上述目的。
构成上述制剂组合物的包衣至少具有一层的结构，可以使其具有溶出控制机能和肠溶性机能两方面的功能，在提高生产性的方面也做出了贡献。
根据本发明的优选方式，所述制剂组合物的特征在于相对于所述包衣中含有的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的总重量，含有20～80重量％的所述水不溶性聚合物。
根据本发明的优选方式，所述制剂组合物的特征在于所述包衣还含有增塑剂。
根据本发明的优选方式，所述制剂组合物的特征在于所述包衣还含有碱性物质。
根据本发明的优选方式，所述制剂组合物的特征在于所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫胶。
根据本发明的优选方式，所述制剂组合物的特征在于所述肠溶性聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
根据本发明的优选方式，所述制剂组合物的特征在于所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、鲸蜡醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
根据本发明的优选方式，所述制剂组合物的特征在于所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠以及碳酸钾。
根据本发明的优选方式，所述制剂组合物的特征在于所述生理活性化合物是苯并咪唑类化合物或其生理学上允许的盐。
根据本发明的优选方式，所述制剂组合物的特征在于所述苯并咪唑类化合物是雷贝拉唑，其生理学上允许的盐是钠盐。
此外，通过包括将含有肠溶性聚合物和水不溶性聚合物的混合物的溶液喷雾(涂覆)在含有对酸不稳定的生理活性化合物的内核上，以形成包覆所述内核的包衣的步骤的制剂组合物制法，达到了上述目的。
根据本发明的优选方式，所述制法的特征在于相对于所述包衣中含有的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的总重量，含有20～80重量％的所述水不溶性聚合物。
根据本发明的优选方式，所述制法的特征在于所述包衣还含有增塑剂。
根据本发明的优选方式，所述制法的特征在于所述包衣还含有碱性物质。
根据本发明的优选方式，所述制法的特征在于所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫胶。
根据本发明的优选方式，所述制法的特征在于所述肠溶性聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
根据本发明的优选方式，所述制法的特征在于所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、鲸蜡醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
根据本发明的优选方式，所述制法的特征在于所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠以及碳酸钾。
根据本发明的优选方式，所述制法的特征在于所述生理活性化合物是苯并咪唑类化合物或其生理学上允许的盐。
根据本发明的优选方式，所述制法的特征在于所述苯并咪唑类化合物是雷贝拉唑，其生理学上允许的盐是钠盐。
另外，本发明中所用的词汇“对酸不稳定”意味着在胃酸中和/或酸性pH水溶液中在化学上不稳定、分解被促进的性质。
还有，本发明中所用的词汇“内核”意味着单独的生理活性化合物、或者也可以含有通常在该技术领域中所用的各种制剂添加物的芯物质，呈片剂、颗粒、细粒等形态。
再有，本发明中所用的词汇“制剂组合物”意味着在所述内核上形成包衣的制剂组合物、或者在所述内核上被覆中间包衣并进一步包覆所述中间包衣的制剂组合物。


图1是显示本发明的制剂组合物的溶出行为结果的图。
图2是显示本发明的其它制剂组合物的溶出行为结果的图。
图3是显示本发明另一些其它制剂组合物的溶出行为结果的图。
图4是显示本发明的是使被覆量成为约一定值(19.3±0.7mg)的制剂组合物的溶出行为结果的图。
图5是显示本发明的制剂组合物在酸性液体中的稳定性结果的图。
本发明的最佳实施方式下面对本发明优选的实施方式进行详细的说明。
本发明提供了一种制剂组合物，该制剂组合物由含有生理活性化合物的内核和被覆该内核的包衣构成，其中所述化合物是对酸不稳定的，所述包衣含有水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的混合物。
本发明的制剂组合物优选是固态的制剂组合物，如片剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂等，可以是通常的可经由人的口而投药的任何剂型。
对于本发明中所用的内核中含有的对酸不稳定的生理活性化合物，没有特别的限制，可以列举的是例如胃酸分泌抑制剂或抗生素等。作为所述胃酸分泌抑制剂的是苯并咪唑类化合物或其生理学上允许的盐等，作为所述抗生素的是青霉素类抗生素或大环内酯类抗生素等。
