三取代的杂芳基以及制备方法和其用途的制作方法

专利名称：三取代的杂芳基以及制备方法和其用途的制作方法
背景技术：
TGFβ(转化生长因子β)是二聚多肽生长因子大家族中的一员，其包括例如活化素、抑制素、骨形成蛋白(BMPs)、生长和分化因子(GDFs)和米勒管抑制物质(MIS)。TGFβ存在三种同工型(TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3)，并且与其受体一起存在于大多数的细胞中。每种同工型以组织特异性和发育调节形式表达。每个TGFβ同工型被合成作为前体蛋白，该前体蛋白在细胞裂解成C-端区域(潜伏相关肽(LAP))和N-端部分，已知为成熟或活性TGFβ。在从细胞中分泌前LAP一般与成熟TGFβ以非共价的方式连接。LAP-TGFβ复合体不能与TGFβ受体结合并不具有生物学活性。TGFβ通常通过多种机制包括例如，与血小板反应蛋白-1或纤溶酶相互作用从复合体中释放出来(并具有活性)。
激活后，TGFβ以高亲和性与II型受体(TGFβRII)，一种组成型活性丝氨酸/苏氨酸激酶结合。在甘氨酸/丝氨酸富含区域中，配体结合的II型受体磷酸化TGFβI型受体(Alk5)，其使得I型受体募集并磷酸化下游信号分子，Smad2或Smad3。参见如Huse，M.等，Mol.Cell.8671-682(2001)。然后磷酸化的Smad2或Smad3可与Smad4复合，并且将该全部异源的-Smad复合体移位到核中并调节各种TGFβ-应答基因的转录。参见如Massagué，J.Ann.Rev.Biochem.Med.67773(1998)。
活化素还是TGFβ超家族的一员，其不同于TGFβ，因为它们为活化素βa或βb的同型-或异型二聚体。活化素以与TGFβ相似的方式来传递信号，即结合组成型丝氨酸-苏氨酸受体激酶，活化素II型受体(ActRIIB)，并激活I型丝氨酸-苏氨酸受体，Alk4来磷酸化Smad2或Smad3。因异源-Smad复合体与Smad4的生成还导致基因转录的活化素-诱导的调节。
的确，TGFβ和相关的因子如活化素调节大批的细胞过程，如上皮和造血细胞中的细胞周期停滞、间充质细胞增殖和分化的控制、炎症细胞募集、免疫抑制、伤口愈合和细胞外基质生成。参见如Massagué，J.Ann.Rev.Cell.Biol.6594-641(1990)；Roberts，A.B.和Sporn M.B.Peptide GrowthFactors and Their receptors，95419-472 BerlinSpringer-Verlag(1990)；Roberts，A.B.和Sporn M.B.Growth Factors 81-9(1993)；以及Alexandrow，M.G.，Moses，H.L.Cancer Res.551452-1457(1995)。TGFβ信号通路的极度活跃是许多人类疾病(如细胞外基质的过量沉积、炎症应答的异常高水平、纤维变性病症以及进行性癌)的原因。相似地，活化素的活化素信号传导和过表达与涉及下述病理学疾病相关细胞外基质蓄集和纤维化(参见如Matsuse，T.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1317-24(1995)；Inoue，S.等，Biochem.Biophys.Res.Comm.205441-448(1994)；Matsuse，T.等，Am.J.Pathol.148707-713(1996)；De Bleser等，Hepatology 26905-912(1997)；Pawlowski，J.E.，等，J.Clin.Invest.100639-648(1997)；Sugiyama，M.等，Gastroenterology 114550-558(1998)；Munz，B.等，EMBO J.185205-5215(1999))、炎症应答(参见如Rosendahl，A.等，Am.J.Repir.Cell Mol.Biol.2560-68(2001))、恶病质或消瘦(参见Matzuk，M.M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 918817-8821(1994)；Coerver，K.A.等，Mol.Endocrinol.10534-543(1996)；Cipriano，S.C.等Endocrinology 1412319-27(2000))或中枢神经系统中病理学反应的疾病(参见Logan，A.等Eur.J.Neurosci.112367-2374(1999)；Logan，A.等Exp.Neurol.159504-510(1999)；Masliah，E.等，Neurochem.Int.39393-400(2001)；De Groot，C.J.A.等，J.Neuropathol.Exp.Neurol.58174-187(1999)，John，G.R.等，Nat Med.81115-21(2002))和高血压(参见Dahly，A.J.等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.283R757-67(2002))。研究显示TGFβ和活化素可协同作用以诱导细胞外基质的生成(参见如Sugiyama，M.等，Gastroenterology 114550-558，(1998))。因此希望开发出对TGFβ家族成员的调节剂(如拮抗剂)来预防和/或治疗包括这种信号通路的疾病。
发明概述本发明是根据式(I)化合物为TGFβ家族I型受体，Alk5和/或Alk4的意想不到的有效拮抗剂的发现做出的。因此，可将式(I)化合物用于预防和/或治疗疾病如纤维化(如肾脏纤维化、肺纤维化和肝纤维化)、进行性癌或其它需要TGFβ家族信号活性降低的疾病。
一方面，本发明涉及式I化合物
R1可为芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。每个Ra可独立地为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、氨基、硝基、氧基、硫代、氰基、胍基(guanadino)、脒基、羧基、磺基、疏基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基、环烷基、环烷氧基、环烷基硫基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基硫基、芳基、芳氧基、芳基硫基、芳酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基硫基或杂芳酰基。X可为环烷基或杂环烷基。Y可为化学键、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S(O)p-O-、-O-S(O)p-、-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-、-O-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-O-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-、-S(O)p-N(Rb)-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-、-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)p-O-C(O)-、-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-、-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S-或-(C(Rb)(Rc))q-，其中每个Rb和Rc独立地为氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。p可为1或2，并且q可为1-4。R2可为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烯基、(杂环烯基)烷基、杂芳基、杂芳烷基或(杂芳基)链烯基。A1和A2每个可独立地为O、S、N或NRb；条件是A1和A2中至少一个可为N。m可为0、1、2或3，即2-吡啶环可未取代或被1-3个Ra基团取代。注意当m≥2时，两个相邻的Ra基团可以连在一起形成4-至8-员任选取代的环部分。即2-吡啶环可与环部分相稠合形成下列部分如7H-[2]氮茚基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、5，7-二氢-呋喃并[3，4-b]吡啶基或3，4-二氢-1H-噻喃并[4，3-c]吡啶基，其可任选被一个或多个取代基所取代，该取代基例如为烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、疏基、烷硫基、磺酰基、氨磺酰基、氧代或氨基甲酰基。
在一个实施方案中，X可为4-至8-员单环环烷基或杂环烷基，或X可为4-至8-员二环环烷基或杂环烷基。例如X可为环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷、2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷、3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷或1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。
在一个实施方案中，X可为哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基；它们中每个可通过它的氮环原子与部分Y相连；并且Y可为化学键、-C(O)O-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)2-或-S(O)2-N(Rb)-，其中Rb可为氢或C1-4烷基。
在一个实施方案中，X可为环己基、环戊基或二环[2.2.2]辛烷；并且Y可为-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。Rb、Rc和p每个如上定义。
在一个实施方案中，Y可为-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。Rb、Rc和p每个如上定义。
在一个实施方案中，R2可为氢，C1-6烷基(如甲基、乙基，正丁基，或叔丁基)，芳基(如苯基)，杂芳基(如吡啶基)，芳基-C1-4烷基(如苄基)或杂芳基-C1-4烷基(如吡啶基甲基)。在一个实施方案中，R2可为C1-4烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、苄基、苯乙基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘基甲基、萘基乙基或-C1-2烷基-吡啶基(即吡啶基-C1-2烷基)；它们中每个可独立地任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、氨基羰基、烷基羰基氨基、氨磺酰基、烷氧基羰基和烷基羰氧基。
在一个实施方案中，R1可为芳基或杂芳基、如其中R1可为取代的苯基、任选取代的茚满基或选自苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]噻吩基、苯并-噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、2-氧代-苯并噁唑基、吡啶基、嘧啶基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷基(2，3-dihydro-benzo[1，4]dioxyl)、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪基、3-氧代-苯并[1，4]噁嗪基、1，1-二氧-2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、异喹啉基和噌啉基的任选取代的杂芳基。
在一个实施方案中，m可为0-2。
在一个实施方案中，Ra可为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤素、氨基、氧代、氨基羰基或烷氧基羰基。在一个实施方案中，Ra可在6位上取代。
在一个实施方案中，A1可为N并且A2可为NRb，或A1可为NRb并且A2可为N；其中Rb可为氢或C1-4烷基。
