专利名称：一种中药软胶囊制剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种软胶囊制剂及其制备方法，特别是涉及一种活血化瘀、止痛散节、清热解毒、扶正祛邪、抑制肿瘤生长、提高机体免疫力的纯中药软胶囊制剂及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
临床上对于肿瘤的治疗通常来说以手术、化疗、以及手术联合化疗的方法为主，放射治疗、增强机体免疫力等治疗手段为辅。但上述治疗方法通常都有较大的不良反应，如胃肠道的反应，脱发、白细胞减少、术后或放射线照射后身体抵抗力下降等等。平消胶囊是由郁金、仙鹤草、枳壳、马钱子粉等纯中药制成的具有扶正祛邪、增强机体免疫力、抑制肿瘤生长的药物制剂。通过临床广泛的使用验证，证明其抗肿瘤疗效确切、能够有效提高患者的免疫水平(细胞免疫、体液免疫)而且与化疗药物治疗、放射治疗并用，具有减毒增效的作用，可缓解临床症状，稳定病情，降低复发率，在提高生存质量的基础上，有效延长生存期的作用。不过临床上现有的口服制剂为片剂和硬胶囊剂，存在着口服吸收差，生物利用度低，易吸潮，不便于携带，而且在生产中压片或装填的差异性较大，容易受到二次污染等诸多缺点。另外，更重要的是患者每日每次服用量较大(最多每日可达24粒)。因为配方中含有马钱子粉，而马钱子是一种治疗剂量与中毒剂量比较接近的有毒药物，又名苦实、番木鳖、马前子，为马钱科植物马钱的种子。性寒，味苦，有毒。归肝、脾经。功效散结消肿、通络止痛，传统用于风湿顽痹、麻木瘫痪、疽痈肿痛、跌打损伤等。《医学衷中参西录》中说马钱子“开通经络，透达关节之功远胜于它药”。马钱子临床应用近千年不衰，说明它具有显著的效果，可谓是“毒药猛剂善起沉疴”。历代对马钱子毒性的认识经历了从“无毒”到“有毒”到“大毒”的过程。现代药理研究表明，马钱子含番木鳖碱(士的宁)、马钱子碱(布鲁生)、γ-可鲁勃林及β-可鲁勃林、番木鳖次碱、马钱子新碱、番木鳖甙等。主要的生物碱为士的宁及马钱子碱。治疗量首先兴奋脊髓的反射功能，其次兴奋延髓中的呼吸中枢及血管运动中枢，并可提高大脑皮质感觉中枢的机能。中毒量可抑制呼吸中枢。士的宁还能增强阻止胆碱脂酶破坏乙酰胆碱的作用，使肠蠕动加强，致腹痛、腹泻。马钱子碱和士的宁极大剂量时均可阻断神经肌内传，呈现箭毒样作用。马钱子也可直接损害肾小管上皮细胞，导致急性肾功能衰竭、尿毒症。口服士的宁1次5～10毫克可发生中毒，30毫克可致死亡；服马钱子生药7克可致死亡。中毒潜伏期为30～180分钟。因此卫生部发布的《医疗用毒性药品管理办法》明确规定类似士的宁这类药物是应该严格控制管理的。平消胶囊每粒中含士的宁最多可达0.35mg，按照每日24粒服用，则士的宁用量可达8.4mg/日，与士的宁的一日极量10mg非常接近(毒性药品的品种(卫生部卫药(89)第27号文件“关于贯彻执行《医疗用毒性药品管理办法》的通知”)中士的宁一日极量为10mg)。因此，如果能够有效的提高生物利用度，减少制剂中士的宁的含量以及制剂的每日服用量，就能够更加经济、安全的发挥平消制剂活血化瘀、止痛散节、抑制肿瘤生长、扶正祛邪、提高机体免疫力的功效。
另外，如果能够对方中药物进行精制提取，那么一方面可以减少每次服用量，另一方面也可以增加生物利用度，更好的被人体所吸收。
发明内容
本发明的目的是提供一种纯中药软胶囊制剂；本发明的第二个目的是提供一种生物利用度高、安全性高的精制纯中药软胶囊制剂；本发明的第三个目的是提供一种中药软胶囊制剂的制备方法；本发明的另一个目的是提供一种能够对原料药进行精制提取的中药软胶囊制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案郁金50～58重量份；仙鹤草50～58重量份；枳壳85～95重量份；五灵脂40～50重量份；白矾50～58重量份；硝石50～58重量份；干漆15～20重量份；马钱子粉15～30重量份。