作为所述苯并咪唑类化合物的具体的例子，可以列举的是雷贝拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑等，作为其生理学上允许的盐，可以列举的是碱金属盐、碱土金属盐等。作为碱金属盐的具体的例子，优选是钠盐、钾盐等，作为碱土金属盐的具体的例子，优选是镁盐等。此外，最适用于本发明的化合物的结构式如下所示。
雷贝拉唑 奥美拉唑 泮托拉唑 兰索拉唑本发明中所用的苯并咪唑类化合物可以通过公知的方法制得。例如可以通过特开昭52-62275号公报、特开昭54-141783号公报、特开平1-6270号公报中所示的方法制备。
在本发明中，苯并咪唑类化合物特别优选是雷贝拉唑，生理学上允许的盐特别优选钠盐。
还有，作为所述青霉素类抗生素的具体的例子，可以列举的是青霉青G，作为所述大环内酯类抗生素的具体的例子，可以列举的是红霉素或克拉霉素等。
本发明中用于构成内核的组合物(以下称为“内核组合物”。)是指含有苯并咪唑化合物等的对酸不稳定的生理活性化合物的组合物，优选进一步含有各种制剂添加物。关于制剂组合物没有特别的限定，可以列举的是例如赋形剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。
由于已知所述苯并咪唑类化合物在酸性状态下是极其不稳定的，因此对于混合了通常的添加剂的内核组合物和/或制剂组合物，在加温·加湿保存条件下也是极其不稳定的，会促使其分解。分解时，不仅杂质量增加，而且特别是对于混合了苯并咪唑类化合物的内核组合物和/或制剂组合物，可以观察到其颜色发生了较大的变化。
作为其稳定剂，优选向内核中添加碱性物质。作为所述碱性化合物的具体的例子，可以列举的是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等，所述这些化合物可以单独使用，也可以将2种以上组合使用。
苯并咪唑类化合物和碱性化合物的混合比率是，相对于1重量份的苯并咪唑类化合物，优选为0.001～2重量份，更优选为0.005～1重量份，进一步优选为0.01～0.5重量份。
通过碱性化合物使本发明中所用的苯并咪唑类化合物稳定化的所述方法，是一种不但能提高苯并咪唑类化合物自身的稳定性、而且具有能控制着色变化的极其显著的效果的方法。
在制造含有本发明所用的苯并咪唑类化合物的内核时，可以使用通常用的乳糖、甘露醇等的赋形剂。还有，作为本发明所用的粘合剂没有特别的限定，优选羟丙基纤维素。作为崩解剂，优选是交聚维酮(クロスポビドン)。
此外，对于一般用作崩解剂的交聚维酮，已知通过微粉碎会使其本来的作为崩解剂的崩解能力、润湿能力下降。经过微粉碎化和/或筛分的粒径较小的交聚维酮，可以在本发明中作为苯并咪唑类化合物的稳定剂使用，可以以超过通常崩解剂的添加量(10％上下)的量而添加。经过微粉碎化和/或筛分的交聚维酮(以下称为“微细交聚维酮”)的平均粒径优选在几μm～50μm。
由此，在本发明的内核组合物或制剂组合物中，若使用平均粒径在几μm～50μm的较小的微细交聚维酮，则和所述的碱性化合物相结合，可以使苯并咪唑类化合物具有更高的稳定性。当然，微细交聚维酮和通常的交聚维酮也可以组合使用。
本发明的苯并咪唑类化合物和交聚维酮的混合比率是，相对于1重量份的苯并咪唑类化合物，优选为0.1～10重量份，更优选为0.2～8重量份，进一步优选为0.5～5重量份。
此外，在交聚维酮中，因制造厂商和批号等的不同，经常含有极微量的作为杂质的过氧化物。由于苯并咪唑类化合物具有易被氧化的性质，因此在添加交聚维酮时还可以含有抗氧化剂。作为抗氧化剂的具体的例子，可以列举的是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、维生素E类、雕白粉、硫代甘油、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、乙酰半胱氨酸等，但不限于这些。
本发明的内核可以用通常的方法制造。也就是说，例如在苯并咪唑类化合物中混合作为稳定剂的交聚维酮、及氢氧化钠和/或氢氧化钾等，添加赋形剂和粘合剂，进行干式或湿式的造粒处理。进一步的，可以根据需要，加入作为崩解剂的交聚维酮和润滑剂，进行压片以制得。当然本发明中所用的内核组合物的制法并不限定于所述的方法。
作为所述润滑剂的具体的例子，可以列举的有硬脂酸镁、富马酸十八烷基酯钠、硬脂酸钙以及硬脂酸，和硬化油等其它的油脂，优选富马酸十八烷基酯钠、硬脂酸钙以及硬脂酸，特别优选富马酸十八烷基酯钠。
本发明中的富马酸十八烷基酯钠等的润滑剂的添加比例没有特别的限定，相对于含有苯并咪唑类化合物或其生理学上允许的盐的碱金属盐的非被覆内核，优选0.01～20重量％，更优选0.05～15重量％，进一步优选0.1～10重量％。
还有，所使用的所述润滑剂的粒径优选在0.5μm～50μm，更优选在1μm～50μm。
以下，对被覆所述内核的包衣进行说明。本发明中的包衣是含有水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的肠溶性包衣。一般由于肠溶性聚合物显酸性，所以不希望将其与对酸不稳定的苯并咪唑类化合物直接接触。
