专利名称：一类抗病毒核苷类似物的合成的制作方法
技术领域：
本发明提供了一种合成具有广普抗病毒活性化合物1和2以及它们的类似物的新的合成方法。
背景技术：
Slasarchyk小组于1992年报道了化合物1和2具有广普的抗病毒作用，它们对肝炎病毒(HSV-1，HSV-2)，水痘疱疹病毒(VZV)，人类细胞巨化病毒(HCMV)都有很好的抑制作用(US，Patent，4918075，1990；J.Med.Chem.，1992，35，1799-1802)。他们早在1989年就报道了他们的合成方法(Scheme 1，Tetrahed.Lett.，1989，50，6955-6958)。该合成路线中关键中间体6无法用普通硅胶柱将其和它的异构体7分离，必须用制备HPLC柱分离，使得合成成本极其昂贵且无法大规模制备。
Baschang小组对该路线进行了该进(Scheme 2，TetrahedronAsymmetry，1992，193-196)，他们以化合物5’为原料，但所得环氧化合物的异构体6’和7’仍然不能用普通硅胶柱分离，仍必须用制备HPLC柱分离。
发明内容本发明要解决的问题是提供一种合成具有广普抗病毒活性化合物1和2以及它们的类似物的新的合成方法(Scheme 3)。
本发明提供了一类新的化合物，其结构式如下 式中 为单键或双键，R1为H、Cl、 R2为H或OH；或者R1和R2相连为O。
优选的结构式如下 式中
本发明提供了一种合成具有广普抗病毒活性化合物1和2以及它们的类似物的新的合成方法，包括如下步骤1)，步骤1)、2)，步骤1)～3)，步骤1)～4)或步骤1)～5)1)化合物3溶于有机溶剂中，加入4，4’-二甲氧基三苯甲基氯，反应得化合物9；2)叔丁醇钾溶于有机溶剂中，加化合物9，反应获得产物10；3)化合物10溶于有机溶剂中，在-15℃至室温和间氯过氧苯甲酸反应获得化合物11和12； 4)碱基溶于有机溶剂中，加入碱，在50℃至130℃反应，然后加入化合物11或12反应可得化合物13或15，所述的碱基是腺嘌呤，鸟嘌呤，尿嘧啶，胞嘧啶或胸脲嘧啶；5)将13或15溶于酸中，反应可得化合物1，2，14，或16，优选的反应条件如下化合物3溶于有机溶剂例如干燥的吡啶中，加入4，4’-二甲氧基三苯甲基氯，在0℃-100℃搅拌2至48小时，推荐反应温度为室温，进一步推荐为25℃，推荐反应时间3～8小时，进一步推荐为6小时，可得化合物9，化学产率95％-100％。叔丁醇钾溶于有机溶剂例如二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，环丁砜，二氧六环或四氢呋喃等中，推荐溶剂为二甲亚砜，滴加溶于上述溶剂中的化合物9，在0℃-100℃搅拌1至72小时，推荐反应温度为室温，进一步推荐为30℃，推荐反应时间8～14小时，进一步推荐为12小时，以98％-100％的产率获得产物10。化合物10溶于有机溶剂例如二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氢呋喃等中，推荐溶剂为二氯甲烷，在-15℃至25℃和间氯过氧苯甲酸反应1-72小时，推荐反应温度为-5～5℃，进一步推荐温度为0℃，推荐反应时间为12小时，以例如50％-85％的总产率获得化合物11和12，11和12的比率为2∶1至6∶1，化合物11和12在硅胶板上的Rf值分别为0.45和0.35(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，因此用普通硅胶柱即可分离。碱基溶于二甲亚砜，环丁砜或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，加入碱，所述的碱优选氢化钠，氢化锂，碳酸钾或DBU，进一步推荐使用氢化钠，在50℃至130℃反应0.5至5小时，推荐温度为90～105℃，进一步推荐温度为100℃，推荐反应时间0.5至2小时，进一步推荐为1小时，然后加入化合物11或12并于此温度反应10至150小时可得化合物13或15，推荐反应时间为10～60小时，进一步推荐为48小时，化学产率例如40％-70％。将13或15溶于醋酸中，在0℃至50℃搅拌1到24小时可得化合物1，2，14或16，推荐反应时间6～10小时，进一步推荐为8小时，化学产率例如85％-98％。
本发明的关键点在于利用4，4’-二甲氧基三苯甲基为保护基保护化合物3的羟基，它的优点在于，可高产率的获得化合物9和10，更为关键的是化合物11和12在硅胶板上的Rf值有明显的差别，因此可用普通硅胶柱将它们分离，同时用4，4’-二甲氧基三苯甲基为保护基时，环氧化的区位选择性明显增加，由原来的1∶1增至2∶1-6∶1。4，4’-二甲氧基三苯甲基的脱除比苄基的脱除更为容易，利用便宜易得的醋酸即可将其脱去，而苄基的脱除必须使用催化氢化法或使用金属钠和液氨。总之，利用本发明，从相同原料出发可以以更高的产率获得化合物1，2以及它们的类似物，同时操作更加简单可行。
具体实施例方式
实施例1化合物9的制备将0.5克(4mmol)原料溶于10ml吡啶(氢氧化钾干燥)中，搅拌，加入1.6克(4.7mol)4，4’-二甲氧基三苯甲基氯。室温搅拌3小时后，蒸干吡啶，加入30ml水，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)。合并有机相，并用饱和食盐水洗(25ml×3)，无水硫酸钠干燥。过滤、蒸干溶剂后所得粗品，柱层析(淋洗剂正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)得产物1.4克(产率94％)。1HNMR(CDCl3)δ7.44-7.20(m，9H)；6.85-6.82(m，4H)；4.74-4.22(m，1H)；3.79(s，6H)；3.12-3.15(m，2H)；2.60-3.00(m，2H)，2.05-2.45(m，3H).