在一个实施方案中，m可为0-2；R1可为芳基或杂芳基；R2可为氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-杂芳基；X可为4-至8-员单环或二环环烷基或杂环烷基(如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃、环己基、环戊基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷、2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷、3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷或1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷)；并且Y可为-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。
在一个实施方案中，m可为0-2；R1可为芳基(如取代的苯基)或杂芳基；R2可为氢、C1-6烷基(如C1-4烷基)、芳基、杂芳基、-C1-4烷基-芳基(如苄基)或-C1-4烷基-杂芳基(如吡啶基甲基)；X可为环己基、环戊基或二环[2.2.2]辛烷；并且Y可为-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-或-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-，其中每个Rb和Rc可独立地为氢或C1-4烷基；A1可为N并且A2可为NH或A1可为NH并且A2可为N；m可为1；并且Ra可在6位上取代。对于式(I)化合物其中m为1，Ra通常可在6位上取代。
在一个实施方案中，m可为0-2；R1可为芳基(如取代的苯基)或杂芳基；R2可为氢、C1-6烷基(如C1-4烷基)、芳基、杂芳基、-C1-4烷基-芳基(如苄基)或-C1-4烷基-杂芳基(如吡啶基甲基)；-X-Y-可为 或 A1可为N并且A2可为NH，或A1可为NH并且A2可为N；m可为1；并且Ra可在6位上取代。
式(I)化合物的一些实例表示在下面实施例5-215中。
每个式(I)化合物的N-氧化物衍生物或药学上可接受的盐也包括在本发明的范围内。例如，在合适的氧化剂如间氯过苯甲酸或H2O2存在下咪唑中心核或含氮杂环基取代基的氮环原子可形成氧化物。
本质上为酸性的式(I)化合物(如具有羧基或酚羟基基团)可形成药学上可接受的盐，如钠盐、钾盐、钙盐或金钠。还包括在本发明范围内的是与药学上可接受的胺如氨水、烷基胺、羟基烷基胺和N-甲基甘油胺(glycamine)形成的盐。式(I)化合物可以用酸处理形成酸加成盐。这种酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、对溴苯基-磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、马来酸、乙酸、以及本领域已知的其它的无机和有机酸。该酸加成盐可通过将其游离碱的形式的式(I)化合物用足够量的酸(如盐酸)处理来制备得到酸加成盐(如盐酸盐)。可通过用合适的稀的碱水溶液(如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氨水)处理盐来将该酸加成盐转化回其游离碱的形式。式(I)化合物还可为如无手性化合物、外消旋混合物、光学活性化合物、纯的非对映体或非对映体的混合物的形式。
式(I)化合物显示出对TGFβ家族I型受体，Alk5和/或Alk4意想不到的高亲和性，如在下面实施例215和217中所分别描述的条件下IC50和Ki值小于10μM。一些式(I)化合物显示出IC50和Ki值小于1μM(如低于50nM)。
还可通过添加合适的官能度修饰式(I)化合物来增加生物选择特性。这种修饰是本领域已知的，并且包括下列修饰增加向给定的生物系统(如血液、淋巴系统、中枢神经系统)中生物渗透性，增加口服利用度，增加溶解性使得可通过注射给药，改变代谢和/或改变排泄的速度。这些修饰的实例包括但不限于，用聚乙二醇酯化，用新戊酸酯(pivolates)或脂肪酸取代物的衍生化，转化为氨基甲酸酯，芳环的羟基化以及芳环中的杂原子-取代。
本发明还涉及包括式(I)化合物(或两种或更多种式(I)化合物的组合)和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。还包括在本发明中的是包括单独的任何式(I)化合物或其与合适的赋形剂相结合的药物组合物。
本发明还涉及在细胞中抑制TGFβ家族I型受体，Alk5和/或Alk4(如具有小于10μM的IC50值；如小于1μM；并例如小于5nM)的方法，该方法包括使细胞与有效量的一种或多种式(I)化合物相接触的步骤。还包括在本发明范围内的是在细胞中或在患者中(例如哺乳动物如人类)抑制TGFβ和/或活化素信号通路的方法，该方法包括使细胞与有效量的一种或多种式(I)化合物相接触或将有效量的一种或多种式(I)化合物给药于患者的步骤。
还包括在本发明范围内的是治疗或预防患有病症的患者的方法，该病症的特征在于其是由TGFβ和/或活化素活性的水平提高导致的。所述方法包括将有效量的一种或多种式(I)化合物给药于患者的步骤。这种病症包括，例如，过量细胞外基质的蓄集；纤维化病症(如肾小球肾炎、糖尿病性肾病变、高血压性肾病、狼疮性肾病或肾炎、肝炎诱导的肝硬变、胆纤维化、硬皮病、肺纤维化、梗塞形成后心脏纤维化、纤维硬化、纤维化肿瘤、类纤维瘤、纤维瘤、纤维腺瘤或纤维肉瘤)；TGFβ-诱导的肿瘤细胞转移；以及癌(如肺癌、乳腺癌、肝癌、胆管癌、胃肠癌、脑癌和颈癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌以及多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经胶质瘤或恶性胶质瘤)。
如文中所用的“烷基”基团指的是含有1-8个(如1-6个或1-4个)碳原子的饱和的脂肪族烃基。烷基可为直链或支链的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基可任选被一个或多个取代基所取代，该取代基例如为烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、疏基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基或烷基羰氧基。
如文中所用的“链烯基”基团指的是含有2-8个(如2-6个或2-4个)碳原子并至少一个双键的脂肪族碳基团。像烷基一样，链烯基基团可为直链或支链的。链烯基基团的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。链烯基基团可任选被一个或多个取代基所取代，该取代基例如为烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、疏基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基或烷基羰氧基。
如文中所用的“炔基”基团指的是含有2-8个(如2-6个或2-4个)碳原子的脂肪族碳基团，并至少含有一个三键。炔基可为直链或支链的。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可任选被一个或多个取代基所取代，该取代基例如为烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、疏基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、环烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、杂环烷基-羰基氨基、杂环烷基-烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基或烷基羰氧基。
如文中所用的“氨基”基团指的是-NRXRY，其中每个RX和RY独立地为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基或杂芳烷基。当术语“氨基”不是末端基团(如烷基羰基氨基)时，它由-NRX-代表。RX具有如上所定义的相同含义。
如文中所用的“芳基”基团指的是苯基、萘基或具有2-3个环的苯并稠合基团。例如，苯并稠合基团包括与一个或两个C4-8碳环部分稠合的苯基，如1，2，3，4-四氢萘基、茚满基或芴基。芳基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基例如为烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、疏基、烷基硫基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧基或氨基甲酰基。
如文中所用的“芳烷基”基团指的是被芳基基团取代的烷基(如C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”都如上所定义。芳烷基的实例为苄基。
如文中所用的“环烷基”基团指的是3-10个(如4-8个)碳原子的脂肪族碳环。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、立方烷基、八氢-茚基、十氢-萘基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基和二环[3.2.3]壬基。如文中所用的“环烯基”基团指的是具有一个或多个双键的3-10个(如4-8个)碳原子的非芳香碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、二环[2.2.2]辛烯基和二环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基例如为烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、疏基、烷基硫基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧基或氨基甲酰基。
如文中所用的“杂环烷基”基团指的是3-至10-员(如4-至8-员)饱和的环结构，其中一个或多个环原子为杂原子，如N、O或S。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢-苯并呋喃基、八氢-苯并吡喃基、八氢-苯并噻喃基、八氢-吲哚基、八氢-氮茚基、十氢-喹啉基、八氢-苯并[b]噻吩基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。如文中所用的“杂环烯基”基团指的是具有一个或多个双键的3-至10-员(如4-至8-员)非芳环结构，并且其中一个或多个环原子为杂原子，如N、O或S。杂环烷基或杂环烯基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基例如为烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、疏基、烷基硫基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧基或氨基甲酰基。
如文中所用的“杂芳基”基团指的是具有5-15个环原子的单环、二环或三环结构，其中一个或多个环原子为杂原子，如N、O或S，并且其中二环或三环结构中的一个或多个环为芳环。杂芳基的实例为吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、呫吨、噻吨、吩噻嗪、二氢吲哚和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯。杂芳基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基例如为烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基如三氟甲基)、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基)烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、疏基、烷基硫基、磺酰基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧基或氨基甲酰基。如文中所用的“杂芳烷基”基团指的是被杂芳基基团取代的烷基(如C1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”都如上所定义。