因此，在含有苯并咪唑类化合物的内核和所述的肠溶性包衣的中间，设置惰性的中间包衣，对于本发明的制剂组合物是优选的。
在这里所述的“惰性”是指不会对苯并咪唑类化合物的稳定性产生不良影响。
对于惰性的中间包衣没有特别的限定，其可以是含有水溶性聚合物、水溶性或水分散性物质、水不溶性物质中任何一种物质的包衣，也可以是含有其中至少2种物质的包衣。作为构成所述中间包衣的物质的具体例子，可以列举的有羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、乙基纤维素、醋酸乙烯酯等。
另外，如特开平1-29062号公报中所公开的，在用水不溶性物质作为中间包衣时，还可以在包衣中混合水不溶性的微粒。
本发明的包衣含有水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的混合物，其特征在于至少由1层结构所形成。还有，本发明的包衣可以由水不溶性聚合物和肠溶性聚合物混合比例不同的至少2种包衣层叠而形成，进一步的，也可以由包衣中水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的混合比例变化的递变(gradation)包衣层叠而形成。
在本发明中，通过适宜地选择水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的种类和上述聚合物类的混合比例，可以使其具有所期望的缓释性。通过其具有的缓释性，可以控制作为有效成分的生理活性化合物的溶出速度。
本发明中作为水不溶性聚合物来说，只是几乎不溶于水，但具有能在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮等的有机溶剂中溶解或均匀分散的性质的物质就可以，没有特别的限制，作为具体的例子，可以列举的是乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、紫胶等。在本发明中，这些物质可以单独使用或将至少2种组合使用。
本发明中的肠溶性聚合物没有特别的限定，作为具体的例子，可以列举的是苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(商品名HP-55、HP-50、信越化学公司制造)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名ォィドラジットL100、ォィドラジットL100-55、ォィドラジットS100、レ一ムファルマ公司制造)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(商品名ォィドラギットL30D-55、レ一ムファルマ公司制造)、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素(Acoat信越化学工业公司制造)等。可以单独使用它们中的1种，也可以将至少2种组合使用。其中优选的是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名ォィドラジットL100、ォィドラジットL100-55(别名甲基丙烯酸共聚物L)、ォィドラジットLS100(别名甲基丙烯酸共聚物S、レ一ムファルマ公司制造)，或者它们的混合物。
根据本发明的最佳的方式，水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的混合比可以在能对有效成分的溶出进行控制的范围内进行适宜的选择，可以根据生理活性化合物、缓释类型、释放速度等的应用目的进行变更。
特别的，为了长期持续地维持苯并咪唑类化合物的有效血液浓度，相对于构成包衣的组合物中的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的总重量，水不溶性聚合物的混合比例为15～85重量％，更优选20～80重量％，特别优选25～75重量％。若水不溶性聚合物的含量在20重量％以下，则要达到长期持续苯并咪唑类化合物的有效血液浓度存在困难。
在本发明中被覆内核的、由所述聚合物的混合物构成的包衣中可以混合各种的添加剂，作为所述的添加剂，可以是增塑剂、着色剂、润滑剂等。
作为本发明中所用的增塑剂的具体的例子，可以列举的是柠檬酸三乙酯、鲸蜡醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
作为本发明中所用的着色剂的具体的例子，除了食用色素、色淀色素、焦糖、胡萝卜素、胭脂树红(来自于胭脂树的天然色素)、胭脂虫红、氧化铁、二氧化钛等以外，还可以列举的是以色淀色素和糖浆为主体的不透明着色剂等，具体的说，是食用红色2号、3号、黄色4号、5号、绿色3号、蓝色1号、2号、紫1号等的铝色淀(ァルミニゥムレ一キ)、胭脂红(胭脂红酸铝盐)、珠光粉(以鸟嘌呤为主要成分)等。
作为本发明中所用的润滑剂的具体的例子，可以列举的是硬脂酸镁、滑石、合成硅酸镁、氧化硅微粒等。
关于这些添加剂的添加量和添加时机，只要是在制剂技术领域中的公知常识的范围内的，就可以毫无问题地应用于本发明中。