实施例2化合物10的制备氩气保护下将叔丁醇钾0.824克加入干燥的25ml三口瓶中，加入干燥的5ml二甲亚砜，搅拌，滴加溶于5ml二甲亚砜中的1.36g化合物9，滴完后室温搅拌过夜。然后将反应液倒入20ml冰水中，用5％的盐酸将PH值调至中性，加入氯化钠至饱和，用乙醚萃取(20ml×3)，合并有机相，并用水洗(20ml×3)，无水硫酸钠干燥。过滤、蒸干溶剂后所得粗品柱层析(淋洗剂正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得产物1.23克产品(产率98％)。1HNMR(CDCl3)δ7.47-7.20(m，9H)；6.85-6.80(m，4H)；6.14-6.01(m，2H)；3.8(s，6H)；3.12-3.10(m，3H)；2.63-2.62(m，1H)；2.18-2.13(m，1H).
实施例3化合物11的制备将44克(0.114mol)化合物10溶于600ml二氯甲烷中，加入溶于100ml水的19.15克(0.228mol)碳酸氢钠19.15克(0.228mol)，剧烈搅拌，并用冰水浴将反应冷至0℃，分批加入41克(0.171mol)间氯过氧苯甲酸，室温搅拌过夜。然后缓慢加入17.8克(0.171mol)亚硫酸氢钠的水溶液，继续搅拌1小时，小心加入300ml 10％的碳酸钾水溶液，分液，有机相再用300ml 10％的碳酸钾水溶液洗一次，然后用饱和食盐水洗(300ml×3)，无水硫酸钠干燥。过滤、蒸干溶剂，所得粗品柱层析(淋洗剂正己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)，得产物34克产品(产率75％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.46-7.22(m，9H)；6.86-6.81(m，4H)；3.79(s，6H)；3.34-3.29(m，1H)；3.14-3.08(m，1H)；2.40-2.37(m，1H)；1.90-1.83(m，1H)；1.63-1.58(m，1H)；1.29-1.24(m，2H).EI-MS(m/z)402(M+).
实施例4化合物13a的制备氩气保护下将0.452克腺嘌呤溶于10毫升二甲亚砜中，加入1毫升DBU，加热至100℃反应1小时，加入0.674克化合物11，在此温度下搅拌60小时后，蒸干溶剂，加入100ml乙酸乙酯和50ml和水，分液，有机相乙酸乙酯洗(100ml×3)，合并有机相后用饱和食盐水洗(100ml×3)。无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后柱层析，得产物0.45克(产率50％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.31(s，1H)；7.71(s，1H)；7.44-7.20(m，9H)；6.84-6.79(m，4H)；5.30(br，2H)；4.38-4.34(m，2H)；3.78(m，6H)；3.27-3.25(m，2H)；2.50(m，2H)；1.82(m，1H).13C-NMR(CDCl3)δ22.2，38.7，55.1，63.4，73.5，85.8，113.0，119.3，126.7，127.7，128.0，129.9，136.1，138.3，144.9，149.8，152.6，155.5，158.3.EI-MS(m/z)538.2(M++1).HRMS calcd.for C31H32N5O4+538.2437(M++1)，found 538.24488.