以上八味药采用以下制备方法可制得本发明软胶囊制剂。具体工艺方案如下
工艺方案1.提取(1)将郁金，枳壳两味药材粉碎成粗粉，过24目～50目筛；五灵脂，白矾，硝石，干漆四味药材粉碎成细粉，过100目～120目筛；用60-80％乙醇渗漉，漉液回收乙醇后合并；(2)渗漉所剩药渣与仙鹤草一起水煎三次，合并煎液，滤过，浓缩；加入乙醇静置沉淀，收集沉淀物加水溶解；(3)渗漉液用球形罐减压回收乙醇，渗漉液回收乙醇后合并和醇沉物用400目滤布滤过后分别过大孔树脂层析柱，用乙醇和蒸馏水洗脱；合并洗脱液浓缩后经喷雾干燥后得到精制提取物；2.上述精制提取物中加入经超细粉碎的马钱子粉混合均匀过80～120目筛，在搅拌状态下逐渐加入到溶剂，加热使之保持在40～80℃并搅拌使之溶解，溶解后加入湿润剂、助悬剂和稳定剂等辅料，充分搅拌使其混合成均匀的混悬液，再将混悬液过胶体磨、脱气抽真空后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得。
上述制备方法所述溶剂可以是植物油、聚乙二醇400、PGE、异丙醇、甘油、吐温-80、水等中的任意一种或任意几种的混合物；稳定剂、助悬剂等辅料可以是甘油、水、大豆卵磷脂、蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素、固态聚乙二醇等中的任意一种或几种的混合物。
经考察、试验马钱子在体内的药物动力学参数并分析得知，马钱子粉经超细粉碎为极细粉后入药，可以加快、加大其在体内的吸收，同时也可以加快其在体内的清除，减少在体内的蓄积。因此，把马钱子粉超细粉碎后入药，可以减少马钱子的用量，达到同样甚至更好的疗效，而且对机体的毒副作用更小。另外，将八味药的浸膏粉碎后用植物油作为溶剂分散溶解，同时可以加入表面活性剂或其他吸收促进剂，药物进入体内后油相因表面活性剂的作用，可自发形成乳剂，一方面药物粉末在油/水两相之间分配，依靠小油滴的巨大表面积可快速均匀的分布于胃肠道内，增大有效吸收面积；另一方面形成的乳糜可经淋巴系统进入血液，避免了首过效应的影响，因此药物的生物利用度可得到大幅度提高。
同时本发明中采用水提醇沉法提取，更充分保留了仙鹤草中有效抑癌药用成分，因此可大大提高本发明软胶囊制剂的抗肿瘤作用，并能除去杂质，使本发明有效成分更确切，提高本发明产品的疗效。
以下实验例用于进一步说明本发明实验例1本发明软胶囊制剂制备工艺方案研究配方中主药仙鹤草根据现代药理研究其水煎液具有一定的抗肿瘤的作用。仙鹤草主要含仙鹤草酚(agrimophol)、仙鹤草内酯(agrimonolide)，并含木犀草甙(luteoloside)、仙鹤草甲、乙、丙素(agrimonin A，B，C)、赛仙鹤草酚A～E(agrimol A～E)，另含鞣质、甾醇、皂甙及挥发油。本发明试验表明其水提醇沉提取物抑制肿瘤的作用明显大于正丁醇提取物，因此在提取工艺设计上考虑用水提醇沉法提取仙鹤草有效抑癌药用成分。
提取物的精制，考虑使用大孔树脂层析柱来去除鞣质、淀粉、植物蛋白质等杂质。
1.渗漉提取条件筛选用正交试验法，考察溶媒用量、渗漉速度、粉碎粒度等因素，对渗漉提取效果影响，关于因素水平选择与实验安排研究如下(1)因素水平选择根据长期实践得知，中药浸出制剂疗效的发挥主要取决于提取，而渗漉效果受到溶媒浓度、浸渍时间、溶媒用量、渗漉速度、粉碎粒度等因素，以及因素不同水平的影响。渗漉前一般需浸渍一段时间，浸渍时间根据生产经验确定为24小时，故渗漉提取考察时，选取乙醇浓度、溶媒用量、渗漉速度、粉碎粒度作为因素，重点考察因素的不同水平对渗漉提取效果的影响。结合生产成本、能源等方面进行综合考虑。