如文中所用的“环部分”包括环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基或杂芳基，它们中每个如前所定义。
如文中所用的“酰基”基团指的是甲酰基或烷基-C(＝O)-，其中“烷基”如前所定义。乙酰基和新戊酰基是酰基基团的实例。
如文中所用的“氨基甲酰基”基团指的是具有结构-O-CO-NRxRy或-NRx-CO-O-Rz的基团，其中Rx和Ry如上所定义，并且Rz可为烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基。
如文中所用的“羧基”和“磺基”基团分别指的是-COOH和-SO3H。
如文中所用的“烷氧基”基团指的是烷基-O-基团，其中“烷基”如前所定义。
如文中所用的“磺酰基”基团指的是-O-SO-RX或-SO-O-RX，其中RX如上定义。
如文中所用的“卤素”或“卤素”基团指的是氟、氯、溴或碘。
如文中所用的“氨磺酰基”基团指的是结构-S(O)2-NRxRy或-NRx-S(O)2-Rz，其中Rx、Ry和Rz如上所定义。
如文中所用的“磺酰胺”基团指的是结构-NRX-S(O)2-NRYRZ，其中RX、RY和RZ如上所定义。
如文中所用的“脲”基团指的是结构-NRX-CO-NRYRZ，并且“硫脲”基团指的是结构-NRX-CS-NRYRZ，RX、RY和RZ如上所定义。
如文中所用的有效量定义为在接受治疗的患者身上实现疗效所需的量，并一般地基于患者的年龄、体表面积、体重和病症来确定。动物和人的剂量关系(基于体表的每平方米的毫克数)被记载在Freireich等人，CancerChemother.Rep.，50219(1966)中。体表面积可由患者的身高和体重近似确定。参见如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。如文中所用的“患者”指的是哺乳动物包括人。
如文中所用的拮抗剂是与受体相结合但不激活该受体的分子。它与内源性配位体或底物竞争受体上的结合位点，因此抑制响应于内源性配体结合导致的受体转导胞内信号的能力。
由于式(I)化合物为TGFβ受体I型(Alk5)和/或活化素受体I型(Alk4)的拮抗剂，这些化合物可用于抑制TGFβ和/或活化素信号转导所引起的结果，如细胞外基质(如胶原和纤连蛋白)的生成、基质细胞向成肌纤维细胞的分化以及炎症细胞的刺激和迁移。因此式(I)化合物可抑制病理学炎性和纤维化反应，并对治疗和/或预防需要降低TGFβ和/或活化素活性的病症或疾病(如各种类型的纤维化或进行性癌)具有治疗效用。此外，式(I)化合物可用于研究和考察TGFβ受体I型(Alk5)和/或活化素受体I型(Alk4)的作用，例如它们在细胞过程，如信号转导、细胞外基质的生成、基质细胞分化为成肌纤维细胞以及炎症细胞的刺激和迁移中的作用。
除非另外定义，文中所用的所有专业和科技术语与本发明所属的本领域一般技术人员的通常理解具有相同含义。文中所涉及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献在此整体引入作为参考。此外，这些原料、方法和实施例只是用于解释说明并不是对本发明的限制。
由下面详细描述的说明书和权利要求书使得本发明的其它方面和优势变得显而易见。
发明详述通常，本发明涉及式(I)化合物，其显示对TGFβ家族I型受体，Alk5和/或Alk4具有意想不到的高亲和性。
式(I)化合物的合成式(I)化合物可由市售或已知的起始物通过多种已知的方法制备得到。在一种方法中，其中A1为N并且A2为NH，或A1为NH并且A2为N的式(I)化合物可根据下面的流程1a或流程1b制备得到。具体地在流程1a中，将任选取代的2-甲基吡啶(II)通过LDA脱质子化，随后将其与R1-取代的羧酸甲氧基-甲基-酰胺(V)反应形成R1-(6-甲基吡啶基)-酮(III)，R1如上定义。见下面实施例3B。甲氧基-甲基-酰胺可通过使相应的酰氯(即R1-CO-Cl)与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐反应制备得到。见下面的实施例2。然后可将R1-(6-甲基吡啶基)-酮(III)与亚硝酸钠的乙酸溶液反应得到α-酮基-肟(IV)，可将其与合适取代的(并任选保护的)醛(VI)在乙酸铵存在下进一步反应得到式(I)化合物。
流程1a 在另一种方法中，上述式(I)化合物可以根据下面流程1b制备得到。具体地，首先将R1-取代的吡啶-2-醛(IIa)与苯胺和二苯基亚磷酸酯反应形成N，P-缩醛，可将其进一步与R1-取代的醛相偶合生成(R1-甲基)-吡啶基-酮(IIIa)。参见如Journet等人，Tetrahedron Lett.391717-1720(1998)和下面的实施例3C。将(R1-甲基)-吡啶基-酮(IIIa)用亚硝酸钠的乙酸溶液处理制备得到α-酮基-肟(IVa)，可将其与合适取代的(并且任选地被保护)醛(VI)反应，得到上面流程1a中所描述的式(I)化合物。
流程1b
若化合物(VI)为其保护的形式，在化合物(IV)或(IVa)和化合物(VI)的偶合反应后，对于合适的保护基可将合适的脱保护试剂应用于生成的化合物上，得到式(I)化合物。参见如T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1981)。
或者，可通过下面方法制备得到式(I)化合物使中间体(IV)或(IVa)与醛(VII)反应，得到进一步的中间体(VIII)，然后可将其与化合物(IX)反应，得到式(I)化合物。注意部分Y’和Y”是部分Y的前体。参见下面的流程2。此外，在Ra上所需的取代基可通过选择例如合适的化合物(IIa)中间体获得。参见如下面的实施例3A。
流程2 在一些实施方案中，化合物(VII)中的部分X为含氮杂环烷基(如哌啶)。该氮环原子可被氮保护基(如Cbz、Boc或FMOC)保护，随后与化合物(IV)或(IVa)偶合，并然后脱保护(参见流程3中的第一步)，得到化合物(VIIIa)。可将此化合物进一步与不同的化合物(IX)反应得到式(I)化合物。参见下面流程3中的第二步。应当注意化合物(VIII)或化合物(VIIIa)也可以是式(I)化合物。
流程3 相似地，当化合物(VII)中的部分X为环烷基(如环戊基、环己基或二环[2.2.2]辛烷)时，可将它进一步官能化形成下面流程4、5a、5b和5c中的式(I)化合物。
流程4
流程5a
流程5b

流程5c 式(I)化合物其中A1为N并且A2为NRb(或A1为NRb并且A2为N)可通过已知的方法制备得到。例如将具有未取代的咪唑基中心环的式(I)化合物用RbI和CsCO3处理来制备具有取代的咪唑基中心环的式(I)化合物。参见如Liverton，等人，J.Med.Chem.，422180-2190(1999)。
式(I)化合物其中A1为O并且A2为NH(或A1为NH并且A2为O)或其中A1为S并且A2为NH(或A1为NH并且A2为S)，可根据已知的方法制备得到。这些方法之一是利用如上所述的相同的中间体(III)或(IIIa)。参见如Revesz，等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.101261-1264(2000)和下面的流程6。
流程6 正如化学领域一般技术人员所熟知的，所需的取代基可以在合成的最后一步置于2-吡啶环上。参见例如下面的实施例24。
式(I)化合物的用途如上所述，TGFβ家族信号通路的极度活跃可导致过量的细胞外基质沉积和增加的炎症应答，然后其可引起组织和器官(如肺、肾和肝)的纤维化并最终导致器官衰竭。参见如Border，W.A.和Ruoslahti E.J.Clin.Invest.901-7(1992)以及Border，W.A.和Noble，N.A.N.Engl.J.Med.3311286-1292(1994)。研究显示TGFβ和/或活化素mRNA的表达以及TGFβ和/或活化素的水平在患有各种纤维变性病症，如纤维化肾病、酒精诱导的和自身免疫性肝纤维化、骨髓纤维化、博来霉素诱导的肺纤维化、以及原发性肺纤维化的患者中增加。
因此，为TGFβ家族I型受体Alk5和/或Alk4的拮抗剂、并抑制TGFβ和/或活化素信号通路的式(I)化合物，可用于治疗和/或预防纤维变性病症或由增加浓度的TGFβ和/或活化素活性介导的疾病。如文中所用的化合物，当它(如以小于10μM的IC50值；如小于1μM；并以例如小于5nM)与途径中的受体(如Alk5和/或Alk4)结合时，从而与内源性配位体或底物竞争受体上的结合位点，并降低响应于内源性配体或底物结合导致的受体转导胞内信号的能力，从而可抑制TGFβ家族信号通路。上述病症或疾病包括以下述特征的任何病症(a)异常高浓度的TGFβ和/或活化素；和/或(b)细胞外基质的过度蓄积；和/或(c)成肌纤维细胞的数量和合成活性的增加。这些病症或疾病包括但不限于纤维化病症如硬皮病、原发性肺纤维化、肾小球肾炎、糖尿病性肾病变、狼疮性肾炎、高血压诱导的肾病、眼睛或角膜瘢痕形成、肝或胆纤维化、急性肺损伤、肺纤维化、梗塞形成后心脏纤维化、纤维硬化、纤维化肿瘤、类纤维瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。用式(I)化合物预防性治疗具有治疗效用的其它纤维化病症包括放射治疗-诱导的纤维化，化学疗法-诱导的纤维化和外科手术诱导的瘢痕形成包括外科粘连、椎板切除术和冠状再狭窄。
在进行性癌的患者中也发现增加的TGFβ活性。研究显示在各种癌的后期，肿瘤中的肿瘤细胞和基质细胞通常过表达TGFβ。其导致血管发生和细胞运动性的刺激，免疫系统的抑制，以及增加的肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用。参见如Hojo，M.等人，Nature 397530-534(1999)。因此，肿瘤细胞变得更具侵害性并向远的器官转移。参见如Maehara，Y.等人，J.Clin.Oncol.17607-614(1999)以及Picon，A.等人，Cancer Epidemiol.Bio-markers Prev.7497-504(1998)。因此，为TGFβI型受体的拮抗剂并抑制TGFβ信号通路的式(I)化合物，还可用于治疗和/或预防各种过表达TGFβ的晚期癌症。这种晚期癌症包括肺、乳腺、肝、胆管、胃肠道、脑和颈、胰腺、前列腺、宫颈癌，以及多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经胶质瘤和恶性胶质瘤。
重要地，应当指出因为由TGFβ和/或活化素过表达介导的病症或疾病(如纤维化或癌症)的慢性特征及在一些情况下局限化，优选长期治疗的小分子治疗(如本发明中所公开的治疗)。
不仅式(I)化合物可用于治疗高浓度TGFβ和/或活化素活性介导的病症或疾病，而且这些化合物还可用于预防这种病症或疾病。已知导致的TGFβ和/或活化素生成增加的多态性与纤维化和高血压有关。的确，高血清TGFβ水平与已接受放射治疗的乳腺癌、患有慢性移植物抗宿主病、自发性间质性肺炎、移植受体中的静脉闭塞性病的患者中的纤维化以及接受连续流动式腹膜透析的患者中的腹膜纤维变性的发展有关。因此，可测定血清中TGFβ和/或活化素以及在组织中TGFβ和/或活化素mRNA的水平，并将其用作TGFβ和/或活化素过表达所介导的病症或疾病的诊断性或预后性的标志物，并且决定TGFβ和/或活化素生成的TGFβ的基因中的多态性也可用于预测病症或疾病的易感性。参见如Blobe，G.C.等人，N.Engl.J.Med.342(18)1350-1358(2000)；Matsuse，T.等人，Am.J.Respir.CellMol.Biol.1317-24(1995)；Inoue，S.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.205441-448(1994)；Matsuse，T.等人，Am.J.Pathol.148707-713(1996)；De Bleser等人，Hepatology 26905-912(1997)；Pawlowski，J.E.，等人，J.Clin.Invest.100639-648(1997)；和Sugiyama，M.等人，Gastroenterology 114550-558(1998)。
式(I)化合物的给药方式如上所定义。有效量是指在所治疗患者中实现疗效所需的量。对于式(I)化合物，有效量可在下列范围例如约1mg/kg至约150mg/kg(如约1mg/kg至约100mg/kg)。如本领域一般技术人员所公知的，有效剂量还可根据给药途径、赋形剂的使用、以及与其它治疗处置包括使用其它的治疗剂和/或放射治疗共用的可能性而变化。