在本发明中，作为用含有水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的包衣被覆内核的方法，可以是通过锅包衣法、流动床涂覆法、旋转流动床涂覆法等使通过水不溶性聚合物和肠溶性聚合物溶解或悬浮而制备的肠溶缓释涂覆液被覆的方法。在将内核或被覆了惰性中间包衣的内核转动和/或流动的床层内，将水不溶性聚合物和肠溶性聚合物溶解或悬浮在溶剂中的肠溶缓释涂覆液进行喷雾，用热风使溶剂干燥，在内核的外层形成至少一层的包衣。
这里，可以用将水不溶性聚合物和肠溶性聚合物预先以一定的混合比例混合的溶液进行涂覆，也可以分别配制水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的溶液，用泵等使两种溶液的混合比例随时间变化，以形成递变(gradation)的包衣。此外，包衣还可以由水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的混合比例相同或不同的多层包衣层叠而成。
作为所述涂覆溶液的溶剂，只要可以使水不溶性聚合物和肠溶性聚合物能一起溶解或悬浮，则没有特别的限定。可以列举的是例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇等的醇类，己烷、环己烷、石油醚、石油精、石油英、苯、甲苯、二甲苯等的烃类，丙酮、甲乙酮等的酮类，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷等的卤化烃，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯等的酯类，异丙基醚、二氧六环等的醚类。这些溶剂可以根据所用的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的种类进行选择，也可以适宜地将至少2种混合使用。
其中，尤其优选的溶剂是醇类，特别优选乙醇。
本发明的制剂组合物如前所述，是一种由含有水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的包衣被覆内核而形成的制剂组合物，该制剂组合物还可以进一步的由防湿性包衣被覆。这里所说的防湿性包衣是指可以抑制水蒸气通过的包衣，在功能方面，例如可以是能抑制包衣自身的水蒸气通过性的包衣，或者补充包衣内的水蒸气以防止水蒸气向内流入的包衣等。
防湿性包衣在防止水分侵入苯并咪唑类化合物中以提高其稳定性的同时，还具有可以防止由于微粉碎化的交聚维酮在吸湿时的溶胀所引起的内核组合物的破裂和变形的功能。
该防湿性包衣可以是水溶性包衣或水不溶性包衣，可以列举的是例如聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、HA三共(聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸、富马酸的混合物)、聚乙烯醇等构成的包衣，或混合了羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素等的纤维素衍生物的至少一种的包衣，和/或以蔗糖为主要成分的糖衣、以麦芽糖醇为主要成分的糖衣等，没有特别的限制。
通过列举的实施例，对本发明进行更具体的说明，但是本发明并不受到这些实施例的任何限制。
实施例1向1.5kg雷贝拉唑的钠盐中加入6.4kg甘露醇、2.25kg交聚维酮、0.2kg羟丙基纤维素并混合，加入3.75kg溶解了0.1kg氢氧化钠的乙醇，进行造粒。将造粒后的颗粒在50℃下干燥12小时，用1.5mm的筛网进行整粒后，添加混合0.6kg交聚维酮和0.15kg富马酸十八烷基酯钠(Penwest公司制造)，用旋转式压片机压成片。得到每1片的重量是150mg的片剂。将3kg片剂放入包衣锅中，得到以下面的处方施加了5.7mg/片的中间包衣的片剂。
羟丙基纤维素 500g硬脂酸镁 125g乙醇 10000g
然后用200g施加了中间包衣的片剂，在锅包衣机中以下面的处方施加9.8mg的肠溶缓释涂覆膜。
ォィドラジットL10040g乙基纤维素40g滑石 7.5g氧化钛4.5g鲸蜡醇8g乙醇 1250g实施例2用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用同样的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了14.2mg的包衣。
实施例3用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用同样的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了18.7mg的包衣。
实施例4用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用同样的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了31.5mg的包衣。