(2)指标确定 选择浸膏收得率为评价指标，其原由及测定方法如下浸膏收得率浸膏是固体制剂发挥疗效的物质基础，其收得率高低直接影响制剂工艺，故选择为提取指标是合理、有效的控制手段。
测定方法合并提取液，滤过，调整至1000ml，再从中取100ml，倾入已干燥称重的蒸发皿内，水浴浓缩至干，移入105℃烘箱干燥3小时至恒重，取出，置干燥器中冷却30分钟后，取出称重，计算。
(3)正交试验 根据试验安排及结果和方差分析结果得知最佳渗漉工艺方案为郁金，枳壳两味药材粉碎成粗粉，过24目筛；五灵脂，白矾，硝石，干漆四味药材粉碎成细粉，过100目筛；用8倍量70％乙醇，浸渍24小时后，以5ml/min速度渗漉即得渗漉液。
(4)重复性验证实验按以上提取工艺条件进行重复性验证实验，由重复性验证实验的结果可见该优化组合条件提取结果浸膏收率波动较小，均符合正交试验最佳水平，可见该提取工艺条件是合理、可行及稳定的。
2.水提醇沉提取条件筛选用正交试验法，考察加水量、煎煮时间、次数、醇沉浓度、醇沉时间及次数等因素对水提醇沉提取效果的影响，关于因素水平选择与实验安排研究如下(1)因素水平选择根据长期实践得知，中药浸出制剂疗效的发挥主要取决于提取，而提取效果受到加水量、煎煮时间、次数、醇沉浓度、醇沉时间及次数等因素，以及因素不同水平的影响。故水提醇沉提取考察时，选取加水量、煎煮时间、次数、醇沉浓度、醇沉时间及次数等因素，重点考察因素的不同水平对提取效果的影响。结合生产成本、能源等方面进行综合考虑。
(2)指标确定 选择浸膏收得率为评价指标，其原由及测定方法如下浸膏收得率浸膏是固体制剂发挥疗效的物质基础，其收得率高低直接影响制剂工艺，故选择为提取指标是合理、有效的控制手段。
测定方法合并提取液，滤过，调整至1000ml，再从中取100ml，倾入已干燥称重的蒸发皿内，水浴浓缩至干，移入105℃烘箱干燥3小时至恒重，取出，置干燥器中冷却30分钟后，取出称重，计算。
(3)正交试验 根据试验安排及结果和方差分析结果得知最佳水提醇沉提取工艺方案为渗漉所剩药渣与仙鹤草一起加8倍水煎三次，每次2小时。加入乙醇调整到含醇量为80％，在4℃～8℃沉淀一次，沉淀时间为24小时。
(4)重复性验证实验 按以上提取工艺条件进行重复性验证实验，由重复性验证实验的结果可见该优化组合条件提取结果浸膏收率波动较小，均符合正交试验最佳水平，可见该提取工艺条件是合理、可行及稳定的。
3.内容物配制及成型工艺研究(1)规格的确定我们对3批药材的浸膏粉收得率进行了考察，结果见表1表1 浸膏粉收得率批号 浸膏粉收得率(％)浸膏粉平均收得率(％)03030125.203030225.625.503030325.7经过多次试验本工艺浸膏粉收得率约为25.5％。从软胶囊实际生产情况和服用方便方面考虑，将0.5g浸膏粉制成2粒软胶囊，根据大量试验证明浸膏粉与溶剂及辅料比例为1∶1时，软胶囊内容物流动性和稳定性均比较好；故本发明软胶囊规格为每粒重0.5g。
(2)处方的确定软胶囊制剂工艺研究主要考察辅料的选择及用量、内容物的流动性及稳定性、崩解时限等问题。研究内容如下我们分别选用大豆油、聚乙二醇400为基质，按不同比例将浸膏粉混悬于其中，以内容物流动性、稳定性、崩解时限为指标考察该制剂处方。结果见表2。