式(I)化合物可以任何适于将药物化合物给药的方式给药，包括但不限于丸剂、片剂、胶囊、气溶剂、栓剂、液体药剂用于吞咽或注射或用作眼睛或耳朵的滴液、食品添加物以及局部药剂。药学上可接受的组合物包括在等渗盐水、5％葡萄糖或其它已知的药学上可接受的赋形剂中的活性药剂的水溶液。增溶剂如环糊精或本领域一般技术人员所公知的其它增溶剂可用作传输治疗化合物的药用赋形剂。对于给药途径，可将该组合物以下列方式给药经口、鼻内、皮肤、皮内、阴道、耳内、眼内、颊、直肠、穿粘膜或通过吸入、植入(如外科手术)或静脉内给药。可将该组合物给药于动物(例如哺乳动物如人、非人的灵长类动物、马、狗、牛、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、鼠、豚鼠、兔子、仑鼠、沙鼠或雪貂或鸟或爬行动物如蜥蜴)。
任选地，式(I)化合物可与一种或多种其它药剂结合给药，所述的药剂通过不同的作用机理来抑制TGFβ信号通路或治疗相应的病理学疾病(如纤维化或进行性癌)。这些药剂的实例包括血管紧张素转换酶抑制剂、非类固醇类和类固醇类抗炎剂、以及拮抗TGFβ受体的配体结合或激活的药剂，如抗-TGFβ、抗-TGFβ受体抗体或TGFβII型受体的拮抗剂。
本发明将在下面的实施例中进一步描述，其并不是用来限制权利要求中所描述的本发明的范围。
下面实施例1-4中描述了可示例的中间体(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(V)和(VII)的合成。
实施例1(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸苄酯(VII)下面部分(a)-(c)描述了标题化合物的合成。
(a)4-苄氧基羰基氨基-环己烷羧酸将氯甲酸苄基酯(2.2mL，15.4mmol)加入到4-氨基-环己烷羧酸(2g，14.0mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)的混合溶液中。将混合物于0℃搅拌3小时。减压下除去二噁烷。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯溶液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到2.3g(59％)黄色油状的4-苄氧基羰基氨基-环己烷羧酸。MS(ESP-)m/z276.39(M-1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.09(s，2H)，2.24(m，1H)，2.04(m，2H)，1.83(m，2H)，1.44(m，3H)，0.97(m，2H)。
(b)(4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基)-氨基甲酸苄酯将草酰氯(0.796mL，9.1mmol)缓慢地加入到4-苄氧基羰基氨基-环己烷羧酸(2.3g，8.3mmil)的二氯甲烷(20mL)溶液中。在氮气下将混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压除去。将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.971g，9.96mmol)的无水吡啶(10mL)溶液加入到反应残余物中。将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压除去，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯溶液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到1.0g(38％)黄色油状的(4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基)-氨基甲酸苄酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(m，5H)，4.59(s，2H)，3.88(m，1H)，3.70(s，3H)，3.17(s，3H)，2.76(m，1H)，1.86(m，2H)，1.66(m，6H)。
(c)(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸苄酯在-78℃将氢化二异丁基铝(1.0M溶液，6.24mL，6.24mmol)缓慢地加入到(4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基)-氨基甲酸苄酯(1.0g，3.12mmol)的无水THF(20mL)溶液中。将混合物于-78℃搅拌1小时。于0℃加入水(2mL)。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到0.60g(74％)黄色油状的(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸苄酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.66(s，1H)，7.36(5H)，3.63(m，1H)，2.38(m，1H)，1.77(m，4H)，1.18(m，4H)。
实施例2苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(V)将氢氧化钠(12.0g，300mmol)的水(15mL)溶液缓慢地加入到胡椒基氯化物(5.55g，30mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.53g，36mmol)在乙腈(200mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌0.5小时。减压除去乙腈，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙酸乙酯∶己烷(30∶70)洗脱的硅胶柱色谱法得到5.5g(88％)的黄色油状的标题化合物。MS(ES+)m/z 210.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，1H)，7.26(d，1H，J＝1.3Hz)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，6.05(s，2H)，3.61(s，3H)，3.38(s，3H)。
实施例3A6-环丙基-吡啶-2-醛(IIa)
下面部分(a)-(c)中描述了标题化合物的合成。
(a)2-溴-6-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶用迪安-斯达克榻分水器将6-溴-吡啶-2-醛(2.0g，10.75mmol)、乙二醇(3mL，53.75mmol)和催化量的TsOH在甲苯(50mL)中的混合物加热回流1.5小时，并冷却到室温并真空浓缩。将残余物用2％EtOAc的CH2Cl2在硅胶柱上纯化，得到无色液体的2-溴-6-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶(1.97g，80％)。
(b)2-环丙基-6-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶在-78℃在氮气下，向ZnCl2的THF(0.5M，25mL)溶液中滴加环丙基镁溴化物(0.5M，25mL)溶液。然后将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后将上述混合物与2-溴-6-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶(1.9g，8.25mmole，参见上述小部分(a))和Pd(PPh3)4(0.4g，0.35mmole)转移到密封管中。TLC表明大部分产物生成并有一些起始物。然后将混合物于120℃加热2小时并冷却到室温，并然后用EtOAc和饱和的氯化铵后处理，并经MgSO4干燥。将浓缩的残余物用5％EtOAc的CH2Cl2在硅胶柱上纯化，得到亮黄色液体的2-环丙基-6-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶(0.96g，61％)。
(c)6-环丙基-吡啶-2-醛将2-环丙基-6-[1，3]二氧戊环-2-基-吡啶(0.9g，参见上述小部分(b))和催化量的TsOH水合物在丙酮(10mL)和水(2mL)的混合物中的混合物加热回流过夜，直到根据TLC显示大部分起始物消耗。然后将其冷却到室温并浓缩。将残余物溶于乙醚中并用饱和的碳酸钠、然后水洗，并然后经MgSO4干燥并浓缩。将浓缩物用100％CH2Cl2在硅胶柱上纯化，得到透明液体的6-环丙基-吡啶-2-醛(0.65g，94％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ9.90(s，1H)，7.58(m，2H)，7.23(m，1H)，2.01(m，1H)，1.02-0.92(m，4H)。
根据上述流程1b将该标题醛转化为相应的N，P-缩醛，用于酮的制备。
实施例3B1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(III)在-78℃将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，13.8mL，34.4mmol)缓慢地加入到二异丙基胺(4.53mL，32.3mmol)的无水THF(50mL)溶液中。随后搅拌0.1小时，将混合物温热至0℃。继续搅拌0.5小时。然后将混合物冷却至-78℃，并缓慢加入2，6-二甲基吡啶(3.76mL，32.3mmol)。将混合物温热至0℃并搅拌0.5小时。然后将混合物冷却至-78℃，随后慢慢加入苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(4.5g，21.5mmol；见上面实施例2)的无水THF(10mL)溶液。将混合物于-78℃搅拌0.5小时，于0℃搅拌0.5小时，并在室温下搅拌2小时。然后将混合物用氯化铵水溶液终止，并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。使用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯(2)∶己烷(8))纯化后，得到4.8g(87％)黄色固体的1-苯并[1.3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮。MS(ESP+)m/z256.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.56(t，1H，J＝7.5Hz)，7.39(dd，1H，J＝1.8Hz，8.3Hz)，7.30(dd，1H，J＝0.5Hz，1.8Hz)，6.93(m，1H)，6.83(m，2H)，5.98(s，2H)，4.87(s，2H)，2.50(s，3H)。
实施例3C1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-乙酮(IIIa)下面部分(a)和(b)中描述了标题化合物的合成。
(a)[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醛在0℃向6-碘-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(5.0g，20mmol；由2-氨基-5-碘吡啶(Aldrich-Sigma，St.Louis，MO)根据WO 01/62756制备得到)的无水THF(300mL)溶液中缓慢地加入异丙基镁溴化物的THF(1M，31mL，31mmol)溶液。将生成的乳状悬浮液于0℃搅拌。1小时后，在0℃将DMF(6mL，50mmol)加入到悬浮液中，并将悬浮液温热至室温并再搅拌4小时。然后在室温下加入100mL水，并搅拌1小时。将生成的混合物用乙醚萃取，并用饱和的Na2CO3洗。将萃取液经MgSO4干燥并浓缩。将残余物用EtOAc在短硅胶饼上纯化，得到淡黄色固体的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醛(3g，100％)。ESP+m/e 148.0.