实施例5用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用下面的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了8.5mg的包衣。
ォィドラジットL10060g
乙基纤维素 20g滑石 7.5g氧化钛 4.5g鲸蜡醇 8g乙醇 1250g实施例6用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用和实施例5相同的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了13.7mg的包衣。
实施例7用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用和实施例5相同的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了19.2mg的包衣。
实施例8用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用和实施例5相同的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了25.1mg的包衣。
实施例9用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用和实施例5相同的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了31.1mg的包衣。
实施例10用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用下面的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了4.6mg的包衣。
ォィドラジットL100 20g乙基纤维素 60g滑石 7.5g氧化钛 4.5g鲸蜡醇 8g乙醇 1250g实施例11用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用和实施例10相同的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了9.4mg的包衣。
实施例12用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用和实施例10相同的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了14.8mg的包衣。
实施例13用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用和实施例10相同的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了20.0mg的包衣。
实施例14用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用和实施例10相同的肠溶缓释涂覆组合液喷雾，施加了27.7mg的包衣。
比较例1用200g实施例1中得到的施加了中间包衣的片剂，以和实施例1同样的方法，在锅包衣机中用下面的肠溶涂覆组合液喷雾，施加了20.0mg的包衣。
ォィドラジットL10080g滑石 7.5g氧化钛4.5g鲸蜡醇8g乙醇 1250g对在实施例1～14和比较例1中得到的制剂组合物的片剂，按照下面的方法进行评价。
评价方法1将在实施例1、3～7、9、10～14和比较例1中得到的片剂，在pH调至11的0.1M Na2CO3水溶液1000ml(液温37℃)中用搅炼法进行溶出试验。将采样的液体通过UV法测定雷贝拉唑的吸光度，由此测定溶出率。其结果如图1至图4所示。
从图1至图3中，对于使用了由不含水溶性聚合物、而含有作为肠溶性聚合物的ォィドラジットL100包衣被覆的片剂的比较例1，可以看到其快速地溶出。另一方面，在各实施例中，作为生理活性化合物的雷贝拉唑显示出缓慢地溶出。
图1中所示的实施例1、3和4中，其包衣构成成分的组成是相同的，但由于包衣的被覆量不同，溶出速度根据被覆量而变化，随着被覆量的增大，溶出速度变慢，因此可以证实由包衣的被覆量可以对溶出速度进行控制。在图2，图3中也得到了同样的结果。
图4显示的是，使本发明的包衣的被覆量为19.3±0.7mg的实施例3、7、13和在比较例1中制备的制剂组合物的溶出行为结果的图。
从图4可以看出，在被覆量大约相等的情况下，水不溶性聚合物相对于包衣中的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的总重量的比例越高，则溶出速度越低，由此可以证实，通过改变两种聚合物的混合比例能对溶出速度进行控制。
评价方法2对于在各实施例以及比较例中得到的片剂在酸性溶液中的稳定性，按照如下的说明进行评价。
作为对在酸性条件下的溶出性的评价方法，有耐酸重量增加和耐酸性2种方法。耐酸重量增加的方法是，首先测定片剂的重量，在pH1.0的试验液(液温37℃)中放置2小时后，再次测定重量，测出所增加的重量。
耐酸性的方法是，将片剂在pH1.0的试验液(液温37℃)中放置2小时后，对作为有效成分的雷贝拉唑的含量进行测定，和浸入到试验液之前的片剂中的含量对照，计算出残留率。