表2 本发明软胶囊处方筛选表处方R1 R2R3R4 R5 R6浸膏粉(g) 100 100 100 100100 100辅 大豆油(g) 100 150 200料 聚乙二醇400(g) 200 150 100内容物流动性较差较差 较好 较好 较好 较好考察指稳定性 不能混悬有沉淀有沉淀少许沉淀 较差 较好标崩解时限(分钟) 25.315.5 23.5 14.6 22.1 12.9注以上处方均为先将浸膏粉加入辅料(大豆油或聚乙二醇400)中，低速搅散，然后再逐渐增速至400转/分的速度搅拌1.5小时，混悬均匀后过胶体磨，压制成软胶囊，用95％乙醇清洗，干燥。
内容物流动性根据生产经验判断内容物流动性。
稳定性 将配制好的内容物静置48小时后，取不同液层的样品测定(将液体分为上、中、下三层)，测定其中的士的宁含量，以考察内容物的稳定性。
崩解时限 以人工胃液为介质，在37±1℃条件下，照中国药典2000年版一部附录VII A崩解时限检查法，依法测定。
结论经过对内容物流动性、稳定性及软胶囊崩解时限的综合考察，认为处方R6较好且符合规格要求，适宜于大生产；故选用R6处方。
(3)胶皮溶液的制备软胶囊囊壳的弹性大小取决于囊壳中干明胶、增塑剂(常为甘油、山梨醇、或两者的混合物)及水三者之间的重量比。经比较考察发现，比较适合的重量比为干增塑剂∶干明胶＝0.4～0.6∶1.0，而水与明胶之比为1∶1.2左右。这种比例下的囊壳的硬度和弹性都比较合适。经比较试验确定三者的合适比例为明胶∶水∶甘油＝1∶0.9∶0.5。
将明胶、水、甘油按上述比例放入容器内，加热至80℃左右，再加入适量的遮蔽剂(如食用色素)、矫味剂(如蔗糖、木糖醇)、防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)搅拌，使充分溶化，保温1～2小时，静置，使泡沫上浮，去除泡沫，滤过，60℃保温，即得胶皮溶液。实验例2粗马钱子粉和超细马钱子粉的药物动力学比较研究取小鼠200只，随机分20组，粗马钱子粉和超细马钱子粉试验组各10组进行对比试验来考察粗马钱子粉和超细马钱子粉在体内吸收过程的不同。各组小鼠分别以单剂量一次性给药。给药后，以马钱子中士的宁为检测指标，用HPLC法测定在不同间隔时间点小鼠血液中士的宁的血药浓度。结果表明马钱子在体内的吸收符合一室开放模型，粗马钱子粉的主要药动学参数为Tmax＝0.34h，Cmax＝2.36μg·mL-1，AUC＝32.59μg·mL-1·h-1，CL＝2.79μg·mL-1·h-1。超细马钱子粉的主要药动学参数为Tmax＝0.36h，Cmax＝4.53ng·mL-1，AUC＝9.76μg·mL-1，CL＝9.26ng·mL-1·h-1。
上述粗马钱子粉与细马钱子粉在动物体内的存量与时间关系见表3和表4。
表3 粗马钱子粉的体存量与时间关系间隔时 死亡率 体存量组别 动物数 死亡数间/h /％ /mg·kg-11 0.25 10 90.90 159.662 0.510 80.80 131.363 1 10 90.90 157.234 2 10 70.70 123.525 3 10 70.70 123.526 4 10 60.60 107.637 6 10 40.40 77.948 8 10 30.30 64.729 12 10 20.20 51.2510 14 10 10.10 28.79表4 超细马钱子粉的体存量与时间的关系组别间隔时 动物数 死亡数 死亡率 体存量间/h /％ /mg·kg-11 0.25 10 10 1.00 182.472 0.510 90.90 151.333 1 10 90.95 179.254 2 10 80.80 118.695 3 10 50.50 68.516 4 10 60.60 79.827 6 10 30.30 31.588 8 10 20.20 23.279 12 10 10.10 11.4710 14 10 00.00 9.82试验结果表明，马钱子经超细粉碎后可加快、加大其在体内的吸收，同时其口服后毒性作用也有一定程度的增加；但是，另一方面马钱子经超细粉碎又可加速其在体内的消除，减少其在体内的蓄积。临床上可将马钱子粉经超细粉碎后减量入药即可达到与原剂量粗粉同样的疗效，而且能够更快的排出体外，减少有毒物质在体内的蓄积。
