专利名称：含吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂和螺内酯的复方降压制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的复方降压制剂，具体涉及一种含吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂和螺内酯的复方降压制剂。
背景技术：
近年来，多数大型国际权威高血压临床试验以及根据循证医学制订的高血压治疗指南表明，加大降压力度，积极、持久地使高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。
研究表明，为了达到积极、强化降压的目的，70-100％的患者需要联用两种或两种以上的降压药物[参考文献高血压最佳治疗研究(HOT Study)Lancet1998；3511755-1762；抗高血压和降脂预防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA 288，2981-97，美国糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study 1993)，N EngJ Med，329，977-86]。联合用药，不仅由于药物的相加或协同作用，可以明显提高降压效果，而且还因为药物用量减少以后，减少了药物的副作用，提高了安全性和患者的顺应性。多数文献证明，两种或两种以上抗高血压药物的合理联合还可以互相抵消联合成分各自存在的不利作用。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗高血压患者。
目前我国生产的剂量固定配比的复方降压制剂包括复方降压片(氢氯噻嗪+利血平+肼苯哒嗪等)，珍菊降压片(氢氯噻嗪+可乐宁+肼苯哒嗪等)，复方罗布麻片(氢氯噻嗪+胍乙啶等)和北京降压0号(氢氯噻嗪+利血平+肼苯哒嗪等)等。
这些制剂都是60年代初期前后的产品，其后40多年来基本上未再生产新的复方降压制剂。
多年来，大量的临床实践证明，与单剂用药相比，采用固定配比型复方降压制剂疗效相对提高、副作用减少、服用方便、价格相对便宜，具有良好的实用性，被广大医师，尤其是基层医师和广大高血压患者乐于推广应用。
值得注意的是以美国为例，近年来生产了Lotrel(氨氯地平+贝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲伦道普利+异博定)，Lotensin HCT(贝那普利+氢氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氢氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氢氯噻嗪)，Prinzide(来诺普利+氢氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氢氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氢氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氢氯噻嗪)，TevetenHCT(爱普沙坦+氢氯噻嗪)，Avalid(厄贝沙坦+氢氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氢氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氢氯噻嗪)，Diovan HCT(颉沙坦+氢氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛尔+氯噻酮)，Ziac(比索洛尔+氢氯噻嗪)，Inderid(普萘洛尔+氢氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氢氯噻嗪)，Corzide(纳多洛尔+苄氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氢氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氢氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氢氯噻嗪)，Aldactone(螺内酯+氢氯噻嗪)，二嗪农(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氢氯噻嗪)等27种剂量固定配比的新型复方降压制剂上市，并已广泛被应用于临床。近来，复方制剂海捷亚(氯沙坦50mg+氢氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙东制药有限公司生产)已进入我国市场。我国市场上还有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生药业生产)和武都力(氢氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江苏天禾制药生产)两种制剂。
WO93/17685和同族的美国专利5686451公开了将血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和利尿剂联合给药用于治疗高血压的方法，并且具体公开了含有20mg依那普利马来酸盐与6mg氢氯噻嗪两种有效成分的药物制剂。该复方制剂的副作用虽然有所降低，但仍然难以令人满意。