实施例5化合物1的制备将100mg化合物13a溶于20ml 80％的醋酸水溶液中，室温搅拌过夜后，蒸干溶剂(用乙醇和甲苯共沸蒸干)。残液柱层析(淋洗剂二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得产物0.4克化合物1(产率92％)。1H-NMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)；8.19(s，1H)；4.64(m，1H)；4.47(m，1H)；3.75(m，1H)；2.45(m，1H)；2.19(m，1H)；1.95(m，1H).13C-NMR(CDCl3)δ23.4，41.1，54.5，61.8，72.7，118.9，139.4，149.5，152.3，155.9.ESI-MS(m/z)236.1(M++1).HRMS calcd.for C10H14N5O2+236.1151(M++1)，found236.11420.
权利要求
1.一类化合物，其特征是结构式如下 式中 为单键或双键，R1为H、Cl、 或 R2为H或OH；或者R1和R2相连为O。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是结构式如下 式中
3.如权利要求1或2所述的化合物的合成方法，其特征是包括如下步骤1)，步骤1)、2)，步骤1)～3)，步骤1)～4)或步骤1)～5)1)化合物3溶于有机溶剂中，加入4，4’-二甲氧基三苯甲基氯，反应得化合物9；2)叔丁醇钾溶于有机溶剂中，加化合物9，反应获得产物10；3)化合物10溶于有机溶剂中，在-15℃至室温和间氯过氧苯甲酸反应获得化合物11和12；4)碱基溶于有机溶剂中，加入碱，在50℃至130℃反应，然后加入化合物11或12反应可得化合物13或15，所述的碱基是腺嘌呤，鸟嘌呤，尿嘧啶，胞嘧啶或胸腺嘧啶；5)将13或15溶于酸中，反应可得化合物1，2，14，或16，其中化合物1、2、3、9、10、11、12、13、14、15、16的结构式如下
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征是包括如下步骤1)，步骤1)、2)，步骤1)～3)，步骤1)～4)或步骤1)～5)1)化合物3溶于有机溶剂中，加入4，4’-二甲氧基三苯甲基氯，在0℃-100℃反应2至48小时，可得化合物9；2)叔丁醇钾溶于有机溶剂中，加化合物9，在0℃-100℃反应1至72小时，获得产物10；3)化合物10溶于有机溶剂中，在-15℃至25℃和间氯过氧苯甲酸反应1-72小时，推获得化合物11和12；4)碱基溶于有机溶剂中，加入碱，在50℃至130℃反应0.5至5小时，然后加入化合物11并于此温度反应10至150小时可得化合物13；碱基溶于有机溶剂中，加入碱，在50℃至130℃反应0.5至5小时，然后加入化合物12并于此温度反应10至150小时可得化合物15；5)将13溶于醋酸中，在0℃至50℃反应1到24小时可得化合物1，2，14；将15溶于醋酸中，在0℃至50℃搅拌1到24小时可得化合物16。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征是包括如下步骤1)，步骤1)、2)，步骤1)～3)，步骤1)～4)或步骤1)～5)1)化合物3溶于干燥的吡啶中，加入4，4’-二甲氧基三苯甲基氯，在室温反应3～8小时，可得化合物9；2)叔丁醇钾溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂是二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，环丁砜，二氧六环或四氢呋喃，加溶于上述溶剂中的化合物9，在室温反应8～14小时，获得产物10；3)化合物10溶于有机溶剂，所述的有机溶剂是二氯甲烷，三氯甲烷，乙醚或四氢呋喃，在-5℃至5℃和间氯过氧苯甲酸反应8-14小时，获得化合物11和12；4)碱基溶于有机溶剂，所述的有机溶剂是二甲亚砜，环丁砜或N，N-二甲基甲酰胺，加入碱，所述的碱是氢化钠，氢化锂，碳酸钾或DBU，在90℃至105℃反应0.5至2小时，然后加入化合物11或12并于此温度反应10至60小时可得化合物13或15；5)将13或15溶于醋酸中，在0℃至50℃搅拌6到10小时可得化合物1，2，14或16。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征是化合物11和12用硅胶柱即可分离。
全文摘要
本发明要解决的问题是提供一种合成具有广普抗病毒活性化合物1和2以及它们的类似物的新的合成方法。化合物3溶于干燥的吡啶中，和4，4′－二甲氧基三苯甲基氯反应可高产率得化合物9。化合物9用叔丁醇钾脱除氯化氢，可高产率获得化合物10。化合物10用间氯过氧苯甲酸用氧化可高选择性获得化合物11，化合物11和12在硅胶板上的R
文档编号A61P31/00GK1563006SQ20041001766
公开日2005年1月12日 申请日期2004年4月14日 优先权日2004年4月14日
发明者蒋昌盛, 何皓, 徐亮, 林国强 申请人:中国科学院上海有机化学研究所