实验例3本发明软胶囊制剂与相同配方的胶囊剂在生物利用度方面的比较(生物等效性试验)取成年beagle犬10只，随机分2组，本发明软胶囊剂型和胶囊剂型试验组各1组进行对比试验来考察本发明软胶囊剂型和胶囊剂型在体内吸收过程的不同。各组beagle犬分别以临床使用剂量10倍一次性给药(本发明软胶囊0.25g/粒×20，胶囊剂0.21g/粒×40)给药后，以制剂中士的宁为检测指标，用HPLC法测定在不同时间点beagle犬血液中士的宁的血药浓度。血药浓度—时间曲线下的面积(AUC0-t)用梯形法计算，血药峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)通过试验数据直接得到，采用双单侧检验法，对本发明软胶囊剂型和胶囊剂型的AUC进行生物等效性评价，消除半衰期(T1/2)采用3P87药代程序模拟计算。
两种剂型药物代谢动力学参数比较见表5和6。
表5 本发明软胶囊剂型的药物代谢动力学参数编号最大血药浓度 达血药峰浓 半衰期(T1/2)曲线下面积(AUC0-t1/2)(CMAX)μg/ml 度时间 H μg/ml*H(TMAX)H1 5.36 0.34 3.29 12.2612 5.28 0.36 3.18 11.1673 5.68 0.34 3.23 12.3114 5.25 0.38 3.21 11.1435 5.72 0.36 3.24 12.355表6 胶囊剂型的药物代谢动力学参数编号最大血药浓度 达血药峰浓 半衰期(T1/2)曲线下面积(CMAX)μ 度时间 H (AUC0-t1/2)g/ml (TMAX)Hμg/ml*H1 4.89 0.46 6.35 21.6022 4.75 0.42 6.12 20.3063 5.04 0.50 6.38 21.6974 4.92 0.42 6.22 21.4025 5.14 0.48 6.18 21.973结果表明本发明软胶囊制剂相比胶囊制剂明显的吸收增快(到达峰浓度的时间缩短)，最大血药浓度增大(峰浓度增大)，同时半衰期缩短，药物的有毒成分不易在体内蓄积。
实验例4平消软胶囊抗肿瘤作用将小鼠随机分成4组，即正常对照组、荷瘤模型组、正常喂药组和荷瘤喂药组。每组小鼠按20g/kg给药，每天1次，连续10天。同时正常对照组和荷瘤模型组灌服等体积的生理盐水。每组动物均于停药的次日处死，取脾作脾IL-2活性检测。结果表明，荷瘤喂药组IL-2活性明显高于荷瘤模型组，说明平消软胶囊能明显增强荷瘤机体IL-2活性。正常喂药组与正常对照组无明显差异，说明平消软胶囊对正常机体IL-2活性无影响。
实验例5扶正和解毒作用平消软胶囊可明显增强荷S180实体瘤小鼠耐高温、耐寒、耐缺氧能力，增强荷小鼠的细胞免疫和体液免疫水平，并增强肿瘤坏死因子的活性，说明平消软胶囊具有扶正作用。平消软胶囊可对抗环磷酰胺与放射处理后小鼠的骨髓抑制、粒细胞减少及肝脏损伤，说明平消软胶囊对化学治疗和放射治疗的不良反应具有保护作用。
实施例本发明软胶囊的制备方法1、提取(1)郁金50g，枳壳85g两味药材粉碎成粗粉，过24目筛；五灵脂45g，白矾58g，硝石54g，干漆20g四味药材粉碎成细粉，过100目筛；用8倍量70％乙醇，浸渍24小时后，以5ml/min速度渗漉即得渗漉液，漉液回收乙醇后合并备用；(2)将渗漉后所剩药渣与仙鹤草55g一起加8倍水，煎煮三次，每次煎煮2小时。合并煎液，滤过，浓缩；在浓缩液中加入乙醇调整到含醇量为80％，在4℃～8℃静置沉淀24小时，过滤收集滤饼备用；(3)渗漉液用球形罐减压回收乙醇，渗漉液回收乙醇后合并和醇沉物用400目滤布滤过后分别过大孔树脂层析柱，用乙醇和蒸馏水洗脱；合并洗脱液浓缩后经喷雾干燥后得到精制提取物。