WO 99/25374公开了一种治疗动脉毛细管微循环疾病的药物组合物，其中含有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和利尿剂两种有效成分。所用的利尿剂包括氢氯噻嗪、吲哒帕胺、苄氟噻嗪。该复方制剂的副作用虽然有所降低，但仍然难以令人满意。
由于复方降压制剂实际上是联合用药原则和个体化用药原则的一种重要补充和延伸。因此，我国在本领域迫切需要开发疗效好、成本低、副作用小的新的多种复方降压制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的复方降压制剂，它具有疗效好、副作用少、并且性价比高的优点。
在本发明的第一方面，提供了一种复方降压制剂，每个制剂含有0.15-2.5mg利尿剂吲哒帕胺；0.1-40mg血管紧张素转换酶抑制剂，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物；1-40mg醛固酮受体拮抗剂螺内酯；以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、奎那普利、或其混合物。更佳地，选自依那普利、雷米普利或其混合物。
在另一优选例中，所述的复方降压制剂中所述吲哒帕胺的含量为0.2-2.5mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.5-20mg，所述的醛固酮受体拮抗剂螺内酯的含量为2-30mg。更佳地，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为1-10mg，所述的醛固酮受体拮抗剂螺内酯的含量为4-15mg。
在另一优选例中，复方降压制剂中，所述吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂、螺内酯三者的重量含量比为1∶1-30∶1-30。更佳地为1∶1-20∶1-20。
在另一优选例中，所述的复方降压制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
在本发明的第二方面，提供了用本发明的复方降压制剂治疗高血压的方法，它包括步骤给需要治疗的对象施用本发明上述的复方降压制剂。
具体实施例方式
本发明的发明人经过多年来临床实验和实践发现，利尿剂吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮受体拮抗剂螺内酯联用具有明显的协同作用，可提高降压疗效、减少副作用的发生。基于上述发现，本发明提供了一种新的复方降压制剂，它含有有效协同剂量(如0.15-2.5mg)利尿剂吲哒帕胺、有效协同剂量(如0.1-40mg)血管紧张素转换酶抑制剂和有效协同剂量(1-40mg)醛固酮受体拮抗剂螺内酯。
在本发明中，所用的利尿剂为吲哒帕胺。利尿剂是高血压治疗的最基础药物，利尿剂吲哒帕胺既是利尿剂又具有一定的钙拮抗剂作用，通过减轻血管壁对于钠离子的反应，抑制血管壁细胞的钙离子通道以及轻微抑制肾远端小管对钠的再吸收起到松弛平滑肌、扩张血管，利尿排钠等降压作用。吲哒帕胺还具有促进前列腺素I2和E2的合成，从而起到扩张冠状动脉和外周血管的作用。临床实践证明，与氢氯噻嗪比，吲哒帕胺的降压作用较为持久可靠，较少干扰血糖、血脂、电解质，低钾血症仅发生于少数长期使用大剂量的病例。
可用于本发明的血管紧张素转换酶抑制剂并没有什么特别的限制。代表性的血管紧张素转换酶抑制剂例子包括(但并不限于)依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物。更佳地，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利或奎那普利。
依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利或卡托普利等血管紧张素转换酶抑制剂通过抑制循环和组织内血管紧张素II的生成，尤其抑制缓激肽的降解，增加血内缓激肽水平，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，起到有效抗高血压作用。
依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂还具有良好的神经内分泌效应，诸如减轻心肌病理性纤维化和血管平滑肌增生，改善心脏和血管的病理性重构，逆转心室肥厚，改善胰岛素敏感性，抗心肌缺血、改善血管内皮细胞功能、阻止血管动脉粥样硬化的形成和发展、防止粥样硬化斑块破裂、保护心肾功能以及保护靶器官和血管等有利作用。
依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂的使用早期，可以具有抑制血管紧张素和醛固酮生成作用，但长期使用后可以发生醛固酮逃逸现象(aldosterone escape)，血醛固酮逐渐回到原来水平。醛固酮受体拮抗剂螺内酯可有效地抑制醛固酮生成，消除醛固酮对于心脏、血管和血压的不利影响。
醛固酮受体拮抗剂螺内酯除具有利尿降压作用外，还具有抗心肌纤维化、减轻心脏病理性重构，逆转心肌肥厚等心脏、血管的神经内分泌性保护作用。
当吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂和螺内酯三者联用时，小剂量依那普利或雷米普利等血管紧张素转换酶抑制剂和小剂量醛固酮受体拮抗剂的滞钾作用可以抵消利尿剂吲哒帕胺可能引起的低钾血症，而不增加高钾血症的危险，有利于减少副作用，增加安全性。
利尿剂吲哒帕胺对肾素-血管紧张素系统的激活作用可以被血管紧张素转换酶抑制剂所具有的抑制血管紧张素生成和醛固酮受体拮抗剂螺内酯的抑制醛固酮的生成作用所抵消，有利于减少副作用，增加安全性。