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ10.03(s，1H)，9.10(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(d，1H)，7.82(d，1H)。
(b)1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-乙酮向[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-醛(3g，20mmol；参见上述小部分(a))和[(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基氨基-甲基]-磷酸二苯基酯(8.8g，20mmol；由6-甲基-吡啶-2-甲醛(Aldrich-Sigma，St.Louis，MO)根据Tetrahedron Lett.391717-1720(1998)制备得到)在THF(40mL)和iPrOH(10mL)的混合物中的溶液中加入Cs2CO3(8.6g，26mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将3NHCl(30mL)溶液滴加到上述混合物中并搅拌1小时。然后将其用MTBE(甲基叔丁基醚)稀释，并用1N HCl萃取两次。将含水萃取液用约50％KOH中和直到pH为7-8并形成沉淀。将沉淀收集，用水洗，并干燥得到灰白色固体的1-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-乙酮(2.9g)。用EtOAc萃取滤液，并经MgSO4干燥并浓缩。将残余物用iPrOH/H2O重结晶，得到更多的所需的产物(0.6g)。ESP+，m/e 253。
1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ8.6(s，1H)，8.29(s，1H)，7.87(d，1H)，7.72(t，1H)，7.70(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.36(d，1H)，4.61(s，2H)，2.66(s，3H)。
实施例41-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟(IV)将亚硝酸钠(0.405g，5.88mmol)加入到1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙酮(1.0g，3.92mmol；见上述实施例3B)在HOAc/THF/H2O(6∶4∶1，22mL)混合物中的溶液中。将混合物于0℃搅拌1小时，并然后在室温下搅拌1小时。将溶剂减压除去。将残余物溶于水中，并加入NaOH(3N)直到pH值大于8。然后将水溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到0.90g(81％)黄色泡沫状的1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟。MS(ESP+)m/z 285.1(M+1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(m，4H)，7.09(d，1H，J＝7.5Hz)，6.81(d，1H，J＝7.8Hz)，6.04(s，2H)，2.43(s，3H)。
下面实施例5-24中描述了示例的式(I)化合物的合成。
实施例54-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄酯将4-甲酰基-N-Cbz-哌啶(0.297g，1.2mmol)加入到1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟(0.280g，1.0mmol，见实施例4)和乙酸铵(1.54g，20.0mmol)的乙酸(10mL)溶液中。将混合物回流2小时。将溶剂减压除去。然后用氨水/冰混合物终止反应混合物。将水溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙腈水洗脱的HPLC纯化，得到0.12g(23％)黄色固体的羟基咪唑。MS(ESP+)m/z513.2(M+1)。
将上述羟基咪唑(0.50g，0.98mmol)加入到TiCl3/HCl(10％，5mL)和甲醇(20mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入氨水/冰混合物终止该反应。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙腈水洗脱的HPLC纯化，得到0.16g(33％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 497.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.71(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35(m，6H)，7.26(d，1H，J＝7.8Hz)，7.01(m，3H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，4.35(m，2H)，3.36(m，1H)，3.03(m，2H)，2.64(s，3H)，2.11(m，2H)，1.87(m，2H)。
实施例64-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄酯将4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄酯(0.9g，1.8mmol)(其用4-甲酰基-N-Cbz-哌啶和1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二5酮2-肟，按照如实施例5中所描述的相似方法制备得到)加入到TiCl3/HCl(10％15mL)和甲醇(20mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入氨水/冰混合物终止该反应。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)洗脱的硅胶柱色谱法，得到0.52g(60％)黄色泡沫状标题化合物。MS(ESP+)m/z 483.02(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(m，1H)，7.50(m，2H)，7.34(m，5H)，7.09(m，3H)，6.85(d，1H，J＝7.9Hz)，6.00(s，2H)，5.14(s，2H)，4.29(m，2H)，3.00(m，3H)，2.10(m，2H)，1.81(m，2H)。
实施例7
3-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯将3-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯(0.50g，0.98mmol)(其用3-甲酰基-N-Cbz-哌啶和1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟，按照如实施例5中所描述的相似方法制备得到)加入到TiCl3/HCl(10％5mL)和甲醇(20mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入氨水/冰混合物终止该反应。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙腈∶水洗脱的HPLC纯化，得到0.15g(30％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 497.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.78(t，1H，J＝7.9Hz)，7.34(m，7H)，7.01(m，3H)，6.08(s，2H)，5.16(s，2H)，4.41(m，1H)，4.15(m，1H)，3.22(m，2H)，3.10(m，1H)，2.66(s，3H)，2.26(m，1H)，1.92(m，2H)，1.64(m，1H)。
实施例83-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯将3-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.180g，0.361mmol)(其用3-甲酰基-N-Cbz-吡咯烷和1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟，按照如实施例5中所描述的相似方法制备得到)加入到TiCl3/HCl(10％2mL)和甲醇(10mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入氨水/冰混合物终止该反应。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙腈∶水洗脱的HPLC纯化，得到0.03g(17％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 483.14(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.84(t，1H，J＝8.0Hz)，7.37(m，7H)，7.01(m，3H)，6.07(s，2H)，5.16(s，2H)，4.01(m，1H)，3.83(m，1H)，3.74(m，1H)，3.55(m，1H)，2.68(s，3H)，2.50(m，1H)，2.36(m，1H)。
实施例92-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-6-甲基-吡啶将在活性炭上的钯(0.010g)加入到4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄酯(0.100g，0.20mmol；见实施例5)的甲醇(5mL)溶液中。将反应混合物在氢气下搅拌4小时。然后将混合物过滤并浓缩，得到0.070g(97％)黄色油状的标题化合物。MS(ESP+)m/z 363.2(M+1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(t，1H，J＝7.8Hz)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10(m，2H)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，6.83(m，1H)，5.98(s，2H)，3.18(m，2H)，2.95(m，1H)，2.73(m，2H)，2.46(s，3H)，1.96(m，2H)，1.82(m，2H)。
实施例102-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶将α-甲苯磺酰氯(0.032g，0.17mmol)和二异丙基乙胺(0.036mL，0.21mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-6-甲基-吡啶(0.050g，0.14mmol；见实施例9)的无水THF(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压除去，并将残余物溶于1mLDMSO中。过滤DMSO溶液，并注入到制备型HPLC上。用乙腈∶水洗脱的HPLC纯化，得到0.005g(7％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 517.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.73(t，1H，J＝7.7Hz)，7.42(m，5H)，7.33(d，1H，J＝7.3Hz)，7.27(d，1H，J＝7.3Hz)，6.07(s，2H)，4.40(s，2H)，3.82(m，2H)，3.19(m，1H)，2.85(m，2H)，2.66(s，3H)，2.10(m，2H)，1.92(m，2H)。
实施例112-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶将α-甲苯磺酰氯(0.023g，0.12mmol)和二异丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.035g，0.10mmol)的3mL无水THF溶液中(其用4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄酯，按照如实施例9中所描述的相似方法制备得到)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压除去，并将残余物溶于1mL DMSO中。过滤DMSO溶液，并注入到制备型HPLC上。用乙腈水洗脱的HPLC纯化，得到0.005g(10％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 503.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.67(m，1H)，7.82(m，1H)，7.42(m.7H)，7.02(m，3H)，6.07(s，2H)，4.38(s，2H)，3.81(m，2H)，3.17(m，1H)，2.85(m，1H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)。
实施例122-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶将甲磺酰氯(0.009mL，0.12mmol)和二异丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.035g，0.10mmol；按照实施例11中所描述的制备得到)的无水THF(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压除去，并将残余物溶于1mL DMSO中。过滤DMSO溶液，并注入到制备型HPLC上。用乙腈水洗脱的HPLC纯化，得到0.012g(28％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 427.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(m，1H)，7.83(m，1H)，7.56(m，1H)，7.45(m.1H)，7.03(dd，1H，J＝1.8Hz，8.1Hz)，6.97(d，1H，J＝1.8Hz)，6.88(d，1H，d＝8.1Hz)，6.05(s，2H)，3.91(m，2 H)，3.47(m，1H)，2.89(m，2H)，2.84(s，3H)，2.22(m，2H)，2.11(m，2H)。
实施例132-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶将甲磺酰氯(0.009mL，0.12mmol)和二异丙基乙胺(0.026mL，0.15mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-6-甲基-吡啶(0.036g，0.10mmol；见实施例9)的无水THF(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压除去，并将残余物溶于1mL DMSO中。过滤DMSO溶液，并注入到制备型HPLC上。用乙腈∶水洗脱的HPLC纯化，得到0.011g(25％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 441.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.74(t，1H，J＝7.9Hz)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.03(m，3H)，6.08(s，2H)，3.92(m，2H)，3.25(m，1H)，2.94(m，2H)，2.90(s，3H)，2.66(s，3H)，2.23(m，2H)，2.03(m，2H)。
实施例144-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸2-氯-苄酯将2-氯苄基氯甲酸酯(0.011mL，0.070mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.021g，0.059mmol；按照如实施例11中所描述的制备得到)在THF(3mL)和2M碳酸氢钠水溶液(0.3mL)的混合物中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机溶液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙腈水洗脱的HPLC纯化，得到0.026g(70％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 517.03(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(m，1H)，7.81(m，1H)，7.60(d，1H，J＝8.2Hz)，7.39(m，3H)，7.27(m，2H)，7.07(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，6.99(d，1H，J＝1.8Hz)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，6.05(s，2H)，5.24(s，2H)，4.36(m，2H)，3.48(m，1H)，2.98(m，2H)，2.17(m，2H)，1.86(m，2H)。
实施例154-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸2，4-二氯-苄基酰胺将2，3-二氯苄基异氰酸酯(0.009mL，0.07mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.021g，0.059mmol；按照如实施例11中所描述的制备得到)和二异丙基乙胺(0.031mL，0.177mmol)的无水THF(5mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，并将其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机溶液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙腈∶水洗脱的HPLC纯化，得到0.016g(41％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 550.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(m，1H)，7.80(m，1H)，7.56(d，1H，J＝8.2Hz)，7.39(m，1H)，7.32(d，1H，J＝2.1Hz)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，6.95(d，1H，J＝1.6Hz)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，6.04(s，2H)，4.38(s，2H)，4.11(m，2H)，3.48(m，1H)，2.99(m，2H)，2.14(m，2H)，1.92(m，2H)。
实施例161-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮将乙酸酐(0.011mL，0.12mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.035g，0.10mmol；实施例11中所描述的制备得到)和二异丙基乙酰胺(0.021mL，0.12mmol)的无水THF(3mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时并在在乙酸乙酯和水之间分配。将有机溶液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙腈∶水洗脱的HPLC纯化，得到0.010g(26％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 391.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.59(m，1H)，7.73(m，1H)，7.34(m，2H)，6.94(m，3H)，5.98(s，2H)，4.83(s，3H)，4.60(m，2H)，4.01(m，2H)，3.28(m，3H)，2.69(m，2H)。