各实施例的耐酸重量增加和耐酸性的结果如图5所示。在比较例1中所使用的包衣是目前公知的肠溶包衣，将其结果和各实施例比较后表明，在所有实施例中都确保了在酸性条件下雷贝拉唑的稳定性，且各实施例所用的包衣也都具有作为肠溶包衣的功能。
工业实用性由以上的说明，通过本发明的由水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的混合物构成的包衣被覆而成的制剂组合物及其制备方法，可以通过简便的制法对被该包衣被覆的有效成分的缓释性进行控制。通过使该有效成分具有所期望的缓释性，使其能长期维持在生物体内的有效血液浓度，可以改善治疗效果。
权利要求
1.一种制剂组合物，具有(1)含有对酸不稳定的生理活性化合物的内核，和(2)被覆该内核的包衣，其含有水不溶性聚合物和肠溶性聚合物，由至少一层构成。
2.如权利要求1所记载的制剂组合物，其中，相对于所述包衣中含有的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的总重量，含有20～80重量％的所述水不溶性聚合物。
3.如权利要求1所记载的制剂组合物，其中，所述包衣还含有增塑剂。
4.如权利要求1所记载的制剂组合物，其中，所述包衣还含有碱性物质。
5.如权利要求1所记载的制剂组合物，其中，所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫胶。
6.如权利要求1所记载的制剂组合物，其中，所述肠溶性聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
7.如权利要求3所记载的制剂组合物，其中，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、鲸蜡醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
8.如权利要求4所记载的制剂组合物，其中，所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠以及碳酸钾。
9.如权利要求1所记载的制剂组合物，其中，所述生理活性化合物是苯并咪唑类化合物或其生理学上允许的盐。
10.如权利要求9所记载的制剂组合物，其中，所述苯并咪唑类化合物是雷贝拉唑，其生理学上允许的盐是钠盐。
11.一种制剂组合物制备方法，包括以下步骤将含有水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的混合物的溶液喷雾到含有对酸不稳定的生理活性化合物的内核上，以形成被覆所述内核的包衣。
12.如权利要求11所记载的制备方法，其中，相对于所述包衣中含有的水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的总重量，含有20～80重量％的所述水不溶性聚合物。
13.如权利要求11所记载的制备方法，其中，所述包衣还含有增塑剂。
14.如权利要求11所记载的制备方法，其中，所述包衣还含有碱性物质。
15.如权利要求11所记载的制备方法，其中，所述水不溶性聚合物选自乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物以及紫胶。
16.如权利要求11所记载的制备方法，其中，所述肠溶性聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物以及甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
17.如权利要求13所记载的制备方法，其中，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、鲸蜡醇、甘油脂肪酸酯、丙二醇、聚乙二醇、硬化蓖麻油、硬化菜籽油、硅油。
18.如权利要求14所记载的制备方法，其中，所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠以及碳酸钾。
19.如权利要求11所记载的制备方法，其中，所述生理活性化合物是苯并咪唑类化合物或其生理学上允许的盐。
20.如权利要求19所记载的制备方法，其中，所述苯并咪唑类化合物是雷贝拉唑，其生理学上允许的盐是钠盐。
全文摘要
本发明公开了一种使含有对酸不稳定的生理活性化合物的缓释性制剂组合物的简单制备成为可能，而且具有所希望的缓释性的制剂组合物。本发明的制剂组合物具有含有对酸不稳定的生理活性化合物的内核以及被覆所述内核且含有水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的混合物的包衣。本发明的制剂组合物提供了一种可以长期维持所述生理活性化合物的有效血液浓度以改善治疗效果、并且长期保存后仍然稳定的组合物。
文档编号A61K47/10GK1589156SQ0282323
公开日2005年3月2日 申请日期2002年11月20日 优先权日2001年11月21日
发明者青木茂 申请人:卫材株式会社