专利名称：青蒿素软胶囊制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，特别是青蒿素软胶囊制剂的制备方法。
背景技术：
青蒿素是我国1986年批准上市的优良抗疟药，具有速效、低毒、对抗氯喹原虫株有效等特点。当时是以青蒿素栓剂上市，未有其它剂型。后由于体外药效学试验表明青蒿素衍生物(双氯青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚)的效价比青蒿素高若干倍，因而使青蒿素类药物的研发放弃了母体而专著于其衍生物。但青蒿素衍生物的价格却比青蒿素高4倍以上，且其稳定性都不及青蒿素优。
中国发明青蒿素抗疟至今已30年，但由于青蒿素衍生物制剂在国际市场上价格高企，不能进入发展中国家的公立医疗机构(中国、越南除外)，因而全球95％的疟疾病人仍然用不上最优秀的抗疟药青蒿素。
最近，李国桥等通过临床试验证明，青蒿素的抗疟效价在病人体内与体外试验结果截然不同等剂量的青蒿素与双氢青蒿素在病人体内的杀虫速度无明显区别。这表明青蒿素进入体内后迅速转化为双氢青蒿素而发挥杀虫作用，在实验室条件下或工业生产亦已证明，以青蒿素为原料合成双氢青蒿素，其得率在90％以上。有鉴于此，把青蒿素直接制成各种制剂，包括水溶性注射剂、口服剂、栓剂和软胶囊制剂，将可大大降低成本而广泛进入发展中国家的公立医疗机构，使全球大多数疟疾患者用得上青蒿素。由于青蒿素的稳定性良好，现有几种衍生物的稳定性均不如青蒿素，从而更有理由重新肯定以青蒿素直接研制各种制剂的优越性。
发明内容
本发明的目的旨在克服现有技术的不足而提供一种既可口服，也可直肠给药，生物利用度高，稳定性好，含量准确，便于质量监控的青蒿素软胶囊制剂的制备方法。
本发明目的是这样实现的一种青蒿素软胶囊制剂的制备方法，是将青蒿素先经高效粉碎成微细粉末后使其均匀混悬在油性基质中成为囊心物，再以囊材胶皮在25～28℃包合轧制成软胶囊。
——所述青蒿素的微细粉末以3～10μm为佳，每粒软胶囊中青蒿素的含量为20mg～200mg。
——所述油性基质由植物油、蜡和酯组成，其份数配比为植物油93～99份以花生油、豆油或橄榄油为好；蜡0.5～6份以黄蜡或蜂蜡为好；酯0.5～6份以硬脂或单硬脂酸甘油酯为好。
——所述囊材胶皮由明胶、甘油和水组成，其份数配比为明胶 35～40份甘油 10～21份水 42～50份——所述囊材胶皮制作时须在40～60℃溶化脱气，粘度在10500～11500cps。
——所述油性基质和青蒿素微粉可用有机溶剂完全分离后进行药物含量的测定，有机溶剂以无水乙醇、丙酮或氯仿为好。
本发明是将青蒿素制成软胶囊制剂，其制备方法是将难溶性药物青蒿素，以高效粉碎技术粉碎使均匀混悬于一定的基质中(赋形剂)密封于椭圆形囊材中，以轧制法制备，既可以口服，也可以直肠给药，大幅度提高了青蒿素制剂的生物利用度和治疗效果，稳定性好，含量准确。建立了质量检验方法、质量标准草案，可对其质量进行控制。
图1是本发明的制备工艺流程图。
具体实施例方式
1.先将青蒿素经高效粉机粉碎至5μm；2.以花生油94份、黄蜡3份、单硬脂酸甘油酯3份，混匀成油性基质；3.以明胶38份、甘油17份、水45份混合均匀。制剂按图1制备工艺流程制成软胶囊按以下方法对制剂进行质量监控崩解时限检查法以水为溶剂，按照中国药典2000年版附录XA崩解项下方法检查，崩解时间＜20分钟。
含量测定方法1.分光光度法(UV)样品溶液制备取20粒软胶囊，精密称定，剪开囊皮，倾出囊心物，研磨均匀(囊皮精密称定)，精密称取适量(相当于20mg青蒿素)，加溶剂溶解。过滤，取续滤液用Φ0.22μm滤膜过滤，精密量取适量，加NaOH溶液，摇匀，50℃加热30min，放冷至室温，作为样品溶液。对照品溶液制备精密称取青蒿素对照品20mg，加溶剂溶解。“精密量取适量，加NaOH溶液”起同样品溶液制备方法，作为对照品溶液。
空白溶液制备精密量取溶剂适量至25ml量瓶中，用NaOH溶液稀释至刻度，摇匀，50℃加热30min，放冷至室温，作为空白溶液。
测定法照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在292nm的波长处，分别测定对照品溶液和样品溶液吸收度，计算，即得。
2.高效液相色谱法(HPLC)样品溶液制备取20粒软胶囊，精密称定，剪开囊皮，倾出囊心物，研磨均匀(囊皮精密称定)，精密称取适量(相当于30mg青蒿素)，加溶剂溶解。过滤，精密量取适量，加NaOH溶液，用Φ0.22μm滤膜过滤，摇匀，50℃加热30min，放冷至室温，再精密量取适量，用流动相(乙腈-0.1mol/L KH2PO4溶液)稀释，摇匀，用针筒式微孔滤膜过滤器过滤，作为样品溶液。
对照品溶液制备精密称取青蒿素对照品30mg，加溶剂溶解。精密量取适量，加NaOH溶液，摇匀，“50℃加热30min”起同样品溶液制备方法，作为对照品溶液。
测定法设定自动进样，分别量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。
稳定性考察加速试验温度40℃±2℃，RH75％±5％条件下，三个月内检查性状无改变，未检出有关物质，青蒿素含量基本不变，说明该制剂是比较稳定的。
权利要求
1.一种青蒿素软胶囊制剂的制备方法，其特征是将青蒿素先经高效粉碎成微细粉末后使其均匀混悬在油性基质中成为囊心物，再以囊材胶皮在25～28℃包合轧制成软胶囊。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述青蒿素的微细粉末以3～10μm为佳，每粒软胶囊中青蒿素的含量为20mg～200mg。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述油性基质由植物油、蜡和酯组成，其份数配比为植物油 93～99份以花生油、豆油或橄榄油为好；蜡 0.5～6份以黄蜡或蜂蜡为好；酯 0.5～6份以硬脂或单硬脂酸甘油酯为好。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述囊材胶皮由明胶、甘油和水组成，其份数配比为明胶35～40份甘油10～21份水 42～50份
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述囊材胶皮制作时须在40～60℃溶化脱气，粘度在10500～11500cps。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述油性基质和青蒿素微粉可用有机溶剂完全分离后进行药物含量的测定，有机溶剂以无水乙醇、丙酮或氯仿为好。
全文摘要
本发明涉及一种青蒿素软胶囊制剂的制备方法，其特征是将青蒿素先经高效粉碎成微细粉末后使其均匀混悬在油性基质中成为囊心物，再以囊材胶皮在25～28℃包合轧制成软胶囊；本发明的制剂既可以口服，也可以直肠给药，大幅度提高了青蒿素制剂的生物利用度和治疗效果，稳定性好，含量准确。
文档编号A61P33/00GK1559403SQ20041001542
公开日2005年1月5日 申请日期2004年2月23日 优先权日2004年2月23日
发明者张美义, 宋建平, 谈博, 杨兆丽, 詹利之, 周克鼎, 施凛荣, 李国桥 申请人:广州国桥医药研究有限公司