实施例172-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-呋喃-2-基-甲基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶将三乙酰氧基硼氢化钠(0.030g，0.14mmol)加入到2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.035g，0.10mmol；实施例11中所描述的制备得到)和呋喃-2-醛(0.0083mL，0.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时过滤并浓缩。用乙腈∶水洗脱的HPLC纯化，得到0.010g(23％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 429.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(m，1H)，7.87(m，2H)，7.44(m，2H)，7.09(m，3H)，6.73(d，1H，J＝3.2Hz)，6.60(m，1H)，6.12(s，2H)，4.45(s，2H)，3.54(m，2H)，3.26(m，1H)，3.11(m，2H)，2.33(m，2H)，2.06(m，2H)。
实施例18{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-氨基甲酸苄酯将(4-甲酰基-环己基)-氨基甲酸苄酯(0.133g，0.507mmol；见上述实施例1)加入到1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟(0.120g，0.422mmol；见实施例4)和乙酸铵(0.651g，8.44mmol)的乙酸(5mL)溶液中。将混合物回流2小时并将溶剂减压除去。然后用氨水/冰混合物终止反应混合物。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙腈水洗脱的HPLC纯化，得到0.035g(16％)黄色固体的羟基咪唑。MS(ESP+)m/z 527.2(M+1)。
将上述羟基咪唑(0.100g，0.190mmol)加入到TiCl3/HCl(10％2mL)和甲醇(10mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入氨水/冰混合物终止该反应。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙腈∶水洗脱的HPLC纯化，得到0.015g(15％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 511.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.68(m，1H)，7.33(m，6H)，7.22(m，1H)，7.01(m，3H)，6.07(s，2H)，5.08(s，2H)，3.52(m，1H)，3.09(m，1H)，2.66(s，3H)，2.16(m，3H)，1.98(m，1H)，1.83(m，2H)，1.44(m，2H)。
实施例194-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]环己胺将活性炭上的钯(0.017g)加入到{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-氨基甲酸苄酯(见实施例18；0.370g，0.725mmol)的甲醇(5mL)溶液中。将反应混合物在氢气下搅拌4小时。然后将混合物过滤并浓缩，得到0.250g(92％)黄色油状的标题化合物。MS(ESP+)m/z 377.2(M+1)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.80(t，1H，J＝7.8Hz)，7.36(m，2H)，7.01(m，3H)，6.07(s，2H)，3.47(m，1H)，3.32(m，1H)，2.29(m，2H)，2.03(m，4H)，1.90(m，2H)。
实施例20N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-C-苯基-甲磺酰胺将α-甲苯磺酰氯(0.023g，0.12mmol)和二异丙基乙酰胺(0.026mL，0.15mmol)加入到4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]环己胺(见实施例19；0.038g，0.10mmol)的无水THF(3mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂减压除去，并将残余物溶于1mL DMSO中。过滤DMSO溶液，并将其注入到制备型HPLC上。用乙腈水洗脱的HPLC纯化，得到0.005g(9％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 531.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67(m，1H)，7.41(m，6H)，7.30(m，1H)，7.22(m，1H)，7.01(m，2H)，6.07(s，2H)，4.34(s，2H)，3.05(m，2H)，2.63(s，3H)，2.13(m，2H)，1.95(m，2H)，1.72(m，2H)，1.43(m，2H)。
实施例214-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯将4-甲酰基-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(0.284g，1.0mmol)加入到1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙烷-1，2-二酮2-肟(见实施例4；0.215g，1.1mmol)和乙酸铵(1.54g，20mmol)的乙酸(5mL)溶液中。将混合物回流2小时。将溶剂减压除去。并然后将反应混合物用氨水/冰混合物终止。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到0.300g(65％)黄色固体的羟基咪唑。MS(ESP+)m/z 462.3(M+1)。
将上述羟基咪唑(0.250g，0.54mmol)加入到TiCl3/HCl(10％3mL)和甲醇(10mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入氨水/冰混合物终止该反应。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙腈∶水洗脱的HPLC纯化，得到0.100g(42％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 446.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.72(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.7Hz)，7.22(d，1H，J＝7.9Hz)，6.97(m，3H)，6.05(s，2H)，3.67(s，3H)，2.64(s，3H)，2.10(m，6H)，1.99(m，6H)。
实施例224-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸将氢氧化锂一水合物(0.020g，0.487mmol)加入到4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1 H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(见实施例21；0.150g，0.325mmol)在THF/MeOH/H2O(2/1/1，4mL)混合物中的溶液中。将混合物搅拌3小时。将溶剂除去。将残余物用水(30mL)洗。将柠檬酸加入到溶液中使pH低于7。将水溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到0.140g(99％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 432.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.72(m，1H)，7.33(d，1H，J＝7.7Hz)，7.22(d，1H，J＝7.7Hz)，6.98(m，3H)，6.05(s，2H)，2.64(s，3H)，2.11(m，6H)，1.99(m，6H)。
实施例23{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-氨基甲酸苄酯将二苯基磷酰基叠氮化物(0.070mL，0.324mmol)加入到4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(见实施例22；0.140g，0.324mmol)和二异丙基乙酰胺(0.068mL，0.39mmol)的甲苯(5mL)溶液中。将混合物搅拌2小时。将苄醇(0.067mL，0.648mmol)加入到混合物中。将混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂除去。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机溶液用盐水洗，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。用乙腈水洗脱的HPLC纯化，得到0.002g(1％)黄色固体的标题化合物。MS(ESP+)m/z 537.4(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.71(m，1H)，7.33(m，5H)，7.22(m，2H)，6.97(m，3H)，6.05(s，2H)，5.02(s，2H)，2.63(s，3H)，2.17(m，6H)，2.06(m，6H)。
实施例244-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-乙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯在氮气下，向4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-溴-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯(根据流程1b用6-溴-哌啶-2-醛作为起始物制备得到；100mg，0.18mmol)的DMF(1mL)和三乙酰胺(2mL)的溶液中加入PdCl2(PPh3)2(2mg，0.005mmol)和CuI(2mg，0.01mmol)，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(30uL，0.20mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时直到LC-MS显示完全偶合。加入乙醚(30mL)并将沉淀物过滤出去。将清澈溶液用饱和NH4Cl水溶液、然后用0.5M EDTA溶液和水洗，并然后干燥(MgSO4)。浓缩得到溶于THF(20mL)的黄色糊浆。将溶液冷却至0℃并加入四丁基氟化铵(2mL，1M的THF溶液)。将混合物在室温下搅拌30分钟，直到LC-MS表明甲硅烷基完全除去。然后将反应混合物真空浓缩，并通过用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)的短硅胶柱。将纯化后的物质溶于乙醇(20mL)中，并加入PtO2(50mg)。将混合物在氢气下(1atm)在室温下搅拌3天直到LC-MS显示大部分的炔转化为相应的烷烃。将固体过滤出去，并将滤液浓缩，并在制备型HPLC上纯化，得到标题化合物(3mg，3％)TFA盐。MS(EPS+511.3(MH+))。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.60(t，1H)，7.39-7.29(m，5H)，7.23(d，1H)，7.13(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.91(dd，1H)，6.81(d，1H)，5.95(s，2H)，5.14(s，2H)，4.28(d(br)，2H)，3.04(m，1H)，3.02(br，2H)，2.79(q，2H)，2.00(d(br)，2H)，1.85(ddd，2H)，1.28(t，3H)按照与上述方法和实施例中所描述的相似方法制备得到下表中所列的化合物。这些化合物的质谱数据包括在表中。



















<p>试验过程如下所示

实施例215用于评价抑制TGFβI型受体的自磷酸化作用的无细胞分析TGFβI型受体的丝氨酸-苏氨酸激酶活性是按照含有N-末端聚组氨酸、TEV断裂标签如His-TGFβRI的受体的细胞质结构域中自磷酸化作用活性的方法测定的。His-标记的受体细胞质激酶结构域是从使用Gibco-BRLFastBac HTb杆状病毒表达系统由感染的昆虫纯化得到的。
向96-孔Nickel FlashPlate(NEN Life Science，Perkin Elmer)中加入20μl1.25μCi33P-ATP/25μM ATP的分析缓冲液(50mM Hepes，60mM NaCl，1mMMgCl2，2mM DTT，5mM MnCl2，2％甘油和0.015％Brij35)。将10μl制备得到的每个式(I)测试化合物的5％DMSO溶液加入到FlashPlate中。然后通过将20ul含有12.5ρmol His-TGFβRI的分析缓冲液加入到每个孔中来开始分析。将板在室温下孵育30分钟，并然后用TBS进行清洗一次来终止反应。由TopCount(Packard)读出板中每个孔中的放射性。总结合(没有抑制作用)定义为在不含有测试化合物的DMSO溶液的存在下测定的计数，并且非特异性结合定义为在EDTA或无激酶对照的存在下测定的计数。
或者，使用上述试剂和在微量离心管中的孵育条件所完成的反应可通过在4-20％SDS-PAGE凝胶上的分离来分析，并且放射标记在40kDaHis-TGF RI SDS-PAGE带中的掺入可在Storm Phosphoimager(MolecularDynamics)上定量。
典型地，式(I)化合物显示小于10μM的IC50值；一些化合物显示小于1μM的IC50值；并且一些化合物甚至显示小于50nM的IC50值。
实施例216用于评价活化素I型受体激酶活性抑制的无细胞分析式(I)化合物对活化素I型受体(Alk4)激酶自磷酸化作用活性的抑制作用可以按照上述实施例215中所描述的相似方法来确定，除了使用相似的His-标记形式的Alk4(His-Alk4)来代替His-TGFβRI。
实施例217TGFβI型受体配体置换FlashPlate分析将50nM氚标记的4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-喹啉(由PerkinElmerLife Science，Inc.，Boston，MA定制的)的分析缓冲液(50mM Hepes，60mMNaCl2，1mM MgCl2，5mM MnCl2，2mM 1，4-二硫苏糖醇(DTT)，2％Brij35；pH 7.5)与式(I)测试化合物的1％DMSO溶液在v-底板中预混合。使用含有DMSO而没有任何测试化合物或对照化合物的DMSO的对照孔。为了开始该测试，将His-TGFβI型受体在相同分析缓冲液(Hepes，NaCl2，MgCl2，MnCl2，DTT和新加的30％Brij)中的溶液加入到涂布镍的FlashPlate(PE，NEN目录编号SMP107)中，而对照孔中只含有缓冲液(即没有His-TGFβI型受体)。然后将氚标记的4-(3-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-喹啉和式(I)的测试化合物的预混合溶液加入到孔中。在室温下1小时后将孔抽吸，并使用TopCount(PerkinElmer Lifesciences，Inc.，Boston MA)测定孔中的放射性(由氚标记的化合物所释放出来的)。
典型地，式(I)化合物显示小于10μM的Ki值；一些化合物显示小于1μM的Ki值；并且一些化合物甚至显示小于50nM的Ki值。
实施例218用于评价TGFβ信号转导抑制和细胞毒性的分析式(I)化合物的生物活性通过测定它们抑制HepG2细胞中的TGFβ-诱导的PAI-荧光素酶报告基因活性的能力来确定。
HepG2细胞用生长于含10％FBS、盘尼西林(100U/ml)、练霉素(100μg/ml)、L-谷酰胺(2mM)、丙酮酸钠(1mM)和非必需氨基酸(1x)的DMEM介质中的PAI-荧光素酶报道基因来稳定地转染。然后将转染的细胞以2.5×104细胞/孔的浓度接种到96孔板上，并在0.5％FBS的介质中于37℃在5％CO2保温箱中饥饿3-6小时。然后将细胞在含1％DMSO存在或不存在式(I)测试化合物的饥饿培养基中用2.5ng/ml TGFβ配体刺激，并按照如上培养24小时。第二天冲洗介质，推荐用LucLite荧光素酶报道基因测定试剂盒(Packard，目录号6016911)检测荧光素酶报道基因活性。将板在WallacMicrobeta板读出器上读数，读数用来确定式(I)化合物抑制HepG2细胞中的TGFβ-诱导的PAI-荧光素酶报道活性的IC50值。典型地，式(I)化合物显示小于10uM的IC50值。
使用如上所述的相同的细胞培养条件来确定细胞毒性。具体地用CytoLite细胞成活力试剂盒(Packard，目录号6016901)培养过夜后来确定细胞成活力。典型地，式(I)化合物显示大于10μM的LD25值。
实施例219用于评价抑制细胞中的TGFI型受体激酶活性的分析式(I)测试化合物对活化素信号活性的细胞抑制是按照上述实施例218相似的方法来确定的，除了将100ng/ml的活化素加入到血清饥饿细胞中来代替2.5ng/ml TGFβ。
实施例220TGFβ-诱导的胶原表达的分析永生化胶原启动子-绿荧光蛋白质细胞的制备成纤维细胞是源自在胶原1A1启动子的控制下表达绿荧光蛋白质(GFP)的成年转基因鼠的皮肤(参见Krempen，K.等人，Gene Exp.8151-163(1999))。将细胞用温度敏感的大T抗原永生化，该抗原在33℃下处于激活状态。细胞在33℃膨胀，并然后转换为37℃，在该温度下大T抗原变得无活性(参见Xu，S.等人，Exp.Cell Res.220407-414(1995))。经过大约4天和一个间隔(split)的过程，细胞停止增殖。然后将细胞以满足单个96孔板分析的等分冻结。
TGFβ-诱导的胶原-GFP表达的分析将细胞解冻，接种到含有10％胎牛血清的全DMEM(含有非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠和2mM L-谷酰胺)，并然后在37℃、5％CO2下培养过夜。第二天将细胞用胰蛋白酶处理，并转移到96孔板中，其中每个孔中具有在50μl含有2％胎牛血清的全DMEM的30,000个细胞，但没有酚红。将细胞在37℃培养3-4小时以使它们粘附到板上。然后将式(I)测试化合物的溶液加入到没有TGFβ的孔(一式三份)以及含有1ng/ml TGFβ的孔(一式三份)中。还以0.1％的最终浓度将DMSO加入到所有孔中。在加入含有测试化合物的溶液48小时后，在CytoFluo微量板读取器(PerSeptive Biosystems)上测定在485nm激发后530nm处的GFP荧光发射。然后将该数据表示为每个测试样品的TGFβ-诱导的与未诱导的比值。
其它实施方案应当理解尽管本发明是结合其详细的说明书进行描述的，但是上述描述是用于解释说明的并不是对本发明范围的限制，本发明的范围是由所附的权利要求书的范围确定的。其它方面、优点和修改是在权利要求书的范围内的。
权利要求