利尿剂吲哒帕胺适用于低肾素型高血压，醛固酮受体拮抗剂螺内酯适用于高肾素型高血压，血管紧张素转换酶抑制剂如依那普利或雷米普利等对于低肾素和高肾素型高血压患者均可适用，三者联合，可以起到协同降压作用，提高降压疗效。
所述吲哒帕胺，血管紧张素转换酶抑制剂如依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利，以及醛固酮受体拮抗剂螺内酯等都是符合中国高血压防治指南、世界卫生组织/国际高血压学会(WHO/ISH)和美国国立卫生院心肺血液研究所高血压联合委员会于2003年5月14日发表的最新高血压治疗指南(JNC 7)推荐的首选最佳降压药物之一。
在本发明的复方降压制剂中，三种有效成分的含量如下利尿剂吲哒帕胺的含量通常为0.15-2.5mg，较佳地为0.2-2.5mg，更佳地为0.5-2mg。
所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量通常为0.1-40mg，较佳地为0.5-20，更佳地为1-10mg。
所述的醛固酮受体拮抗剂螺内酯的含量通常为1-40mg，较佳地2-30mg，更佳地为4-15mg。
在本发明的复方制剂中，所述利尿剂吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮受体拮抗剂螺内酯的含量比优选为1∶1-30∶1-30，较佳地为1∶1-20∶1-20，更佳地为1∶1-10∶1-10。
本发明的复方降压制剂的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。
本发明复方降压制剂所含吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂以及螺内酯成分的剂量均小于常规治疗剂量，互相之间又可抵消各自的不利作用，有利于减少副作用，增加安全性；互相之间具有的协同降压作用，有利于改善疗效。本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释方式隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，因为这样便于病人坚持，从而显著提高病人服药的顺应性。每日两次服用时，一般，极大多数病例每天应用的总剂量应低于各个单药的每天常用剂量，即吲哒帕胺每天少于(或等于、或稍高于)2.5mg、血管紧张素转换酶抑制剂每天少于20mg、醛固酮受体拮抗剂螺内酯每天少于40mg。
本发明的制剂适用于各种高血压，尤其适用于老年高血压、收缩期高血压以及合并水肿、肥胖、糖尿病、冠心病、心肌缺血、血管重建术史、糖耐量异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、心室肥厚、舒张期或和收缩期心功能不全(心力衰竭)、微量蛋白尿、轻度肾功能损害、动脉粥样硬化、动脉瘤、心肌梗死史、脑血管意外史和低钾血症等高血压患者。
本制剂还适用于治疗血压正常的急性或慢性心功能不全和充血性心力衰竭的各型器质性心脏病患者。
本发明的制剂也可以以减少剂量方式适用于经积极改变不良生活方式等非药物措施6个月以上仍未能满意地控制血压至理想值的高血压前期患者，即收缩压持续在120-139毫米汞柱或/及舒张压持续在80-89毫米汞柱的患者。
本发明采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验，使用本发明的固定剂量配比的复方制剂对150例高血压患者进行了为期平均6个月的观察治疗，结果证实了在各成分的剂量均小于常规治疗剂量下，吲达帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂依那普利和螺内酯三者互相之间又可抵消各自的不利作用，从而减少副作用，增加安全性。此外，三者互相之间具有的协同降压作用，有利于改善疗效。
高血压是一种多因素疾病，往往需要一种以上降压药物才能降压达标，而且一般都需要终生监测，长期服药。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，具有优良的价格性能比，便于在大量人群中普及推广使用。
下面结合实施例详细说明本发明，这些实施例只是用于举例说明的目的，并没有限制本发明的范围。
实施例1-6
复方降压制剂的制备使用的吲哒帕胺为寿比山，天津力生制药厂生产；依那普利为马来酸依那普利片，扬子江制药生产；雷米普利为瑞泰，安万特制药厂生产；奎那普利为盐酸奎那普利，哈药总厂生产。醛固酮受体拮抗剂为螺内酯(安替舒通)，上海信谊药厂生产。
使用制药工业中的常规方法按下表1的配方制备成胶囊。
表1
实施例7吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂和螺内酯的联合给药本发明采用前瞻性、设对照组、单盲、多中心临床试验对150例高血压患者随机分为吲达帕胺组、依那普利组联合吲达帕胺依那普利复方制剂组和吲达帕胺联合依那普利和螺内酯复方制剂组，为期平均6个月的观察治疗。表2 吲哒帕胺组、依那普利组、吲哒帕胺联合依那普利复方制剂组和吲哒帕胺联合依那普利和螺内酯复方制剂组抗高血压治疗比较
注
(1)、给药剂量吲达帕胺组治疗剂量每次2.5-5mg，每天一次。
依那普利组治疗剂量每次10-30毫克，每日一次；吲达帕胺+依那普利复方制剂组治疗剂量每个胶囊含吲达帕胺组1mg，依那普利5毫克，每次1-2个胶囊，每日1-2次；吲达帕胺+依那普利+螺内酯组复方制剂组治疗剂量每片含吲达帕胺组1mg，依那普利5毫克，螺内酯8毫克，每次1-2个胶囊，每日1-2次。