2、上述精制提取物中加入经超细粉碎的马钱子粉20g混合均匀过120目筛，在搅拌状态下逐渐加入到聚乙二醇400中，加热使之保持在60℃并搅拌使之溶解，充分搅拌使其混合成均匀的混悬液，再将混悬液过胶体磨、脱气抽真空后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得平消软胶囊1000粒。
权利要求
1.一种中药软胶囊制剂，其特征在于是由如下方法制备而成郁金50～58重量份仙鹤草50～58重量份 枳壳85～95重量份五灵脂40～50重量份 白矾50～58重量份硝石50～58重量份干漆15～20重量份马钱子粉15～30重量份将郁金、枳壳两味药材粉碎成粗粉，过24目～50目筛；五灵脂、白矾、硝石、干漆四味药材粉碎成细粉，过100目～120目筛；用60～80％乙醇渗漉，漉液回收乙醇后合并；渗漉所剩药渣与仙鹤草一起水煎三次，合并煎液，滤过，浓缩；加入乙醇静置沉淀，收集沉淀物加水溶解；渗漉液用球形罐减压回收乙醇，渗漉液回收乙醇后合并和醇沉物用400目滤布滤过后分别过大孔树脂层析柱，用乙醇和蒸馏水洗脱；合并洗脱液浓缩后经喷雾干燥后得到精制提取物；上述精制提取物中加入经超细粉碎的马钱子粉混合均匀过80～120目筛，在搅拌状态下逐渐加入到溶剂，加热使之保持在40～80℃并搅拌使之溶解，溶解后加入湿润剂、助悬剂和稳定剂等辅料，充分搅拌使其混合成均匀的混悬液；再将混悬液过胶体磨、脱气抽真空后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得。
2.如权利要求1所述一种中药软胶囊制剂，其特征在于是由如下方法制备而成郁金54重量份 仙鹤草55重量份 枳壳80重量份 五灵脂45重量份白矾58重量份 硝石54重量份干漆20重量份 马钱子粉20重量份将郁金、枳壳两味药材粉碎成粗粉，过24目筛；五灵脂、白矾、硝石、干漆四味药材粉碎成细粉，过100目筛；用8倍量70％乙醇，浸渍24小时后，以5ml/min速度渗漉即得渗漉液，漉液回收乙醇后合并备用；渗漉所剩药渣与仙鹤草一起加8倍水，水煎三次，每次煎煮2小时，合并煎液，滤过，浓缩；加入乙醇调整到含醇量为80％，在4℃～8℃静置沉淀24小时，收集沉淀物加水溶解；渗漉液用球形罐减压回收乙醇，渗漉液回收乙醇后合并和醇沉物用400目滤布滤过后分别过大孔树脂层析柱，用乙醇和蒸馏水洗脱；合并洗脱液浓缩后经喷雾干燥后得到精制提取物；上述精制提取物中加入经超细粉碎的马钱子粉混合均匀过120目筛，在搅拌状态下逐渐加入到聚乙二醇400中，加热使之保持在60℃并搅拌使之溶解，充分搅拌使其混合成均匀的混悬液，再将混悬液过胶体磨、脱气抽真空后压丸、定型、选丸、洗丸、干燥，即得。
全文摘要
本发明公开了一种抑制肿瘤生长的中药软胶囊制剂及其制备方法，本发明软胶囊由郁金、仙鹤草、枳壳、马钱子粉等原料药经乙醇回流、喷雾干燥等工艺制成；与原口服剂型相比，本发明软胶囊能够有效的提高生物利用度，减少制剂中士的宁的含量以及制剂的每日服用量，能够更加经济、安全的发挥活血化瘀、止痛散节、抑制肿瘤生长、扶正祛邪、提高机体免疫力的功效。
文档编号A61P37/04GK1569197SQ200410037409
公开日2005年1月26日 申请日期2004年4月30日 优先权日2004年4月30日
发明者阙文彬 申请人:甘肃独一味生物制药有限责任公司