1.下式的化合物 或其N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R1为芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；每个Ra独立地为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、酰基、卤素、羟基、氨基、硝基、氧基、硫代、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、疏基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氨基甲酰基、环烷基、环烷氧基、环烷基硫基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷基硫基、芳基、芳氧基、芳基硫基、芳酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基硫基或杂芳酰基；X为环烷基或杂环烷基；Y为化学键、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S(O)p-O-、-O-S(O)p-、-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-、-O-C(O)-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-O-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-、-S(O)p-N(Rb)-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-、-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)p-O-C(O)-、-S(O)p-N(Rb)-、-N(Rb)-S(O)p-、-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S-或-(C(Rb)(Rc))q-，其中每个Rb和Rc独立地为氢、羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基；p为1或2；并且q为1-4；R2为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、环烯基、(环烯基)烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂环烯基、(杂环烯基)烷基、杂芳基、杂芳烷基或(杂芳基)链烯基；A1和A2每个独立地为O、S、N或NRb；条件是A1和A2至少一个为N；和m为0、1、2或3；条件是当m≥2时，两个相邻的Ra基团可以连在一起形成4-至8-员任选取代的环部分。
2.权利要求1的化合物，其中X为4-至8-员单环或二环环烷基或杂环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中X为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃、环己基、环戊基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷、2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷、3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷或1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。
4.权利要求1的化合物，其中X为哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基。
5.权利要求4的化合物，其中哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基通过它的氮环原子与Y相连。
6.权利要求5的化合物，其中Y为化学键、-C(O)O-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)2-或-S(O)2-N(Rb)-，其中Rb为氢或C1-4烷基。
7.权利要求1的化合物，其中X为环己基、环戊基或二环[2.2.2]辛烷。
8.权利要求7的化合物，其中Y为-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-或-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-。
9.权利要求1的化合物，其中Y为-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。
10.权利要求1的化合物，其中R2为氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基或杂芳基-C1-4烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R2为氢、C1-4烷基、苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、苄基、苯乙基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘基甲基、萘基乙基或-C1-2烷基-吡啶基；它们中每个独立地任选被一个或多个取代基所取代，该取代基选自氟、氯、三氟甲基、甲基、乙基、氨基羰基、烷基羰基氨基、氨磺酰基、烷氧基羰基和烷基羰氧基。
12.权利要求1的化合物，其中R2为氢、甲基、乙基、正丁基、叔丁基、苄基或吡啶基甲基。
13.权利要求1的化合物，其中R1为芳基或杂芳基。
14.权利要求1的化合物，其中R1为取代的苯基、茚满基或选自下列的杂芳基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]噻吩基、苯并-噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、2-氧代-苯并噁唑基、吡啶基、嘧啶基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、3，4-二氢-苯并[1，4]噁嗪基、3-氧代-苯并[1，4]噁嗪基、1，1-二氧代-2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、异喹啉基和噌啉基。
15.权利要求1的化合物，其中m为0-2。
16.权利要求1的化合物，其中Ra在6位上取代。
17.权利要求1的化合物，其中Ra为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤素、氨基、氨基羰基或烷氧基羰基。
18.权利要求1的化合物，其中A1为N并且A2为NRb，或A1为NRb并且A2为N；其中Rb为氢或C1-4烷基。
19.权利要求1的化合物，其中m为0-2；R1为芳基或杂芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-杂芳基；X为4-至8-员单环或二环环烷基或杂环烷基；并且Y为-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。
20.权利要求1的化合物，其中m为0-2；R1为芳基或杂芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-杂芳基；X为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃、环己基、环戊基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷、2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷、3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷或1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷；并且Y为-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-。21.权利要求1的化合物，其中m为0-2；R1为芳基或杂芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、-C1-4烷基-芳基或-C1-4烷基-杂芳基；并且-X-Y-为 或
22.权利要求21的化合物，其中A1为N并且A2为NH，或A1为NH并且A2为N。
23.权利要求22的化合物，其中R1为取代的苯基。
24.权利要求23的化合物，其中R2为氢、C1-4烷基、苄基或吡啶基甲基。
25.权利要求24的化合物，其中m为1并且Ra在6位上取代。
26.权利要求1的化合物，其中m为0-2；R1为芳基或杂芳基；R2为氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-4烷基或杂芳基-C1-4烷基；X为环己基、环戊基或二环[2.2.2]辛烷；并且Y为-N(Rb)-C(O)-、-N(Rb)-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-C(O)-N(Rb)-、-S(O)p-、-O-、-S(O)2-N(Rb)-、-N(Rb)-、-N(Rb)-C(O)-O-、-N(Rb)-C(O)-N(Rc)-、-C(O)-N(Rb)-S(O)p-N(Rc)-或-C(O)-O-S(O)p-N(Rb)-，其中每个Rb和Rc独立地为氢或C1-4烷基。
27.权利要求26的化合物，其中A1为N并且A2为NH，或A1为NH并且A2为N。
28.权利要求27的化合物，其中R1为取代的苯基。
29.权利要求28的化合物，其中R2为氢、C1-4烷基、苄基或吡啶基甲基。
30.权利要求29的化合物，其中m为1并且Ra在6位上取代。
31.权利要求1的化合物，所述化合物选自4-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯甲酸；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基-甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-3-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(5-甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-乙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-甲醇；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-腈；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-乙基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；噻吩-3-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；甲磺酸4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基甲酯；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙腈；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙酸；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；1-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚-2-酮；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲基酰胺；2-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-苯胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-甲基-5-甲基硫基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸二甲基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(3-氯-苯基)-甲酮；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲氧基-酰胺；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-氨基甲酸苄酯；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰肼；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-乙酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-酰胺；丙烷-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-甲磺酰胺；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-醇；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-磺酰胺；氨基磺酸4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基酯；{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-氨基甲酸苄酯；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基}-苯磺酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-乙酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-甲磺酰胺；2，2，2-三氟-N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-乙酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；4-[4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4-硝基-苄酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，4-二氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄酯；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；3-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-3-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；3-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-氨基甲酸苄酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；{4-[2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苄基)-胺；4-[2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基氟化物；(4-甲氧基-苄基)-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-氨基甲酸苄酯；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-溴-吡啶；1-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙-1-酮；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-C-苯基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基甲基}-C-苯基-甲磺酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸丁基酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸异丙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸二乙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-C-吡啶-4-基-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄酯；2-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-吡啶；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸2-氯-苄酯；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4，5-二甲氧基-2-硝基-苄酯；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸3-氟-苄基酰胺；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4-氟-苄基酰胺；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄基酰胺；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4-甲基-苄基酰胺；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4-甲氧基-苄基酰胺；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸2，4-二氯-苄基酰胺；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸2-氯-苄基酰胺；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸酰胺；4-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-苄腈；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；{5-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-萘-1-基}-二甲基-胺；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；1-{4-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-乙酮；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-环己基甲基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-环丙烷羧酸乙酯；2-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；1-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-2-醇；2-(6-氨基-3-亚胺基-3H-呫吨-9-基)-4-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羰基]-苯甲酸；1-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；1-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基甲基]-7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚-2-酮；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-对甲苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-萘-1-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；3-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；3-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，5-双-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(联苯基-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-5H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(联苯基-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-5H-咪唑-4-基}-吡啶；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-氨基甲酸苄酯；4-[4-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3-苯氧基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-(2-氟-吡啶-4-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-溴-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(6-溴-吡啶-2-基)-1-羟基-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(联苯基-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-苯氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸苄基酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸3-氯-4-氟-苄基酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-萘-2-基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸环己基酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸二丙胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸苯并噻唑-2-基酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(5，7-二氟-苯并噻唑-2-基)-酰胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-苯基)-甲酮；和{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-氨基甲酸苄酯。