(2)血压达标指治疗后血压降低至≤135/85mmHg。
(3)降压有效指治疗后收缩压比治疗前降低≥20mmHg或/及舒张压降低≥10mmHg；或收缩压降低≥10mmHg同时舒张压降低≥5mmHg。
(4)P值指两组之间t检验值。
降压结果如表2所示。吲哒帕胺组、血管紧张素转换酶抑制剂组和复方制剂组抗高血压治疗的结果表明，吲哒帕胺组、血管紧张素转换酶抑制剂组治疗后后，虽然血压明显下降(P均＜0.01)，但吲达帕胺联合依那普利复方制剂组和吲达帕胺联合依那普利和螺内酯复方制剂组治疗后的平均血压降低幅度更大(P均＜0.001)，明显优于单药吲达帕胺组和依那普利组(P均＜0.01)。吲达帕胺联合依那普利和螺内酯复方制剂组治疗后的平均血压降低幅度优于吲达帕胺联合依那普利复方制剂组(P＜0.07)。吲达帕胺联合依那普利和螺内酯复方制剂组的达标率和有效率分别为71.8％、90.6％，明显优于单药组(P均＜0.001)，也优于吲达帕胺联合依那普利复方制剂组(P＜0.06-0.07)。与单药组和吲达帕胺联合依那普利组比较，吲达帕胺联合依那普利和螺内酯组治疗中发生的副作用明显减少(P＜0.05-0.07)(表3)。
表3 吲哒帕胺组、依那普利组、吲哒帕胺联合依那普利复方制剂组和吲哒帕胺联合依那普利和螺内酯复方制剂组抗高血压治疗副作用比较
注意事项1、本制剂降压效果和改善心脏功能效果确切，为了避免血管紧张素转换酶抑制剂首剂低血压反应(收缩压低于90mmHg)和避免血压骤降、达到稳步缓慢降压目的，建议在轻度高血压病例、尤其在高血压前期病例中，以小剂量开始，根据需要，可以逐渐增加剂量。对于收缩低于100mmHg的各类心脏病患者应在严格观察下从小剂量开始。
2、轻中度高血压患者采用本制剂后，约有70-90％的患者的血压可以降至目标血压值，其余10-30％患者，未能降至目标血压患者可以酌情增加剂量或加用钙通道阻滞剂、β阻滞剂、α阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂等其他降压药或其他新型复方降压制剂。
3、尽管本制剂所含单个成分的剂量小于常用治疗剂量，一般，副作用已明显减少，但建议降压治疗开始后直至降压达标的最大剂量的起初几个月内仍应常规定期检查白血球计数和分类，肝肾功能、血脂、血糖、尿酸和血电解质等指标，以后每半年至一年复查一次。并检查是否有男子乳房发育等副作用。如有异常，应予追踪观察，必要时应及时纠正，或减少剂量，或改用其他种类降压药物。
4、本制剂禁用或慎用于对于本制剂的成分有过敏反应、肾动脉狭窄(尤其双侧肾动脉狭窄或单肾患者的肾动脉狭窄)、妊娠、喂乳妇女、血肌酐大于3毫克/分升(大于265毫摩尔/升)的肾功能不全、严重肝病、高尿酸血症、高钾血症以及伴有低血压状态的心脏病等患者。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的以上描述的内容之后，本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1.一种复方降压制剂，其特征在于，每个制剂含有0.15-2.5mg利尿剂吲哒帕胺；0.1-40mg血管紧张素转换酶抑制剂，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利、或其混合物；1-40mg醛固酮受体拮抗剂螺内酯；以及药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、奎那普利、或其混合物。
3.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利或其混合物。
4.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.2-2.5mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为0.5-20mg，所述的醛固酮受体拮抗剂螺内酯的含量为2-30mg。
5.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺的含量为0.5-2mg，所述血管紧张素转换酶抑制剂的含量为1-10mg，所述的醛固酮受体拮抗剂螺内酯的含量为4-15mg。
6.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺、血管紧张素转换酶抑制剂、螺内酯三者的重量含量比为1∶1-30∶1-30。
7.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述吲哒帕胺与血管紧张素转换酶抑制剂、螺内酯三者的重量含量比为1∶1-20∶1-20。
8.如权利要求1所述的复方降压制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂或胶囊，缓释型或非缓释型。
全文摘要
本发明提供了一种新型复方降压制剂，它包括0.15－2.5mg利尿剂吲哒帕胺，0.1－40mg血管紧张素转换酶抑制剂，1－40mg醛固酮受体拮抗剂螺内酯以及药学上可接受的载体，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自依那普利、雷米普利、贝那普利、福新普利、来诺普利、培哚普利、奎那普利、西那普利、卡托普利或其混合物。本发明新型复方降压制剂利用了药物之间的协同作用，提高降压效果，减少了副作用，改善了患者的顺应性。
文档编号A61K9/48GK1524523SQ03151010
公开日2004年9月1日 申请日期2003年9月17日 优先权日2003年9月17日
发明者徐南图 申请人:启东盖天力药业有限公司