32.权利要求1的化合物，所述化合物选自4-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯甲酸；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基-甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-3-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(5-甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-乙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-甲醇；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-腈；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-乙基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；噻吩-3-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；甲磺酸4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基甲酯；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙腈；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙酸；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；1-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚-2-酮；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲基酰胺；2-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-苯胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-甲基-5-甲基硫基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸二甲基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(3-氯-苯基)-甲酮；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲氧基-酰胺；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-氨基甲酸苄酯；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰肼；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-乙酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-酰胺；丙烷-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-甲磺酰胺；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-醇；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-磺酰胺；氨基磺酸4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基酯；{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-氨基甲酸苄酯；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基}-苯磺酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-乙酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-甲磺酰胺；2，2，2-三氟-N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-乙酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；4-[4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸4-硝基-苄酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，4-二氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；3-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-羧酸苄酯；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；3-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-3-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；3-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-羟基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸苄酯；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-氨基甲酸苄酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3-三氟甲基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；{4-[2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-(4-甲氧基-苄基)-胺；4-[2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基氟化物；(4-甲氧基-苄基)-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基}-胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-氨基甲酸苄酯；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-溴-吡啶；1-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-3-苯基-丙-1-酮；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-C-苯基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，4-二氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基甲基}-C-苯基-甲磺酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸乙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸丁基酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸异丙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(3-咪唑-1-基-丙基)-酰胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸二乙基酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-C-吡啶-4-基-甲磺酰胺；和N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺。
33.权利要求1的化合物，所述化合物选自4-[4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯甲酸；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氯-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基-甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-2-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-3-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(吡啶-4-基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(3，5-二氟-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(5-甲基-异噁唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-乙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-羧酸苄酯；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-甲醇；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-腈；2-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基)-3H-咪唑-4-基]-6-乙基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[4-(1H-四唑-5-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；噻吩-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；噻吩-3-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；甲磺酸4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基甲酯；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙腈；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙酸；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(2-硝基-苯基甲磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；1-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚-2-酮；2-{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基]-3H-咪唑-4-基}-6-甲基-吡啶；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲基酰胺；2-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-磺酰基甲基}-苯胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-甲基-5-甲基硫基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸二甲基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-(3-氯-苯基)-甲酮；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲氧基-酰胺；4-[5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-氨基甲酸苄酯；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰肼；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-乙酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-C-苯基-甲磺酰胺；丁烷-1-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-酰胺；丙烷-2-磺酸{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基甲基}-C-吡啶-2-基-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-环己基}-甲磺酰胺；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-醇；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；4-[4-(6-环丙基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-磺酰胺；氨基磺酸4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基酯；{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-氨基甲酸苄酯；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基}-甲磺酰胺；N-{4-[4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基}-苯磺酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-乙酰胺4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸羟基酰胺；4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-甲磺酰胺；2，2，2-三氟-N-{4-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-环己基}-乙酰胺；4-[5-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-甲磺酰胺；N-{4-[5-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-喹噁啉-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-乙酰胺；和4-[4-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-5-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯。
34.一种药物组合物，其包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
35.一种药物组合物，其包括权利要求31的化合物和药学上可接受的载体。
36.一种抑制患者中TGFβ信号通路的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1的化合物给药于所述患者。
37.一种抑制患者中TGFβ信号通路的方法，所述方法包括将有效量的权利要求31的化合物给药于所述患者。
38.一种抑制细胞中TGFβI型受体的方法，包括使所述细胞与有效量的权利要求1的化合物相接触。
39.一种抑制细胞中TGFβI型受体的方法，包括使所述细胞与有效量的权利要求31的化合物相接触。
40.一种减少患者中由TGFβ诱导的过量细胞外基质的蓄集的方法，包括将有效量的权利要求1的化合物给药于所述患者。
41.一种减少患者中由TGFβ诱导的过量细胞外基质的蓄集的方法，包括将有效量的权利要求31的化合物给药于所述患者。
42.一种治疗或预防患者纤维化病症的方法，包括将有效量的权利要求1的化合物给药于所述患者。
43.一种治疗或预防患者纤维化病症的方法，包括将有效量的权利要求31的化合物给药于所述患者。
44.权利要求42或43的方法，其中所述纤维化病症选自硬皮病、原发性肺纤维化、肾小球肾炎、糖尿病性肾病变、狼疮性肾炎、高血压诱导的肾病、眼部瘢痕形成、角膜瘢痕形成、肝纤维化、胆纤维化、肺纤维化、急性肺损伤、梗塞形成后心脏纤维化、纤维硬化、纤维化肿瘤、类纤维瘤、纤维瘤、纤维腺瘤和纤维肉瘤。
45.一种抑制患者中肿瘤细胞转移的方法，包括将有效量的权利要求1的化合物给药于所述患者。
46.一种抑制患者中肿瘤细胞转移的方法，包括将有效量的权利要求31的化合物给药于所述患者。
47.一种治疗由TGFβ过表达所介导的癌的方法，包括将有效量的权利要求1的化合物给药于需要该治疗的患者。
48.一种治疗由TGFβ过表达所介导的癌的方法，包括将有效量的权利要求31的化合物给药于需要该治疗的患者。
49.权利要求47或权利要求48的方法，所述癌选自肺、乳腺、肝、胆管、胃肠道、脑和颈、胰腺、前列腺和宫颈癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经胶质瘤和恶性胶质瘤。
全文摘要
式I化合物具有意想不到的对Alk5和/或Alk4的高亲和性，并且可用作预防和/或治疗大量疾病包括纤维变性病症的拮抗剂。在一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物。
文档编号A61P35/04GK1658866SQ03812699
公开日2005年8月24日 申请日期2003年4月4日 优先权日2002年4月4日
发明者李文成, 孙立红, 山峰, 克劳迪奥·楚亚奎, 郑忠立, 拉塞尔·C·彼得 申请人:比奥根艾迪克Ma公司